木拉德·買爾旦 排爾哈提·亞生 徐韜 蔡曉宇 牙克甫·阿不力孜荀傳輝 盛偉斌 買爾旦·買買提

脊柱結(jié)核是脊柱部位受到結(jié)核分枝桿菌侵蝕以后，引起脊柱部位的骨質(zhì)破壞，以及在脊柱周圍形成冷性的膿腫，可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙、后凸畸形和截癱[1-2]。因為脊柱結(jié)核在低收入家庭和欠發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率較高，脊柱結(jié)核通常被人們稱之為“窮病”[3]。雖然隨著人們生活水平的提高、抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)以及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，脊柱結(jié)核的治愈率有一定的提升，但是近年來，由于全世界人口的快速增長、移民人口的大量增加，以及耐藥結(jié)核分枝桿菌的存在，脊柱結(jié)核的發(fā)病率有明顯增多的趨勢[4-5]。

脊柱結(jié)核是較常見的骨關(guān)節(jié)結(jié)核，約占骨關(guān)節(jié)結(jié)核50%，其治療方法目前仍為抗結(jié)核藥物治療、營養(yǎng)支持治療及個體化外科干預(yù)等綜合治療。隨著對脊柱結(jié)核研究和認(rèn)識的深入，外科手術(shù)更多地被應(yīng)用于脊柱結(jié)核的治療中，可以清除結(jié)核分枝桿菌感染病變、緩解神經(jīng)壓迫癥狀、糾正脊柱后凸、重建脊柱穩(wěn)定性、加快康復(fù)并幫助患者盡快開始日?；顒覽6]。但是結(jié)核分枝桿菌耐藥性對脊柱結(jié)核的治療、恢復(fù)、治愈全過程提出了挑戰(zhàn)，也是脊柱結(jié)核治療失敗的最大原因之一，研究認(rèn)為不徹底和不充分的治療是導(dǎo)致復(fù)發(fā)、繼發(fā)耐藥性的最重要因素[7]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)在脊柱結(jié)核病灶內(nèi)和膿腔內(nèi)置管灌注沖洗，可以提高病灶內(nèi)的藥物濃度，降低耐藥率，有助于降低脊柱結(jié)核復(fù)發(fā)率，提高脊柱結(jié)核治療成功率。筆者旨在將目前關(guān)于手術(shù)聯(lián)合置管沖洗引流病灶治療脊柱結(jié)核的臨床研究進(jìn)行Meta分析，探討其治療脊柱結(jié)核的療效，為其在臨床上的使用提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料和方法

一、檢索策略

通過計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普數(shù)據(jù)庫，英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase、Cochrane Library。檢索時間均為建庫至2021年12月。使用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為脊柱、結(jié)核、手術(shù)、置管、沖洗及引流；英文檢索詞為spine， tuberculosis， surgery， catheterization， irrigation and drainage。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1) 研究類型為隨機對照試驗、病例對照研究、回顧性研究；(2)研究對象存在低熱、疲倦、消瘦、盜汗、食欲不振及貧血等全身癥狀，經(jīng)影像學(xué)檢查，椎體、間盤和附件出現(xiàn)病變，結(jié)合病理學(xué)檢查確定為脊柱結(jié)核；(3)提取患者的膿液、死骨和結(jié)核肉芽組織進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)，培養(yǎng)陽性，提示為脊柱結(jié)核；(4) 干預(yù)措施為手術(shù)聯(lián)合置管沖洗進(jìn)行治療；(5)結(jié)局指標(biāo)為視覺模擬評分法(visual analogue score，VAS)或Cobb角或血紅細(xì)胞沉降率或C-反應(yīng)蛋白數(shù)據(jù)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)個案報道、文獻(xiàn)綜述、系統(tǒng)評價、書信的文獻(xiàn);(2)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究(藥理學(xué)、動物實驗等)而非人類實驗;(3)重復(fù)發(fā)表及所需觀察指標(biāo)缺失的研究; (4)非中、英文文獻(xiàn);(5)無法準(zhǔn)確提取數(shù)據(jù)的研究；(6)結(jié)局指標(biāo)不一致的研究。

