曾誼 胡紅玲 李智勇 周暉 陳禹 張培澤 方芳 賴(lài)曉宇 路希維

胸內(nèi)結(jié)節(jié)病與結(jié)核病在組織病理上均表現(xiàn)為上皮樣肉芽腫，在影像學(xué)上也經(jīng)常會(huì)遇到“同影異病”的困惑，容易造成結(jié)節(jié)病誤診和誤治[1-2]，是臨床診療的難點(diǎn)之一。由于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病診療分屬呼吸病和結(jié)核病學(xué)科，彼此基于疾病的認(rèn)識(shí)、診療側(cè)重點(diǎn)及研究進(jìn)展各不相同，造成診斷和處置流程上難以統(tǒng)一。為解決這一問(wèn)題，中國(guó)防癆協(xié)會(huì)多學(xué)科診療分會(huì)、《中國(guó)防癆雜志》編輯委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)臨床多學(xué)科合作工作組聯(lián)合組織全國(guó)結(jié)核病科、呼吸科、病理科、影像科及關(guān)聯(lián)學(xué)科專(zhuān)家，編制了《結(jié)核病流行背景下胸內(nèi)結(jié)節(jié)病與結(jié)核病臨床鑒別與處置專(zhuān)家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“《共識(shí)》”)，對(duì)兩種疾病的臨床特征和鑒別診斷進(jìn)行了全面闡述，在影像學(xué)診斷、支氣管鏡檢查、病理學(xué)診斷和病原學(xué)檢查等方面給出了具體的推薦意見(jiàn)，并嘗試建立了結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別與處置流程。作為該《共識(shí)》的執(zhí)筆者和參與者，筆者深刻體會(huì)到多學(xué)科合作模式在破解臨床難題中的突出作用。現(xiàn)謹(jǐn)就幾個(gè)難點(diǎn)問(wèn)題結(jié)合《共識(shí)》進(jìn)行解讀，歡迎同道批評(píng)指正。

一、在結(jié)節(jié)病和結(jié)核病鑒別中亟待解決的問(wèn)題

目前，在結(jié)節(jié)病和結(jié)核病鑒別過(guò)程中，尚有諸多需要厘清的問(wèn)題，需要各相關(guān)專(zhuān)科共同關(guān)注，合力解決，這也是編制《共識(shí)》的初衷。在收集問(wèn)題階段，結(jié)核科、呼吸科、病理科及其他關(guān)聯(lián)學(xué)科專(zhuān)家共同參與，通過(guò)頭腦風(fēng)暴與磋商，最終確定了若干需要解決的問(wèn)題，概括起來(lái)有以下5個(gè)方面。

(一)胸內(nèi)結(jié)節(jié)病診斷亟待建立系統(tǒng)思維和整體化原則

結(jié)節(jié)病是一種以非干酪樣壞死性上皮樣細(xì)胞肉芽腫為病理特征的系統(tǒng)性疾病，除累及胸內(nèi)結(jié)構(gòu)外，還可引起皮膚、肝或胃腸道、眼、腎、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、肌肉和骨骼的病變。對(duì)于診斷困難的病例，應(yīng)重視收集胸外器官和組織受累的線索，而做好這項(xiàng)工作并非易事。特別是結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)師，不但要加強(qiáng)結(jié)節(jié)病相關(guān)知識(shí)更新，還要掌握多學(xué)科的臨床實(shí)踐技能，在認(rèn)真做好病史采集、體格檢查和器官功能評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)多器官病變的關(guān)聯(lián)性，綜合分析臨床特征、影像學(xué)和輔助檢查的證據(jù)做出臨床決策。

(二)用于診斷結(jié)節(jié)病和結(jié)核病的檢測(cè)指標(biāo)在兩病鑒別中需要重新評(píng)價(jià)。

目前，尚缺乏高效的生物學(xué)標(biāo)志物用于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別。支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值、血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(serum angiotensin converting enzyme，sACE)等在結(jié)節(jié)病診斷中具有一定價(jià)值。但上述指標(biāo)在結(jié)核病患者中也可升高，診斷閾值有部分交叉和重疊。特別是在結(jié)核病高流行地區(qū)，需要重新評(píng)價(jià)其在兩病鑒別診斷中的作用。

