金龍 王利華 張曉磊 蔣懷龍 李曉南 劉玉琴

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)因其療程長且治療成功率低而備受國內(nèi)外研究者廣泛關(guān)注[1-3]。近年來，為了縮短療程、提高治療成功率，全球開展了多項全口服短程化學(xué)治療方案的研究[4]?；谝讶〉玫难芯拷Y(jié)果，世界衛(wèi)生組織于2019年12月發(fā)布了關(guān)于耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告，推薦既往未接受過二線抗結(jié)核藥物治療，且無氟喹諾酮類藥物耐藥、無多發(fā)結(jié)核病變或重度肺外結(jié)核的MDR-TB或利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin drug-resistant tuberculosis，RR-TB)患者，可首選含貝達(dá)喹啉(Bdq)的全口服短程化學(xué)治療方案[5]。筆者對應(yīng)用改良的全口服短程化療方案治療的耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis, MDR-PTB)患者的臨床療效和安全性進(jìn)行分析，為我國推廣應(yīng)用全口服短程化療方案提供臨床經(jīng)驗和依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

采用前瞻性研究方法，按照入組標(biāo)準(zhǔn)選取2020年4月至2021年4月在黑龍江省傳染病防治院結(jié)核病實驗室確診為MDR-PTB的22例患者。所有患者均為既往未接受過二線抗結(jié)核藥物治療、無氟喹諾酮類藥物耐藥、無廣泛結(jié)核病變或重度肺外結(jié)核、經(jīng)濟(jì)條件允許，且在治療前均充分溝通并簽署知情同意書；均排除妊娠期或哺乳期患者、有高風(fēng)險心臟病病史者(如室性心律失常、近期心肌梗塞等)、既往出現(xiàn)過導(dǎo)致QTc間期延長(QTc>500 ms或QTc延長>60 ms)的一種或多種風(fēng)險因素者、QTc間期>450 ms者、治療依從性不佳者，以及合并嚴(yán)重的肝腎、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等疾病者。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(審批號：SCR-2020-004)。

二、 研究方法

1.治療方案：結(jié)合世界衛(wèi)生組織于2019年12月發(fā)布的關(guān)于耐藥結(jié)核病治療重大變化的快速通告[5]和《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[6]，所有患者均經(jīng)專家組評估后給予改良的全口服短程化療方案，即：6Lfx(Mfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/3Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Cs，其中，Lfx：左氧氟沙星，Mfx：莫西沙星，Bdq：貝達(dá)喹啉，Lzd：利奈唑胺，Cfz：氯法齊明，Cs：環(huán)絲氨酸。強化期6個月，繼續(xù)期3個月，總療程9個月。具體藥物劑量見表1。

表1 研究對象每日抗結(jié)核藥物使用劑量

2.有效性判定：觀察痰抗酸桿菌涂片鏡檢和痰分枝桿菌培養(yǎng)(治療開始后第2、4周各1次，以后每4周1次)，以及影像學(xué)變化(每3個月1次胸部CT檢查；對治療結(jié)束后胸部CT掃描的病灶吸收情況和空洞改善情況進(jìn)行判定)。主要指標(biāo)為治療結(jié)束時痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率及治療成功率，次要指標(biāo)為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間。其中，(1)痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)：至少連續(xù)2次痰分枝桿菌培養(yǎng)陰性，2次時間間隔至少30 d。(2)病灶吸收情況：病灶吸收≥50%為顯效；病灶吸收<50%為有效；病灶無明顯變化，甚至增大或播散為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)空洞改善情況：空洞消失為閉合；空洞縮小≥1/2為縮?。豢斩纯s小或增大<1/2為無變化；空洞增大≥1/2 為增大?？斩锤纳坡?(閉合例數(shù)+縮小例數(shù))/總例數(shù)×100%。

3.治療結(jié)局的判定[7]：(1)治療失敗：患者的原有治療方案需要被終止或永久改為另一種新方案或新治療策略；(2)治愈：在治療開始時經(jīng)細(xì)菌學(xué)確診的肺結(jié)核患者，按照國家政策建議完成治療，有細(xì)菌學(xué)反應(yīng)的證據(jù)且沒有治療失敗的證據(jù)；(3)治療完成：按照國家政策的建議完成治療的患者，其結(jié)果不符合治愈或治療失敗的定義；(4)死亡：在開始治療前或在治療過程中死亡的患者；(5)失訪：未開始治療或開始治療后連續(xù)2個月中斷治療的患者；(6)無法評估：未能劃分為任何治療結(jié)局的患者。治療成功為治愈和治療完成的總和。