三、文獻(xiàn)質(zhì)量評價

異質(zhì)性程度是Meta分析有效性的主要關(guān)注點之一[8]。本研究納入的文獻(xiàn)均由兩名研究者獨立閱讀全文并評估，如果兩位研究者對文獻(xiàn)評估發(fā)生分歧，可通過討論協(xié)商或由第三方專家仲裁決定。納入研究的偏倚風(fēng)險評價參考應(yīng)用NOS(newcastle-ottawa scale)評價量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價[9]。評價內(nèi)容包括研究人群的選擇、診斷標(biāo)準(zhǔn)、實驗結(jié)果等，評分≥5分者認(rèn)為質(zhì)量較高，可納入分析，評價結(jié)果見表2。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

運用Review Manager 5.4軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計量指標(biāo)均屬于連續(xù)型變量時， 計算其均數(shù)差(mean difference)、95%可信區(qū)間 (95%CI)。用χ2檢驗對納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，異質(zhì)性檢驗指標(biāo)分別為異質(zhì)性方差(Tau2)、卡方分布(Chi2)、自由度(df)以及I2。若P≥0.1， 且I2<50%， 則認(rèn)為納入的研究異質(zhì)性較小，可采用固定模型進(jìn)行分析;若P<0.1， 且I2≥50%， 認(rèn)為其異質(zhì)性較大，可采用隨機模型進(jìn)行分析。當(dāng)P<0.05時為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

運用Review Manager 5.4軟件對文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)指定的檢索策略，共檢索出文獻(xiàn)758篇，其中中文文獻(xiàn)579篇，外文文獻(xiàn)179篇。通過Endnote軟件，發(fā)現(xiàn)48篇重復(fù)文獻(xiàn)。通過閱讀文章題目和摘要，剔除652篇文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)58篇;通過閱讀全文，剔除47篇文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)11篇；最終剔除無可用數(shù)據(jù)的4篇文獻(xiàn)，剩余7篇回顧性分析文獻(xiàn)[10-16]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

二、納入研究的基本特征和質(zhì)量評估

所納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價見表2，所納入7篇文獻(xiàn)均>5分，整體質(zhì)量較高。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評估

三、Meta分析結(jié)果

1．VAS評分：共納入4個研究[11-12,15-16]。統(tǒng)計VAS評分，共納入115例患者，結(jié)果見圖2。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2=94%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示術(shù)后與術(shù)前VAS評分的均數(shù)差為5.33(95%CI：4.11～6.55，P<0.05)。

圖2 術(shù)前與術(shù)后VAS評分的Meta分析森林圖

2．Cobb角：共納入4個研究[10,12-13,16]。統(tǒng)計Cobb角，共納入101例患者，結(jié)果見圖3。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=78%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示術(shù)后與術(shù)前Cobb角的均數(shù)差為14.47° (95%CI：11.32°～17.61°，P<0.05)。

圖3 術(shù)前與術(shù)后Cob角的Meta分析森林圖

3．血紅細(xì)胞沉降率：共納入6個研究[10-12,14-16]。統(tǒng)計血紅細(xì)胞沉降率，共納入163例患者，結(jié)果見圖4。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示術(shù)后與術(shù)前ESR均數(shù)差為40.20 mm/1 h(95%CI：27.80～52.60，P<0.05)。

圖4 術(shù)前與術(shù)后紅細(xì)胞沉降率的Meta分析森林圖

4．C-反應(yīng)蛋白：共納入5個研究[10-11,14-16]。統(tǒng)計C-反應(yīng)蛋白數(shù)值，共納入140例患者，結(jié)果見圖5。各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05，I2=99%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示術(shù)后與術(shù)前 C-反應(yīng)蛋白的均數(shù)差為30.44 mg/L (95%CI：12.12～48.76，P<0.05)。