(三)重視結(jié)節(jié)病與結(jié)核病比較影像學(xué)研究，提升甄別能力

結(jié)節(jié)病與結(jié)核病的影像學(xué)表現(xiàn)具有相似性，互為“模仿者”。結(jié)核病流行背景下，縱隔與肺門(mén)淋巴結(jié)腫大需要重點(diǎn)排除結(jié)核病。結(jié)節(jié)病的肺部不典型CT征象，諸如病變的不對(duì)稱(chēng)性分布、微結(jié)節(jié)簇集征(clustered micronodules，CMN)、反暈征(reversed halo sign，RHS)、空洞、腫塊及大結(jié)節(jié)等征象與肺結(jié)核難以區(qū)分。“同影異病”給影像學(xué)診斷帶來(lái)挑戰(zhàn)。在影像學(xué)診斷上，應(yīng)摒棄僅憑個(gè)別征象做出診斷的做法。建立對(duì)胸部病變征象群進(jìn)行整體評(píng)價(jià)的原則。另外，還需注重征象的挖掘和經(jīng)驗(yàn)積累，提升甄別能力，善于在“同影”中發(fā)現(xiàn)不同之處。

(四)組織標(biāo)本的病理診斷和分子病理學(xué)診斷面臨的困惑

隨著微創(chuàng)活檢技術(shù)的普及，小標(biāo)本取材顯著增多，這也給結(jié)節(jié)病的病理診斷帶來(lái)新挑戰(zhàn)。對(duì)組織標(biāo)本開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌檢查是排除和確定結(jié)核病的重要手段，但約20%的結(jié)節(jié)病的病理組織標(biāo)本(尤其是淋巴結(jié)組織標(biāo)本)經(jīng)結(jié)核分枝桿菌DNA檢測(cè)呈陽(yáng)性。這也給臨床解讀和認(rèn)定帶來(lái)困惑。如何選擇適宜的結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)技術(shù)，如何對(duì)陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行客觀解讀，這些問(wèn)題正亟待形成共識(shí)。

(五)結(jié)節(jié)病患者的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)篩查與管理已成為當(dāng)前亟待解決的問(wèn)題

近幾年來(lái)，LTBI篩查和管理已成為國(guó)際上終止結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃的主要內(nèi)容之一。長(zhǎng)期使用生物制劑和糖皮質(zhì)激素的結(jié)節(jié)病患者屬于結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)人群，但截至目前，尚未對(duì)這類(lèi)患者開(kāi)展LTBI篩查與預(yù)防性治療管理進(jìn)行推薦。

二、《共識(shí)》以問(wèn)題為導(dǎo)向提出了若干臨床問(wèn)題的解決辦法

(一)《共識(shí)》強(qiáng)調(diào)了病史和查體對(duì)兩病鑒別的重要性，胸外受累證據(jù)的采集有助于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別

結(jié)節(jié)病與結(jié)核病均以慢性和亞急性病程為主。其中，乏力、低熱、體質(zhì)量下降、盜汗等全身癥狀，多見(jiàn)于結(jié)核病，但亦可見(jiàn)于1/3左右的活動(dòng)性結(jié)節(jié)病[3]。結(jié)節(jié)病患者呼吸道癥狀表現(xiàn)為干咳少痰為主。肺結(jié)核多表現(xiàn)為咳嗽、咳痰和咯血癥狀。相比之下，結(jié)節(jié)病咳痰和咯血少見(jiàn)，但隨著癥狀隱匿性結(jié)核病的增多，單純依靠癥狀仍難以鑒別。對(duì)于胸內(nèi)結(jié)節(jié)病與肺結(jié)核難以鑒別的情況，《共識(shí)》推薦應(yīng)進(jìn)一步尋找胸外器官受累證據(jù)，這對(duì)專(zhuān)科醫(yī)師的臨床基本功提出了更高的要求。在結(jié)節(jié)病的胸外器官受累分布中，結(jié)節(jié)病淺表淋巴結(jié)腫大、皮膚病變和眼病變最常見(jiàn)，其他器官也可累及。而肺結(jié)核合并肺外結(jié)核多與血行播散有關(guān)，以頸部淋巴結(jié)結(jié)核和結(jié)核性漿膜腔積液為主，還包括骨結(jié)核、腎結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎等。兩病的器官累及有所不同，結(jié)合臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)易于區(qū)分。雖然《共識(shí)》中列出了一些鑒別困難的器官受累情況，如結(jié)核分枝桿菌感染后的超敏反應(yīng)，包括反應(yīng)性骨關(guān)節(jié)炎(Poncet綜合征)、結(jié)節(jié)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)及結(jié)核性眼炎等，但臨床較為少見(jiàn)，同時(shí)，合并肺內(nèi)病變和縱隔淋巴結(jié)腫大則更為罕見(jiàn)。因此，重視病史采集和體格檢查，結(jié)合線索進(jìn)行器官功能篩查，掌握疾病的整體特征，有利于抓住鑒別要點(diǎn)，提高診斷效率。