4.安全性監(jiān)測：參照《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡版)》[8]中提出的監(jiān)測項目進(jìn)行安全監(jiān)測，包括：血常規(guī)(血紅蛋白、血小板和白細(xì)胞等)、肝功能[天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)]、腎功能、電解質(zhì)、血糖，每月1次。每月臨床評估周圍神經(jīng)病變、色覺、視力。心電圖：第1個月每2周做1次，以后每月做1次。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

對收集的臨床數(shù)據(jù)，如人口學(xué)特征、合并癥、痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)情況、不良事件記錄等進(jìn)行描述性分析。計數(shù)資料使用“例數(shù)(構(gòu)成比/百分率，%)”描述。

結(jié) 果

一、患者基線特征

納入治療的患者22例，女性7例(31.8%)，男性15例(68.2%)；年齡范圍為18～65歲，平均年齡為(40±11)歲，其中，18～39歲15例(68.2%)、40～59歲5例(22.7%)、60～65歲2例(9.1%)。合并2型糖尿病5例(22.7%)、支氣管結(jié)核4例(18.2%)、頸部淋巴結(jié)結(jié)核2例(9.1%)、乙型病毒性肝炎1例(4.5%)。胸部CT掃描顯示：單側(cè)病灶14例(63.6%)，雙側(cè)病灶8例(36.4%)；并發(fā)空洞10例(45.5%)，其中單側(cè)空洞7例、雙側(cè)空洞3例。所有患者HIV感染均陰性?；€痰抗酸桿菌涂片及分枝桿菌培養(yǎng)均為陽性。化療方案中含Lfx 13例(59.1%)、Mfx 9例(40.9%)。

二、有效性分析

所有患者均完成了9個月的治療，總體治療成功率為100.0%，無治療失敗、失訪及死亡患者。治療期間痰抗酸桿菌涂片、痰分枝桿菌培養(yǎng)累計陰轉(zhuǎn)率及胸部CT顯示累計病灶吸收總有效率和空洞改善率均隨治療時間的延長而逐漸增高，具體見表2、3。治療12周時，病灶吸收總有效率和空洞改善率即達(dá)到100.0%；治療16周時，痰抗酸桿菌涂片陰轉(zhuǎn)率達(dá)到100.0%；治療20周時，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率達(dá)到100.0%。

表2 不同治療時間22例耐多藥肺結(jié)核患者的痰抗酸桿菌涂片和分枝桿菌培養(yǎng)的陰轉(zhuǎn)情況

表3 不同治療時間22例耐多藥肺結(jié)核患者的影像學(xué)變化情況

三、安全性分析

在21例患者中觀察到61例次不良事件，但無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，所有不良事件均未影響治療結(jié)局。

不良事件類型及處置情況：(1)周圍神經(jīng)病變(下肢麻木和足趾刺痛)發(fā)生率為81.8%(18/22)，其中有4例在治療7個月時將Lzd由600 mg每日1次調(diào)整為隔日一次，癥狀未繼續(xù)加重，余14例均維持原方案。(2)胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為68.2%(15/22)。(3)QTc延長發(fā)生率為63.6%(14/22)。其中，QTc間期在450～479 ms的發(fā)生率為54.5%(12/22)，在480～499 ms的發(fā)生率為9.1%(2/22)，將2例QTc>480 ms治療方案中的Mfx更換為Lfx后未再延長，其余患者無不適癥狀，經(jīng)充足休息、口服輔酶Q10、密切監(jiān)測心電圖處理后，QT間期數(shù)值基本平穩(wěn)，均維持原方案至治療結(jié)束。(4)肝功能異常發(fā)生率為22.7%(5/22)，其中1例與自行應(yīng)用中藥有關(guān)；有1例AST輕度升高者，可疑Mfx導(dǎo)致，暫停Mfx 1周后恢復(fù)正常；其余4例AST或ALT輕度升高，給予保肝藥糾正肝功能后未再發(fā)生異常。(5)骨髓抑制發(fā)生率為13.6%(3/22)，均為輕至中度，均給予地榆升白片和Lzd減量后好轉(zhuǎn)。(6)精神障礙發(fā)生率為13.6%(3/22)，均在減少Cs劑量后恢復(fù)正常。(7)肌肉骨骼酸痛發(fā)生率為9.1%(2/22)，視物模糊發(fā)生率為4.5%(1/22)，均在減少左氧氟沙星和利奈唑胺劑量后恢復(fù)正常。