圖5 術(shù)前與術(shù)后C-反應(yīng)蛋白的Meta分析森林圖

四、敏感度分析和發(fā)表偏倚

1．VAS評分：通過Begg及Egger檢驗可知，檢驗值均>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，各研究之間關(guān)于VAS評分存在發(fā)表偏倚可能性小。各研究之間關(guān)于VAS評分敏感度分析顯示，剔除文獻(xiàn)后的各診斷參數(shù)置信區(qū)間與原數(shù)據(jù)較大部分重疊，提示結(jié)論較可靠。

2．Cobb角：通過Begg及Egger檢驗可知，檢驗值均>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，各研究之間關(guān)于Cobb角存在發(fā)表偏倚可能性小。各研究之間關(guān)于Cobb角敏感度分析顯示，剔除文獻(xiàn)后的各診斷參數(shù)置信區(qū)間與原數(shù)據(jù)較大部分重疊，提示結(jié)論較可靠。

表3 納入研究的發(fā)表偏倚評估

3．血紅細(xì)胞沉降率：通過Begg及Egger檢驗可知，檢驗值均<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，各研究之間關(guān)于紅細(xì)胞沉降率可能存在一定的發(fā)表偏倚。各研究之間關(guān)于紅細(xì)胞沉降率敏感度分析顯示，剔除文獻(xiàn)后的各診斷參數(shù)置信區(qū)間與原數(shù)據(jù)較大部分重疊，提示結(jié)論較可靠。

4．C-反應(yīng)蛋白：通過Begg及Egger檢驗可知，檢驗值均<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，各研究之間關(guān)于C-反應(yīng)蛋白可能存在一定的發(fā)表偏倚。各研究之間關(guān)于C-反應(yīng)蛋白敏感度分析顯示，剔除文獻(xiàn)后的各診斷參數(shù)置信區(qū)間與原數(shù)據(jù)較大部分重疊，提示結(jié)論較可靠。

討 論

一、術(shù)后置管沖洗引流取得理想手術(shù)療效

脊柱結(jié)核是臨床上常見的肺外結(jié)核病，脊柱結(jié)核占所有結(jié)核病病例的2%和肺外結(jié)核的15%[5]。一般認(rèn)為，脊柱結(jié)核是所有骨與關(guān)節(jié)結(jié)核中最危險的一種，因為它能導(dǎo)致骨質(zhì)破壞、脊柱不穩(wěn)、畸形和截癱，致殘率高[17]。一旦患者確診為脊柱結(jié)核后，晚期多出現(xiàn)后凸畸形、截癱等癥狀，且常在病灶清除內(nèi)固定手術(shù)治療后出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)，臨床治愈難度較大，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[18]。當(dāng)前對于脊柱結(jié)核手術(shù)指征、手術(shù)治療方式，以及手術(shù)方式的選擇仍然存在著許多爭議[19-23]，并沒有固定不變的規(guī)范手術(shù)指南，需要我們不斷地進(jìn)行總結(jié)，將經(jīng)驗轉(zhuǎn)換為規(guī)范。即使傳統(tǒng)的開放病灶清除術(shù)已經(jīng)有了較大的發(fā)展，但其存在的問題及局限性仍然讓學(xué)者有探索新的手術(shù)方式的熱情。近年來的研究表明，術(shù)后置管沖洗引流對于脊柱結(jié)核性膿腫有著更理想的手術(shù)療效，以及對減少術(shù)后不愈、復(fù)發(fā)及并發(fā)癥有很大的幫助[24]。