(二)《共識(shí)》對(duì)各種實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)在兩病鑒別中的價(jià)值進(jìn)行了評(píng)價(jià)，更新了認(rèn)識(shí)

《共識(shí)》指出了sACE、BALF的細(xì)胞學(xué)檢查及CD4+/CD8+T細(xì)胞比值等指標(biāo)在結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別中的不足。sACE主要由肉芽腫上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌，故sACE水平從一定程度上可反映體內(nèi)肉芽腫負(fù)荷，但由于其敏感度和特異度較低，在國(guó)內(nèi)外有關(guān)指南和共識(shí)中均未作為診斷指標(biāo)推薦。研究表明，部分活動(dòng)性肺結(jié)核患者的sACE水平也會(huì)升高[4-5]，《共識(shí)》也未將sACE推薦用于兩者鑒別。結(jié)節(jié)病患者BALF以淋巴細(xì)胞為主，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值>3.5，特異度較高，但敏感度偏低，且與肺結(jié)核有一定的重疊[6-7]，所以《共識(shí)》僅對(duì)CD4+/CD8+T細(xì)胞比值在兩病鑒別中給予了謹(jǐn)慎推薦，而對(duì)BALF進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)進(jìn)行了著重推薦，其目的在于充分發(fā)揮BALF標(biāo)本在結(jié)核病鑒別中的價(jià)值，減少不必要的創(chuàng)傷性活檢。與結(jié)節(jié)病患者相比，結(jié)核病患者外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白升高，而白蛋白降低。NLR=2.55可作為結(jié)核病與結(jié)節(jié)病區(qū)分的截?cái)嘀担舾卸葹?9%，特異度為69%[8]，但仍面臨敏感度和特異度不高的問(wèn)題，僅供參考。截至目前，尚無(wú)可靠的血清學(xué)標(biāo)志物用于兩病鑒別，這也暴露出了兩者鑒別的復(fù)雜性和艱難性。

結(jié)節(jié)病相關(guān)胸腔積液較為少見(jiàn)，胸腔積液常規(guī)為滲出液，且部分患者腺苷脫氨酶水平升高，難以與結(jié)核性胸膜炎鑒別，需結(jié)合胸部CT表現(xiàn)，必要時(shí)通過(guò)胸膜活檢證實(shí)。結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays，IGRA)是結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)人群LTBI篩查的主要手段。由于二者均無(wú)法識(shí)別活動(dòng)性結(jié)核病與LTBI，不能用于兩病鑒別診斷，但在《共識(shí)》中建議對(duì)IGRA和TST陽(yáng)性的結(jié)節(jié)病疑似病例啟動(dòng)活動(dòng)性肺結(jié)核排查程序，這在結(jié)核病高流行地區(qū)顯得尤為重要。

(三)《共識(shí)》提出了基于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病影像學(xué)診斷分級(jí)原則

影像學(xué)在兩種疾病的鑒別中發(fā)揮重要作用。高分辨率CT(high resolution CT，HRCT)和增強(qiáng)CT可對(duì)肺結(jié)節(jié)的分布特征和縱隔淋巴結(jié)壞死作出評(píng)價(jià)，可將大部分肺結(jié)核與肺結(jié)節(jié)病區(qū)別開(kāi)來(lái)。鑒別困難的病例往往具有影像學(xué)不典型或分布特征不確定的特點(diǎn)。為此，《共識(shí)》建立了影像學(xué)分級(jí)診斷原則，基于結(jié)節(jié)病與結(jié)核病診斷可采用“確定、可能性大、不確定、可能性小和否定”5個(gè)等級(jí)對(duì)征象表現(xiàn)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)。《共識(shí)》提出，對(duì)于“不確定型”應(yīng)通過(guò)對(duì)影像學(xué)征象深入的挖掘和細(xì)節(jié)的觀察，盡可能做出傾向性的診斷。