討 論

針對MDR/RR-TB患者，以往的治療通常是使用不同的二線抗結(jié)核藥物組成持續(xù)20個月的方案，這些藥物不良反應(yīng)大，長時間應(yīng)用難以接受，通常被認(rèn)為比疾病本身更具挑戰(zhàn)性[9]。除了耐受性差以外，這些方案通常的特點是患者治療依從性差，導(dǎo)致治療中斷，治療成功率低[10-12]。因此，世界衛(wèi)生組織在2016年發(fā)布的耐藥結(jié)核病治療指南中，首次推薦對于MDR-TB患者、既往未接受過二線藥物治療并且排除氟喹諾酮類藥物和二線注射劑耐藥，可使用9～12個月的標(biāo)準(zhǔn)短程方案代替20個月的傳統(tǒng)方案，推薦方案為：4～6Km-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E[13](Pto：丙硫異煙胺；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；Hh：高劑量異煙肼)。

在抗結(jié)核新藥Bdq進(jìn)入臨床后，治療方案又進(jìn)一步得到了優(yōu)化并提高了治療成功率。對來自南非EDRWeb(耐藥結(jié)核電子登記網(wǎng)絡(luò))的MDR/RR-TB患者個體醫(yī)療記錄分析顯示：全口服短程方案的治療成功率為73%，標(biāo)準(zhǔn)短程方案的治療成功率為60%[14]。還有一項來自莫桑比克的小型前瞻性隊列研究也證明了含Bdq短程方案的良好療效：治愈率達(dá)到81.3%，治療成功率達(dá)到100%；而且治療期間未發(fā)生3級或4級QT間期延長，以及AST和ALT升高的不良事件[15]?；谝陨涎芯?，世界衛(wèi)生組織在2020年《整合版結(jié)核病指南模塊四：耐藥結(jié)核病治療》中指出，對于確診的符合條件的MDR/RR-TB患者(即此前接受本方案中所含二線抗結(jié)核藥物治療不超過1個月，可以排除對氟喹諾酮類藥物耐藥的患者)，建議使用9～12個月含Bdq的全口服方案，即：4～6Bdq-Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E-Hh-Eto/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[14]。但是由于缺乏南非以外國家的數(shù)據(jù)，以及來自兒童、孕婦、老年人、糖尿病患者和其他特殊人群的數(shù)據(jù)，世界衛(wèi)生組織指南制訂小組認(rèn)為證據(jù)等級較低，故將該方案作為有條件的推薦。除此以外，筆者認(rèn)為該方案尚有其他不足：其一，強化期藥物多達(dá)7種，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率，極有可能降低患者服藥依從性；其二，方案中高劑量異煙肼(Hh)劑量不便掌握且長時間應(yīng)用容易產(chǎn)生不良反應(yīng)；其三，目前在絕大多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)都無法進(jìn)行吡嗪酰胺的快速藥物敏感性試驗。

為了探索更優(yōu)化的全口服短程化療方案，白俄羅斯自2018年10月開始在可實施條件下對MDR-TB使用改良的短程全口服治療方案(modified shorter all-oral treatment regimen,mSTR)，即5.5 Bdq(24 weeks)-Lfx-Lzd-Cfz-Cs/3.5Lfx-Lzd-Cfz-Cs，其治療成功率可達(dá)90.1%[16]。2020年，格魯吉亞也發(fā)表了一項小樣本研究結(jié)果，使用Bdq-Lzd-Lfx-Cfz-Cs方案，療程9個月，總體治療成功率為88%[17]。可以看出，這兩個方案就是將目前抗結(jié)核藥物分組中的A、B兩組藥物聯(lián)合，利用A和B組抗結(jié)核藥物的早期殺菌和滅菌活性達(dá)到縮短療程的目的[18]。

《中國耐多藥和利福平耐藥結(jié)核病治療專家共識(2019年版)》[6]和《耐藥肺結(jié)核全口服化學(xué)治療方案中國專家共識(2021年版)》[19]均將A和B組藥物聯(lián)合推薦為長療程全口服化療方案之一，即6Mfx(Lfx)-Bdq-Lzd-Cfz-Cs/12Mfx(Lfx)-Lzd-Cfz-Cs)。裴異等[20]報道接受A、B組抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療的患者，在完成24周治療時痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率高達(dá)95.0%，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)中位時間為22 d，雖然沒有將總療程縮短至9個月，但也提示A和B組抗結(jié)核藥物聯(lián)合治療MDR-TB可實現(xiàn)快速痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)。

