李蒙 陳闖 高謙

雖然近些年全球結(jié)核病報告發(fā)病率持續(xù)下降，但其下降速度緩慢，與世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)終止結(jié)核病策略(WHO End TB Strategy)制定的目標(biāo)之間存在巨大差距[1]。據(jù)估計，全球每年有將近1/3的結(jié)核病患者未被診斷[2]。因此，主動發(fā)現(xiàn)患者成為終止結(jié)核病的核心策略之一[3]。新型冠狀病毒肺炎疫情使我們進一步深刻認識到密切接觸者篩查在傳染病防控中的重要性。雖然密切接觸者篩查已成為我國結(jié)核病防控的常規(guī)工作，但相較于國外，我國結(jié)核病患者密切接觸者篩查的效果不盡如人意。本文基于筆者最新的工作，謹對國內(nèi)結(jié)核病患者密切接觸者篩查現(xiàn)狀和存在的問題提出一些拙見。

一、密切接觸者是結(jié)核病高危人群

結(jié)核病患者密切接觸者的發(fā)病風(fēng)險一直都是研究的熱點。最新的系統(tǒng)綜述對2011—2019年發(fā)表在英文學(xué)術(shù)期刊上的有關(guān)結(jié)核病患者密切接觸者的244項研究進行了整理和分析，發(fā)現(xiàn)密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為3.6%(95%CI：3.3%～4.0%)[4]。張家泳等[5]對2005—2016年國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的18項研究進行了綜述，發(fā)現(xiàn)密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為3.58%(95%CI：3.24%～3.96%)。最近，張慧等[6]在我國東部、中部和西部10個省開展的共納入30多萬人的基于社區(qū)的重點人群肺結(jié)核主動發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，密切接觸者活動性肺結(jié)核的患病率為686.9/10萬。以上研究表明，國內(nèi)外結(jié)核病患者密切接觸者的發(fā)病風(fēng)險明顯高于一般人群，密切接觸者是結(jié)核病的高危人群。WHO強烈建議對密切接觸者進行主動篩查，以達到提高患者發(fā)現(xiàn)率、降低患病率和降低病亡率的目的。

二、國內(nèi)外密切接觸者篩查現(xiàn)狀

雖然國內(nèi)外均實施了結(jié)核病患者密切接觸者篩查策略，但效果差異很大。在美國、加拿大、澳大利亞和日本等發(fā)達國家，在患者確診后，詳細登記其家庭及社會密切接觸者，每例指示病例平均登記6～12名密切接觸者[7-9]，通過胸部X線攝片(簡稱“胸片”)對登記的密切接觸者進行篩查所發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例達到10%～20%[10-11]。在中低收入的發(fā)展中國家，盡管每例指示病例登記的密切接觸者數(shù)為5名，但是密切接觸者患病率達4.5%，發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例也近20%[12]。我國每例指示病例平均登記了2～3名密切接觸者，主要是家庭密切接觸者，通過癥狀篩查所發(fā)現(xiàn)的患者占總患者的比例僅為1.0%～3.3%[13-15]；大規(guī)模主動篩查研究也發(fā)現(xiàn)，密切接觸者僅貢獻不到2%的患者[6]。以上研究結(jié)果表明，同樣作為結(jié)核病的高危人群，國內(nèi)密切接觸者對結(jié)核病疫情的貢獻卻明顯低于國外。那么，是什么原因?qū)е旅芮薪佑|者對結(jié)核病疫情的貢獻在國內(nèi)外有如此大的差異？

三、基因組流行病學(xué)研究揭示了密切接觸者篩查的重要性

筆者在中國農(nóng)村地區(qū)開展的基于人群的結(jié)核病基因組流行病學(xué)研究結(jié)果提供了答案[16]。該項研究共納入2009—2020年在四川省武勝縣和黑龍江省五常市診斷的1988例培養(yǎng)陽性肺結(jié)核患者，對患者菌株的全基因組測序數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，31.4%(624/1988)的患者是近期傳播導(dǎo)致；通過對近期傳播的簇病例進行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其中41.8%(196/469)的患者與同簇患者相互認識并在診斷前有接觸史。這些具有明確流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的患者均屬于密切接觸者，占結(jié)核病患者總數(shù)的9.9%(196/1988)，表明密切接觸者是中國農(nóng)村地區(qū)結(jié)核病傳播的高危人群，是結(jié)核病患者的重要組成部分。

雖然在兩個現(xiàn)場也開展了常規(guī)的密切接觸者篩查工作，在研究期間，每個指示病例平均僅登記了2.4名密切接觸者(其中94%為家庭密切接觸者)，密切接觸者篩查中發(fā)現(xiàn)35例患者，占結(jié)核病患者總數(shù)的1.8%(35/1988)，與國內(nèi)的平均水平相同。筆者開展的基因組流行病學(xué)研究揭示了密切接觸者對結(jié)核病傳播的重要性。首先，基于基因組的分析發(fā)現(xiàn)了具有傳播關(guān)系的簇病例，通過對簇病例進行深入的流行病學(xué)調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了在常規(guī)密切接觸者篩查中未發(fā)現(xiàn)的密切接觸者(其中93%為社會密切接觸者)；其次，前后連續(xù)12年研究，為發(fā)現(xiàn)指示病例傳播導(dǎo)致的次級病例提供了足夠的時間。如果沒有基因組分析結(jié)果的指導(dǎo)，將遺漏近80%的密切接觸者。