1.肺部病變影像學(xué)診斷：(1)確定和否定級(jí)別的典型CT征象：肺結(jié)節(jié)病典型HRCT征象為肺內(nèi)淋巴管周?chē)植嘉⑿〗Y(jié)節(jié)，多分布于支氣管血管束周?chē)?、胸膜下、葉間裂旁和小葉間隔[9]，呈對(duì)稱(chēng)性和中上肺分布為主，以上典型表現(xiàn)對(duì)結(jié)節(jié)病具有診斷價(jià)值；肺結(jié)核典型HRCT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)呈小葉中心分布，合并存在樹(shù)芽征、空洞、支氣管壁增厚、肺實(shí)變、纖維化和鈣化等多形性特征。這些征象群對(duì)肺結(jié)核具有診斷價(jià)值，同時(shí)也為結(jié)節(jié)病否定級(jí)別征象。(2)不確定型的非典型CT征象：非典型CT征象主要包括CMN、星系征、RHS、空洞、斑塊/腫塊、實(shí)變、淋巴結(jié)壞死/強(qiáng)化不均勻、磨玻璃密度影，以及胸膜受累等，這些征象在結(jié)節(jié)病檢出率較低，多提示為活動(dòng)期征象。肺纖維化等為結(jié)節(jié)病非活動(dòng)期征象，但經(jīng)常會(huì)與肺結(jié)核導(dǎo)致的肺纖維化混淆。

以下列舉幾種不典型征象進(jìn)行說(shuō)明：(1)CMN是結(jié)核病和結(jié)節(jié)病的少見(jiàn)的共性特征。結(jié)節(jié)病CMN呈微結(jié)節(jié)簇集分布，微結(jié)節(jié)排列不規(guī)則，可伴發(fā)間隔間質(zhì)不規(guī)則增厚。呈單發(fā)或多發(fā)簇狀分布，但進(jìn)展緩慢，壞死少見(jiàn)。微結(jié)節(jié)可聚集融合形成大結(jié)節(jié)，周?chē)槲⒔Y(jié)節(jié)，稱(chēng)為“星系征”。肺結(jié)核CMN也表現(xiàn)為微結(jié)節(jié)簇集，形態(tài)與結(jié)節(jié)病相似，但微結(jié)節(jié)排列規(guī)則，間質(zhì)反應(yīng)程度較輕。早期病變周?chē)蓹z出“邊緣征”，為小葉中心結(jié)節(jié)和樹(shù)芽征，對(duì)結(jié)核病有提示意義[10]。結(jié)核病CMN進(jìn)展緩慢，但偶有發(fā)生融合實(shí)變或壞死，與結(jié)節(jié)病有所不同。(2)斑塊狀病灶、腫塊和肺實(shí)變。結(jié)節(jié)病在進(jìn)展過(guò)程中因結(jié)節(jié)聚集和融合形成腫塊和實(shí)變，界限不清，多呈雙側(cè)分布，伴或不伴空氣支氣管征。肺結(jié)核的斑塊和實(shí)變病灶多呈節(jié)段性分布，周?chē)０榘l(fā)衛(wèi)星灶，呈小葉中心分布，增強(qiáng)后病灶中心呈無(wú)強(qiáng)化的低密度區(qū)，提示干酪壞死，壞死物質(zhì)排出后形成蟲(chóng)噬狀空洞。(3)RHS 是一種特殊的影像學(xué)征象，在結(jié)節(jié)病和結(jié)核病均可檢出[11]。肺結(jié)核和結(jié)節(jié)病RHS可單發(fā)或多發(fā)，環(huán)島壁由微結(jié)節(jié)堆積形成，單純依靠RHS的形態(tài)難以將二者進(jìn)行區(qū)分，需結(jié)合其他征象綜合評(píng)價(jià)。結(jié)節(jié)病RHS可同時(shí)伴縱隔肺門(mén)淋巴結(jié)腫大，而結(jié)核病則較為少見(jiàn)。(4)氣道病變。結(jié)節(jié)病出現(xiàn)大氣道受累少見(jiàn)，表現(xiàn)為氣道環(huán)形增厚狹窄、結(jié)節(jié)狀或腫塊狀增厚[12]。比較而言，結(jié)核病大氣道受累更常見(jiàn)，多為長(zhǎng)段的支氣管壁增厚、管腔狹窄和閉塞。(5)空洞病變。結(jié)節(jié)病空洞少見(jiàn)[13]，空洞通常較小、圓形和薄壁空洞，也可見(jiàn)厚壁不規(guī)則空洞，較大的空洞內(nèi)可見(jiàn)分隔帶[13-14]，形成與缺血性壞死有關(guān)，也可以為繼發(fā)感染所致，需結(jié)合臨床相關(guān)檢查進(jìn)行診斷?？斩词欠谓Y(jié)核的常見(jiàn)征象，空洞形態(tài)多樣，內(nèi)壁光滑，?？梢?jiàn)引流支氣管和氣道播散征象。(6)肺纖維化。約15% 肺結(jié)節(jié)病發(fā)生纖維化。在結(jié)節(jié)病纖維化期，可出現(xiàn)近端支氣管扭曲、彌漫性條索影、外周蜂窩影、肺大皰和瘢痕旁肺氣腫樣改變[15]。這些病變往往是雙側(cè)的，累及中上肺。結(jié)節(jié)病纖維化期影像學(xué)表現(xiàn)與慢性肺結(jié)核、矽肺等疾病相似。較結(jié)節(jié)病而言，結(jié)核病的蜂窩樣改變相對(duì)少見(jiàn)，而且病變往往是不對(duì)稱(chēng)的，多合并慢性纖維厚壁空洞或巨大殘腔。(7)胸膜病變。只有1%的結(jié)節(jié)病出現(xiàn)胸腔積液，往往發(fā)生在肺部或全身廣泛受累的患者，診斷尚需結(jié)合臨床。