根據(jù)既往報告數(shù)據(jù)，我國傳統(tǒng)長程方案(療程18～20個月)的治療成功率為54%[2]，本研究利用A和B組抗結(jié)核藥物的早期殺菌活性及Bdq和Lzd對于結(jié)核分枝桿菌休眠菌強大的滅菌作用[21-22]，期望達(dá)到高于傳統(tǒng)長程方案的治療成功率和縮短療程的目的。結(jié)果顯示，在治療第2周時，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率達(dá)59.1%；第4周時，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為68.2%；至第20周時，痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率達(dá)到100.0%，且在治療過程中未發(fā)現(xiàn)患者培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后復(fù)陽情況。所有患者均完成了9個月的治療，總體治療成功率為100.0%；影像學(xué)檢查顯示病灶吸收總有效率以及空洞改善率也均為100.0%。這提示本方案具有非常高的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率和治療成功率。

在現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物中，除Bdq以外，Mfx和Cfz均可導(dǎo)致QT間期延長[23]。本研究中QT間期延長14例，其中有2例>480 ms，但未超過500 ms，在將Mfx更換為Lfx后未再出現(xiàn)延長；另外12例QT間期介于450～479 ms之間，患者無不適癥狀，經(jīng)充足休息、口服輔酶Q10、密切監(jiān)測心電圖處理后，QT間期數(shù)值基本平穩(wěn)。另外，本組患者Bdq、Mfx和Cfz三種藥物聯(lián)合使用時并沒有發(fā)生嚴(yán)重的QT間期延長事件。認(rèn)為這可能與入選患者年齡較輕及合并基礎(chǔ)疾病較少有關(guān)，建議臨床在聯(lián)用可能導(dǎo)致QT間期延長的藥物時仍然需要在治療過程中密切監(jiān)測心電圖，以便及時發(fā)現(xiàn)QT間期延長并采取相應(yīng)措施。

眾所周知，Lzd不良反應(yīng)較多及停藥比例較大，使用劑量和療程也尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[22]。ZeNix研究結(jié)果顯示：Lzd在大劑量(1200 mg)和長療程(26周)使用時不良事件較多，而使用較低劑量和(或)較短療程時似乎會出現(xiàn)較少的不良事件；減少Lzd的劑量和(或)縮短療程似乎具有較高的療效和安全性[24]。本研究中與Lzd有關(guān)的不良事件主要為周圍神經(jīng)病變和骨髓抑制。在發(fā)生周圍神經(jīng)病變的18例患者中，有4例下肢麻木、足趾刺痛難以忍受，將Lzd減量后堅持完成了療程；其余14例均能耐受并堅持完成療程。骨髓抑制患者均為輕中度，在給予地榆升白片、Lzd減量應(yīng)用后好轉(zhuǎn)。最終，本組患者無一例因不良事件而中斷Lzd，這可能與我們僅在早期使用大劑量，而后減量，在發(fā)生不良事件后再根據(jù)情況適當(dāng)減量的個體化用藥方法，以及總療程縮短有直接關(guān)系。

本研究觀察到的其他不良事件，如：胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、精神障礙、視物模糊等，均經(jīng)對癥處理后恢復(fù)正常，未對治療結(jié)局產(chǎn)生影響。并且，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，改良的全口服短程化療方案療程短、治療成功率高、安全性良好，值得在臨床推廣應(yīng)用。但其仍有不足之處：首先，符合短程方案入組標(biāo)準(zhǔn)的耐藥患者較少，且在前期溝通中患者意愿選擇僅含5種藥物的短程方案，而不是研究中的長程方案或7種藥物的改良短程方案，導(dǎo)致研究僅在單中心內(nèi)進(jìn)行觀察，樣本量較小，且9個月療程結(jié)束之后未進(jìn)行遠(yuǎn)期效果的隨訪；第二，未設(shè)置對照，不能直接對改良方案與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效進(jìn)行對比；第三，本研究入組患者年齡較輕、合并癥較少，可能限制結(jié)果的外推，但筆者認(rèn)為本研究是對改良短程方案在國內(nèi)人群中的一項探索性研究，盡管研究資源有限，但根據(jù)世界衛(wèi)生組織指南對于全口服短程方案實施性研究的建議，認(rèn)為資源有限、小樣本的單臂研究依然能夠提供有價值的參考數(shù)據(jù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)金龍和劉玉琴：論文撰寫和修改；王利華、張曉磊、蔣懷龍和李曉南：采集數(shù)據(jù)