筆者團隊研究中發(fā)現(xiàn)的密切接觸者可以分為家庭密切接觸者和社會密切接觸者。家庭密切接觸者患者占1/3，社會密切接觸者患者占2/3；社會密切接觸者除同學(xué)和同事外，還包括非直系親屬、同村(屯)村民、在聚集場所(棋牌室、小賣部、養(yǎng)老院等)接觸的人員等。但是，由于氣候和生活方式等因素的差異，兩個研究現(xiàn)場社會密切接觸者的構(gòu)成有所不同。黑龍江省五常市位于我國的東北部，年平均氣溫只有4 ℃，村民大多集中居住，十幾戶人家組成屯，房屋緊鄰、村民們相互熟悉、接觸頻繁。冬季主要在室內(nèi)度過，村民經(jīng)常聚集在屯里的小賣部里聊天打牌。因此，超過50%的傳播事件發(fā)生在同屯的村民之間。相比之下，四川省武勝縣位于我國西南地區(qū)，年平均氣溫為18 ℃，同村的村民單家獨戶，居住分散，接觸相對較少，村民之間的傳播較少。

筆者團隊的研究還發(fā)現(xiàn)，不管是家庭密切接觸者中的患者還是社會密切接觸者中的患者，其與指示病例的診斷間隔時間都是3年左右。但很有意義的是，學(xué)生密切接觸者中的患者與指示病例之間的診斷間隔時間不到1年，這表明目前嚴(yán)格實施的學(xué)校結(jié)核病防控措施取得了很好的效果，明顯縮短了學(xué)生患者的診斷時間，減少了傳播。

四、完善密切接觸者篩查措施的思考和建議

筆者團隊的研究結(jié)果表明，密切接觸者篩查是我國發(fā)現(xiàn)患者的重要手段和途徑，必須重視和加強。由于我國有大量的結(jié)核病患者、結(jié)核病預(yù)防和控制的資源有限，以及結(jié)核病患者的病恥感等原因，使得密切接觸者篩查工作不易真正落實，有些單位對密切接觸者重要性的重視程度不足，工作落實不到位，導(dǎo)致篩查發(fā)現(xiàn)患者數(shù)量少，使人們誤認為這項工作對結(jié)核病疫情控制的影響不大，對其重視程度降低，進一步影響工作的實施，從而形成惡性循環(huán)。這就導(dǎo)致本來是WHO推薦的，并在全球證明有效的主動發(fā)現(xiàn)患者途徑，在我國卻未達到應(yīng)有的效果。由此，筆者認為應(yīng)該對WHO推薦的其他幾類結(jié)核病高危人群(如HIV陽性、既往結(jié)核病患者、無家可歸者等)對我國結(jié)核病疫情的貢獻進行認真評估，找出由于工作不到位而被低估的高危人群，這樣才能真正發(fā)揮主動篩查高危人群、有效發(fā)現(xiàn)患者、減少傳播的目的?；谇捌诘难芯拷Y(jié)果，筆者從以下4個方面對密切接觸者篩查工作提出改進建議：

1.加大政府投入，將密切接觸者篩查工作落到實處：政府必須重視密切接觸者篩查，給予人力和經(jīng)費的保障，提高每例指示病例登記的密切接觸者預(yù)算數(shù)量，實施有效的質(zhì)量控制，充分發(fā)揮疾病預(yù)防控制機構(gòu)、結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)及基層醫(yī)療機構(gòu)在該項工作中的作用，規(guī)范開展流行病學(xué)調(diào)查，保證篩查工作落實。

2.重視對社會密切接觸者的篩查：目前，在社區(qū)和鄉(xiāng)村的篩查對象絕大多數(shù)是家庭密切接觸者，在學(xué)校內(nèi)大多是同學(xué)及教師，而社會密切接觸者篩查不足?；颊叩牟u感是影響患者提供社會密切接觸者信息的主要因素，可以通過加強健康教育、提高公眾對結(jié)核病的認識來減輕結(jié)核病的病恥感；另外，社會密切接觸者的定義需要根據(jù)不同地區(qū)的人文環(huán)境和生活習(xí)慣，因地制宜地制定和調(diào)整。

3.采用敏感度高的篩查方法：目前，我國普遍采用的篩查方法為癥狀篩查，但大量研究證明癥狀篩查的敏感度太低，會遺漏40%～50%的細菌學(xué)陽性患者；亟需增加高敏感度的篩查方法，如胸片檢查及分子生物學(xué)檢測等方法。

4.延長篩查的時間：目前，有些地區(qū)密切接觸者的篩查時間一般為1年，頻率為半年1次。大量的研究表明，個體在感染結(jié)核分枝桿菌后，主要在前2年發(fā)病，之后發(fā)病的可能性很低。因此，建議密切接觸者篩查時間為2年，發(fā)現(xiàn)病例時篩查1次，以后每半年篩查1次。

綜上，做好密切接觸者篩查，特別是社會密切接觸者篩查，可以提高公眾對結(jié)核病的認識和重視程度；同時，公眾對結(jié)核病的認識和重視程度的提高也能促進密切接觸者篩查的開展。我國仍然是結(jié)核病高負擔(dān)國家，我們有能力也必須做好密切接觸者篩查工作，為減少結(jié)核病傳播和更好地控制結(jié)核病疫情做出不懈努力。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻李蒙：查閱文獻，撰寫文章初稿；陳闖：對文章提出修改意見；高謙：指導(dǎo)文章的撰寫，修改并定稿