2.胸部淋巴結(jié)腫大影像學(xué)診斷：(1)確定及否定級(jí)別的典型征象：胸內(nèi)結(jié)節(jié)病典型CT征象表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性肺門(mén)和縱隔淋巴結(jié)腫大，淋巴結(jié)密度均勻，分布離散，缺乏融合趨向，周?chē)鹃g隙清晰，具有診斷價(jià)值。而縱隔及肺門(mén)淋巴結(jié)結(jié)核容易發(fā)生壞死，增強(qiáng)CT呈環(huán)形強(qiáng)化為其特征性表現(xiàn)，淋巴結(jié)可融合聚集，周?chē)鹃g隙模糊，可侵蝕鄰近氣道，形成淋巴結(jié)支氣管瘺。這些典型征象對(duì)結(jié)核病具有診斷價(jià)值，同時(shí)亦為結(jié)節(jié)病的排除證據(jù)。(2)不確定型的非典型征象：主要包括非對(duì)稱(chēng)性分布縱隔淋巴結(jié)腫大、淋巴結(jié)局灶性壞死和淋巴結(jié)鈣化等。對(duì)“同影異病”的征象深入挖掘可提高鑒別診斷能力。研究發(fā)現(xiàn)，薄層增強(qiáng)CT掃描顯示的腫大淋巴結(jié)內(nèi)的“黑珍珠簇集征”對(duì)結(jié)節(jié)病診斷具有提示價(jià)值[16]。結(jié)節(jié)病胸內(nèi)淋巴結(jié)在FSE-T2WI和增強(qiáng)MRI圖像上表現(xiàn)為內(nèi)部低信號(hào)區(qū)域，周?chē)h(huán)繞高信號(hào)(相對(duì)于椎旁肌肉)，稱(chēng)之為“暗淋巴結(jié)征”。該征象見(jiàn)于49%的結(jié)節(jié)病，可能與淋巴結(jié)中央纖維化有關(guān)[17]。結(jié)節(jié)病淋巴結(jié)鈣化多見(jiàn)于40%～50%的長(zhǎng)期結(jié)節(jié)病患者，且多為雙側(cè)肺門(mén)鈣化或局灶樣鈣化，結(jié)節(jié)病鈣化的模式可以是無(wú)定形、點(diǎn)狀或蛋殼狀，尚未有淋巴結(jié)結(jié)核表現(xiàn)為類(lèi)似鈣化模式的報(bào)道。需要指出的是，部分淋巴結(jié)結(jié)核以增生性為主，可以不發(fā)生壞死，需借助病理診斷。