Meta 分析是一種統(tǒng)計學(xué)方法，用于結(jié)合獨立研究的結(jié)果，對療效提供精確估計，并增加統(tǒng)計強度，這在納入研究的強度因樣本量小而受到限制時尤其重要[25]。筆者對7項研究進(jìn)行了Meta分析，比較了191例成年脊柱結(jié)核患者接受手術(shù)聯(lián)合置管沖洗引流病灶治療的臨床結(jié)果。結(jié)果表明，術(shù)前與術(shù)后比較: VAS評分、Cobb角、紅細(xì)胞沉降率以及C-反應(yīng)蛋白差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。所納入研究中胡金平等[14]研究中30例接受治療，術(shù)后隨訪18個月內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥，均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。黃福立等[10]研究中18例接受治療，術(shù)后隨訪12個月內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥，均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)。張宏其等[11]研究中19例接受治療，術(shù)后隨訪18～48個月，平均36個月，術(shù)后隨訪內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥，均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)，末次隨訪達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。唐少龍等[13]研究中28例接受治療，術(shù)后隨訪12個月內(nèi)所有患者均未出現(xiàn)并發(fā)癥，均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)。賈晨光等[15]研究中41例接受治療，隨訪18～30個月，術(shù)后隨訪內(nèi)所有患者均未發(fā)現(xiàn)結(jié)核病復(fù)發(fā)，末次隨訪達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。這些結(jié)果表明，手術(shù)聯(lián)合置管沖洗引流病灶在治療脊柱結(jié)核中有較好的臨床療效，可有效減輕患者疼痛程度，可降低結(jié)核病復(fù)發(fā)率，并且能有效改善患者軀體畸形狀態(tài)和身體狀況。

二、術(shù)后置管沖洗引流藥物選擇與具體實施方法

對于置管沖洗引流藥物的選擇，所納入7篇研究中6篇均以異煙肼為首選的沖洗抗結(jié)核藥，賈晨光等[15]提到在無藥敏實驗時，首選阿米卡星0.4 g+生理鹽水500 ml進(jìn)行持續(xù)沖洗。在病灶區(qū)域被清除完畢后在椎體破壞嚴(yán)重一側(cè)置入備好的灌洗管，再進(jìn)一步連接沖洗袋，在對側(cè)通道內(nèi)放入1根引流管接負(fù)壓引流裝置，置管須在C形臂X線機透視引導(dǎo)下進(jìn)行[10,14]，或是在內(nèi)窺鏡的直視引導(dǎo)下進(jìn)行[16]，或是開放手術(shù)清理病灶時將引流管直接放置于膿腔[11]。術(shù)中放置引流管并固定后，2個管腔分別連接沖洗液和負(fù)壓引流裝置。引流管數(shù)量根據(jù)病灶范圍和膿腫量而確定。以0.1～0.5 g 異煙肼加入1000～2000 ml 生理鹽水作為灌洗液，24 h不間斷灌注、引流，觀察沖洗液性質(zhì)及壞死物的量。待引流液變清亮后進(jìn)行局部化療，具體方法為:2～3 d以生理鹽水沖洗 1 次，沖洗至液體變清亮后注入異煙肼 0.3 g、利福平 0.45 g、左氧氟沙星 0.3 g，保留1～2 d 后引流。重復(fù)局部化療方案，待沖洗液清亮，無膿性、血性物質(zhì)流出，切口周圍無炎性表現(xiàn)，CT掃描 或 B型超聲檢查顯示膿腔內(nèi)沒有殘留液體后拔除雙腔灌洗引流管[14]。