《共識(shí)》指出，在進(jìn)行影像學(xué)鑒別時(shí)，要在對(duì)諸征象準(zhǔn)確識(shí)別的基礎(chǔ)上，從整體上把握征象群的特征和相互關(guān)系才能作出準(zhǔn)確判斷，通過(guò)多學(xué)科討論提供決策的參考證據(jù)。實(shí)踐證明，對(duì)不確定性征象的細(xì)致觀察與經(jīng)驗(yàn)積累可以提高甄別能力，加強(qiáng)影像學(xué)動(dòng)態(tài)隨訪以評(píng)價(jià)病變演變規(guī)律，同時(shí)，加強(qiáng)影像科與臨床科室的溝通和交流，可對(duì)部分不確定征象作出可能性大或可能性小的判斷。

(四)《共識(shí)》將病原學(xué)檢測(cè)作為胸內(nèi)結(jié)節(jié)病與肺結(jié)核鑒別的重要手段，并針對(duì)BALF與組織標(biāo)本病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)形成了不同的推薦意見(jiàn)

結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測(cè)是診斷結(jié)核病的重要手段，包括涂片和培養(yǎng)，以及分子生物學(xué)檢測(cè)等。隨著我國(guó)結(jié)核病現(xiàn)代防控策略的推進(jìn)，結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)綜合運(yùn)用多種病原學(xué)檢測(cè)技術(shù)，使得肺結(jié)核的病原學(xué)陽(yáng)性率可達(dá)到50%。需與結(jié)節(jié)病鑒別的主要為涂陰肺結(jié)核或縱隔淋巴結(jié)結(jié)核。BALF屬于呼吸道標(biāo)本，對(duì)其進(jìn)行結(jié)核分枝桿菌分子生物學(xué)檢測(cè)，可提高涂陰肺結(jié)核的病原學(xué)陽(yáng)性率，結(jié)果是可靠的[18]。在結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別時(shí)，《共識(shí)》推薦常規(guī)對(duì)BALF、穿刺標(biāo)本等進(jìn)行GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)，旨在提升結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢出率[19]，簡(jiǎn)化兩種疾病鑒別的流程。

對(duì)結(jié)節(jié)病組織標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌的分子生物學(xué)研究一直是個(gè)熱點(diǎn)[20-22]。Gupta等[20]通過(guò)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，26.4%(231/874)結(jié)節(jié)病組織樣本(主要為淋巴結(jié)組織樣本)分枝桿菌PCR檢測(cè)為陽(yáng)性，其中，81.0%為結(jié)核分枝桿菌。推測(cè)在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，結(jié)核分枝桿菌可能是結(jié)節(jié)病發(fā)病的誘因。另一項(xiàng)基于36項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，結(jié)節(jié)病與非結(jié)核分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌感染均存在關(guān)聯(lián)，OR(95%CI)值分別為 10.39(5.25～20.56)和 4.29(2.60～7.08)[23]。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)13 項(xiàng)關(guān)于結(jié)節(jié)病患者針對(duì)結(jié)核分枝桿菌抗原免疫反應(yīng)的公開(kāi)研究進(jìn)行薈萃分析，證實(shí)了分枝桿菌與結(jié)節(jié)病之間存在關(guān)聯(lián)[24]。體內(nèi)的不溶性分枝桿菌抗原與結(jié)節(jié)病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，而不是整個(gè)分枝桿菌引發(fā)的Ⅳ型免疫反應(yīng)。通過(guò)文獻(xiàn)歸納分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)病組織標(biāo)本中結(jié)核分枝桿菌DNA檢出率往往與患者所在地區(qū)的結(jié)核病流行背景相關(guān)。截至目前，分枝桿菌與結(jié)節(jié)病的機(jī)制研究仍存在爭(zhēng)議。持反對(duì)意見(jiàn)的學(xué)者指出，由于分子生物學(xué)分析的樣本都是在結(jié)節(jié)病診斷后獲得的，存在反向因果偏倚[25]。在結(jié)核病高流行地區(qū)，既往感染或陳舊性病變者的淋巴結(jié)組織或肺組織檢出死菌或結(jié)核分枝桿菌基因片段的可能性是存在的。這也造成了對(duì)結(jié)核分枝桿菌的DNA檢測(cè)陽(yáng)性結(jié)果的解讀產(chǎn)生困惑。在撰寫(xiě)《共識(shí)》過(guò)程中，專(zhuān)家組沒(méi)有對(duì)結(jié)核分枝桿菌參與結(jié)節(jié)病發(fā)病的學(xué)說(shuō)進(jìn)行否定，而是結(jié)合工作實(shí)際，并基于科赫法則，認(rèn)為評(píng)價(jià)病原微生物的致病性需滿(mǎn)足：患者病變內(nèi)的細(xì)菌確實(shí)可以分離出來(lái)，即可以在培養(yǎng)基里培養(yǎng)出純系的菌株，而且這種純系菌株可以再次感染人類(lèi)或動(dòng)物?；谠摾碚摚瑢?zhuān)家組推薦對(duì)組織標(biāo)本進(jìn)行抗酸染色檢查的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行培養(yǎng)，以獲得生長(zhǎng)活性的結(jié)核分枝桿菌作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。該推薦意見(jiàn)較好地解決了臨床上對(duì)于結(jié)節(jié)病病理組織檢出DNA陽(yáng)性的困惑。另外，《共識(shí)》沒(méi)有否定組織標(biāo)本行結(jié)核分枝桿菌核酸檢測(cè)的價(jià)值，而是將其作為必要的補(bǔ)充診斷手段?？陀^地講，由于培養(yǎng)技術(shù)耗時(shí)較長(zhǎng)，難以滿(mǎn)足臨床的即時(shí)診斷需求。分子生物學(xué)檢測(cè)可以快速回報(bào)結(jié)果，后期再與培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，仍然具有意義。例如，如組織標(biāo)本抗酸染色和培養(yǎng)陰性，而結(jié)核分枝桿菌DNA陽(yáng)性，如經(jīng)臨床評(píng)價(jià)考慮結(jié)核病可能時(shí)，結(jié)核分枝桿菌DNA陽(yáng)性結(jié)果對(duì)診斷具有提示意義，可以作為抗結(jié)核治療的依據(jù)。另外，由于結(jié)核分枝桿菌是一種致病菌，如經(jīng)組織培養(yǎng)陽(yáng)性，即使影像學(xué)檢查符合胸內(nèi)結(jié)節(jié)病表現(xiàn)，也應(yīng)建議首先抗結(jié)核治療，并在治療過(guò)程中密切觀察病情變化，如確定存在兩病重疊發(fā)病可能，可酌情考慮聯(lián)合結(jié)節(jié)病治療。

(五)《共識(shí)》提出了結(jié)節(jié)病與結(jié)核病臨床鑒別工作流程

《共識(shí)》推薦通過(guò)對(duì)多學(xué)科協(xié)作解決結(jié)節(jié)病與結(jié)核病的鑒別難題，通過(guò)綜合分析和評(píng)價(jià)結(jié)節(jié)病與結(jié)核病的臨床證據(jù)強(qiáng)弱，集體做出臨床決策。

多學(xué)科協(xié)作前需獲得患者詳實(shí)的臨床信息，必要時(shí)啟動(dòng)專(zhuān)科檢查。對(duì)于疑似結(jié)節(jié)病患者，實(shí)驗(yàn)室檢查包括：結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢查、IGRA或TST、血常規(guī)、肝腎功能全項(xiàng)檢查、sACE、血和尿鈣檢查等。胸內(nèi)病變推薦使用肺HRCT和增強(qiáng)CT，可根據(jù)支氣管鏡下特點(diǎn)選擇適宜的活檢技術(shù)。發(fā)現(xiàn)肺外器官受累可疑線索可借助超聲、CT或MRI手段進(jìn)行評(píng)價(jià)。在結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別中，病理學(xué)與病原學(xué)證據(jù)不可或缺。病原學(xué)檢查包括組織切片抗酸染色、新鮮組織的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定。如病理診斷與病原學(xué)檢查的吻合性差或傳統(tǒng)病原學(xué)檢查陰性時(shí)，分子生物學(xué)檢測(cè)可作為補(bǔ)充性證據(jù)使用。