三、術(shù)后置管沖洗引流的優(yōu)勢

與單純病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)治療脊柱結(jié)核相比，采用術(shù)后置管持續(xù)沖洗引流病灶具有以下優(yōu)勢: (1)手術(shù)中雖然清除了結(jié)核病灶處的大部分膿液、死骨、壞死物和硬化骨質(zhì)，但手術(shù)后仍然可能存在膿液或少量壞死組織殘留，而全身抗結(jié)核藥物無法保證在這些殘留病灶處能達(dá)到有效的藥物濃度，這也是脊柱結(jié)核多復(fù)發(fā)的重要原因。術(shù)后持續(xù)灌洗引流病灶可以改善局部血液循環(huán)，有利于提升藥物在病灶周圍的滲透能力，使局部的抗結(jié)核藥物濃度提高，迅速殺滅結(jié)核分枝桿菌，進(jìn)一步清除病灶內(nèi)殘留的膿液及壞死物，降低紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白等炎性指標(biāo)，遏止病灶內(nèi)繼發(fā)病理改變的進(jìn)展，從而減少術(shù)后結(jié)核病復(fù)發(fā)。(2) 術(shù)后持續(xù)灌洗引流同樣可以將病灶內(nèi)新積聚的膿液以及其他滲出物引導(dǎo)出體外，使切口內(nèi)壓力降低，周圍神經(jīng)組織水腫減輕。且由于引流局部毒性物質(zhì)濃度降低使炎癥介質(zhì)釋放減少，從而減輕了局部疼痛等不適癥狀[26]，并防止出現(xiàn)術(shù)后感染的情況，同時還能夠促進(jìn)傷口的愈合。(3)可通過觀察引流液的性質(zhì)、顏色、體積來評價患者術(shù)后恢復(fù)情況。(4) 局部沖洗使用的抗結(jié)核藥物不經(jīng)過門靜脈循環(huán)系統(tǒng)，降低了藥物可能引起的全身不良反應(yīng)的發(fā)生率。

四、本研究的局限性

(1)脊柱結(jié)核手術(shù)治療后使用置管持續(xù)沖洗引流的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量較少，導(dǎo)致本次研究樣本量不足，研究結(jié)果可能出現(xiàn)一定范圍內(nèi)的偏倚，對于術(shù)后單純引流與術(shù)后沖洗引流療效的區(qū)別、對于單一用藥或是聯(lián)合用藥沖洗的區(qū)別、對于病灶清除植骨內(nèi)固定手術(shù)后置管持續(xù)沖洗引流的療效都需要更多的文獻(xiàn)以及大樣本來進(jìn)行闡明。(2)各個文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，筆者認(rèn)為這種結(jié)果是各項研究間臨床和方法上多樣性的直接結(jié)果，各文獻(xiàn)采集時間節(jié)點不同，可信區(qū)間重合程度較小，導(dǎo)致存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的可能偏大。(3)研究之間存在的固有偏倚同樣限制了結(jié)論的可信程度。無論這些局限性如何，本研究的結(jié)果可能仍能為臨床醫(yī)生提供有價值的信息。(4)各研究之間對于血紅細(xì)胞沉降率和C-反應(yīng)蛋白可能存在一定的發(fā)表偏倚，可能由于在同類研究中，陽性結(jié)果的論文比陰性結(jié)果的論文更有機會被接受和發(fā)表。

綜上所述，對于脊柱結(jié)核的治療方案的制定與選擇，在全身、全程、規(guī)范以及規(guī)律抗結(jié)核藥的治療背景下，采用清除病灶內(nèi)固定結(jié)合術(shù)后置管持續(xù)沖洗引流是目前安全有效的治療手段，引流使病變范圍局限，減輕組織水腫使得局部細(xì)胞活力增強，從而提升局部組織的抗感染能力?？稍诙虝r間內(nèi)減輕患者脊柱疼痛，減輕神經(jīng)壓迫癥狀，且能最大程度的降低術(shù)后結(jié)核病復(fù)發(fā)率，降低脊柱并發(fā)癥產(chǎn)生的可能性。但置管引流仍然存在一定的風(fēng)險和不適，置管引流會增加患者住院時間和圍手術(shù)期的管理，并且由于患者的懼怕心理，一般傾向早拔管緩解手術(shù)后心理壓力。醫(yī)師還需注意可能存在的術(shù)后感染的情況，應(yīng)對患者的身體狀況進(jìn)行合理規(guī)范的監(jiān)測，注意對引流管的護(hù)理工作，時刻防止術(shù)后感染對于患者的二次侵害，且在治療全程不應(yīng)忽視抗結(jié)核藥物化療的運用與全身支持治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)木拉德·買爾旦：采集數(shù)據(jù)、起草文章、統(tǒng)計分析；排爾哈提·亞生、徐韜、蔡曉宇、牙克甫·阿不力孜、荀傳輝和盛偉斌：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱；買爾旦·買買提：對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)