在完善臨床、影像學(xué)、病理學(xué)和病原學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，建議由結(jié)核科和呼吸科共同主導(dǎo)，參與學(xué)科包括但不限于呼吸科、結(jié)核科、影像科等。通過(guò)臨床證據(jù)評(píng)價(jià)，做出診斷或臨床決策，并指導(dǎo)下一步診斷計(jì)劃。針對(duì)病原學(xué)檢查和病理診斷的矛盾問(wèn)題須與臨床、影像學(xué)、病理學(xué)和病原學(xué)等多學(xué)科醫(yī)師溝通，重新評(píng)價(jià)證據(jù)強(qiáng)弱，做出臨床決策。對(duì)于無(wú)法達(dá)成共識(shí)的病例，建議采取診斷性治療的手段，可通過(guò)觀察疾病轉(zhuǎn)歸和進(jìn)展特點(diǎn)，做出最終判斷。由于兩者并存和互為轉(zhuǎn)化的機(jī)制尚不明確，應(yīng)全程隨訪觀察，開(kāi)展隊(duì)列研究，進(jìn)一步闡明兩病的關(guān)聯(lián)性。

(六)《共識(shí)》首次提出了結(jié)節(jié)病高風(fēng)險(xiǎn)人群合并LTBI的預(yù)防性治療

目前，針對(duì)結(jié)節(jié)病合并LTBI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究不多，因此，《共識(shí)》未對(duì)全部結(jié)節(jié)病患者進(jìn)行常規(guī)LTBI篩查作出推薦。通過(guò)文獻(xiàn)系統(tǒng)分析，結(jié)節(jié)病患者罹患肺結(jié)核主要與其長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或生物制劑相關(guān)，因此，《共識(shí)》參照世界衛(wèi)生組織發(fā)布的Latenttuberculosisinfection:updatedandconsolidatedguidelinesforprogrammaticmanagement將接受糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤壞死因子治療，以及接受器官移植、血液透析，肺結(jié)核密切接觸及合并HIV感染的結(jié)節(jié)病患者作為結(jié)核病發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)人群，推薦進(jìn)行LTBI篩查，并對(duì)篩查出的LTBI 者進(jìn)行預(yù)防性治療?！豆沧R(shí)》推薦TST和IGRA作為結(jié)節(jié)病高風(fēng)險(xiǎn)人群LTBI篩查手段[26]。由于結(jié)節(jié)病患者的T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性，《共識(shí)》對(duì)于TST和IGRA假陰性的問(wèn)題給出了密切隨訪的建議。由于LTBI與結(jié)節(jié)病發(fā)病可能存在關(guān)聯(lián)，以及二者難以鑒別的情況，再結(jié)合我國(guó)的異煙肼高耐藥率實(shí)際，《共識(shí)》建議采取異煙肼聯(lián)合利福平(或利福噴丁)預(yù)防性治療，具有潛在的益處。

三、展望

實(shí)際上，本次《共識(shí)》形成的鑒別診斷流程仍顯繁瑣，也期待隨著遺傳學(xué)、基因組學(xué)、免疫學(xué)的基礎(chǔ)研究逐步深入，結(jié)節(jié)病與結(jié)核病鑒別的新技術(shù)和新手段早日問(wèn)世，解決當(dāng)前困境。關(guān)于結(jié)節(jié)病和結(jié)核病可能是一種疾病的兩種對(duì)立表現(xiàn)形式且有重疊的假說(shuō)還需要通過(guò)循證醫(yī)學(xué)研究來(lái)反駁或確認(rèn)兩者之間的潛在聯(lián)系。用于鑒別結(jié)節(jié)病與結(jié)核病的新的生物學(xué)標(biāo)志物遴選是未來(lái)的主要研究方向。另外，人工智能技術(shù)，特別是基于血液轉(zhuǎn)錄微陣列的信號(hào)強(qiáng)度數(shù)據(jù)的多層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型用于區(qū)分肺結(jié)核和結(jié)節(jié)病鑒別也取得了進(jìn)展[27]。以上研究有望在結(jié)核病和結(jié)節(jié)病鑒別中開(kāi)辟一條更有效的途徑。因此，該《共識(shí)》仍屬階段性共識(shí)，隨著基礎(chǔ)性研究工作的推進(jìn)及新手段的應(yīng)用，需要及時(shí)進(jìn)行更新。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)曾誼：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、支持性貢獻(xiàn)；胡紅玲、李智勇、周暉、陳禹、張培澤、方芳和賴(lài)曉宇：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)、起草文章、支持性貢獻(xiàn)；路希維：實(shí)施研究、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草文章、對(duì)文章的知識(shí)性?xún)?nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)