李碩蘭 李明武 李光妹 汪林 萬榮 馬萌

2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國結(jié)核分枝桿菌分離株的總耐多藥率為6.8%[1]，高于全球平均水平。近些年，國內(nèi)外諸多學(xué)者對影響耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素開展了大量的流行病學(xué)調(diào)查，但研究結(jié)果差異較大。為了探討影響MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的因素，本研究采用Meta分析的方法，對影響我國MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素進行綜合評價，以期為我國MDR-PTB的防治工作提供依據(jù)。

資料和方法

一、檢索策略

通過計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫(中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫)和英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Web of Science)，搜集以中國人群為基礎(chǔ)的影響MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的研究，檢索時限均為從建庫至2021年12月31日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點進行調(diào)整。同時檢索納入研究文獻的參考文獻，以完善相關(guān)資料。主題詞包括：耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、治療結(jié)局(outcome)、影響因素(factor)、中國(China)。自由詞包括：結(jié)核(tuberculosis)、MDR、轉(zhuǎn)歸(effect)、危險因素(risk factor)等。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究類型：隊列研究和橫斷面研究；(2)研究對象：登記確診的中國MDR-PTB患者；(3)結(jié)局指標(biāo)：MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的情況，包括治療成功(治愈和完成治療)和不良結(jié)局(治療失敗、丟失、死亡和未評估)。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻；(2)信息不完整、不清晰或出現(xiàn)錯誤的文獻；(3)數(shù)據(jù)不完整或計算錯誤的文獻；(4)綜述類文獻；(5)非中英文文獻。

三、文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

1. 文獻篩選：由2名研究員獨立篩選文獻，提取資料，并交叉核對。如遇分歧，則相互討論解決或請第三方協(xié)助裁定。

2. 資料提?。?1)納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區(qū)、發(fā)表時間等；(2)研究對象的基線特征，包括樣本量和平均年齡；(3)研究因素；(4)偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)局測量數(shù)據(jù)。

3. 觀察指標(biāo)：(1)性別：男性、女性；(2)年齡：是否≥60歲；(3)職業(yè)：農(nóng)民或其他；(4)戶籍：本地戶籍或外地戶籍；(5)居住地：是否在農(nóng)村居住；(6)復(fù)治：符合以下兩條任意一條者：①因不合理或不規(guī)則服用抗結(jié)核藥物治療≥1個月的患者，②初治失敗和復(fù)發(fā)患者；(7)合并癥：合并除肺結(jié)核以外的疾病，如糖尿病、肝臟疾病、血液疾病等；(8)不規(guī)范治療：不滿足“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的原則；(9)標(biāo)準(zhǔn)化治療：個體化治療或標(biāo)準(zhǔn)化治療；(10)不良反應(yīng)：凡與用藥目的無關(guān)，并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)；(11)空洞形成：有無空洞；(12)不合理化療：以WHO推薦治療方案和我國治療指南的意見為標(biāo)準(zhǔn)判斷治療方案是否合理；(13)免疫增強劑：治療中有無使用免疫增強劑；(14)氧氟沙星耐藥：所感染的結(jié)核分枝桿菌是否對氧氟沙星耐藥。

四、納入研究的偏倚風(fēng)險評價

由2名研究者獨立評價，并交叉核對結(jié)果。納入的隊列研究的偏倚風(fēng)險采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[2]進行評價；納入的橫斷面研究采用美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推薦的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價[3]。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫并核對。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性使用P值和I2值進行判斷，若P>0.05，表示無異質(zhì)性；若P≤0.05，表示有異質(zhì)性。若I2≤50%，認為各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義，選擇固定效應(yīng)模型；若I2>50%，則各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義，需進一步分析異質(zhì)性來源，排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。此外，通過敏感性分析和失安全系數(shù)(fail-safe number，Nfs)來說明分析結(jié)果的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚使用漏斗圖和Egger線性回歸檢驗的方法進行分析。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

結(jié) 果

一、納入文獻的基本特征與偏倚風(fēng)險評價

初步篩檢共檢出相關(guān)文獻1394篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入21項研究[4-24]，包括4663例患者。文獻檢索流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

二、Meta分析結(jié)果

1. 異質(zhì)性檢驗：經(jīng)檢驗，在單因素分析中，性別、農(nóng)村、復(fù)治、合并癥、不合理化療、免疫增強劑和氧氟沙星耐藥的I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析；年齡、農(nóng)民、外地戶籍、標(biāo)準(zhǔn)化治療、不規(guī)范治療、不良反應(yīng)和空洞的I2>50%，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。在多因素分析中，合并癥、不良反應(yīng)、空洞的I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析；復(fù)治、不合理化療、不規(guī)范治療的I2>50%，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，見表2。

表2 研究因素的異質(zhì)性檢驗

2. 單因素分析：單因素分析結(jié)果表明，一般人口學(xué)特征中的年齡(OR=2.49，95%CI：1.21～5.11；圖2)、外地戶籍(OR=2.10，95%CI：1.28～3.43；圖3)、農(nóng)村(OR=1.35，95%CI：1.05～1.74；圖4)是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素。臨床相關(guān)因素，如復(fù)治(OR=1.98，95%CI：1.59～2.47；圖5)、合并癥(OR=1.78，95%CI：1.39～2.27；圖6)、不規(guī)范治療(OR=8.19，95%CI：1.77～37.99；圖7)、不良反應(yīng)(OR=3.26，95%CI：1.97～5.39；圖8)、不合理化療(OR=7.71，95%CI：3.59～16.58；圖9)、耐氧氟沙星(OR=2.14，95%CI：1.50～3.06；圖10)是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素。性別、農(nóng)民、標(biāo)準(zhǔn)化治療、空洞、免疫增強劑差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 耐多藥肺結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素合并分析結(jié)果

圖2 年齡與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖3 外地戶籍與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖4 農(nóng)村與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖5 復(fù)治與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖6 合并癥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖7 不規(guī)范治療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖8 不良反應(yīng)與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖9 不合理化療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

圖10 氧氟沙星耐藥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

3. 多因素分析：多因素分析結(jié)果表明，臨床相關(guān)因素，如復(fù)治(OR=2.63，95%CI：1.54～4.47；圖11)、合并癥(OR=4.28，95%CI：2.61～7.03；圖12)、不良反應(yīng)(OR=2.71，95%CI：1.87～3.93；圖13)、空洞(OR=2.79，95%CI：1.82～4.28；圖14)、不合理化療(OR=5.80，95%CI：2.05～16.41；圖15)、不規(guī)范治療(OR=6.05，95%CI：1.91～19.18；圖16)均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素，見表4。

圖11 復(fù)治與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

圖12 合并癥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

圖13 不良反應(yīng)與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

圖14 空洞與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

圖15 不合理化療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

圖16 不規(guī)范治療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

表4 耐多藥肺結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素合并分析結(jié)果

4. 敏感性分析：通過逐一剔除單個研究的方法進行敏感性分析，結(jié)果顯示，在單因素分析中，農(nóng)村的穩(wěn)定性較差，其余因素均較穩(wěn)定。在多因素分析中，不規(guī)范治療的穩(wěn)定性較差，其余因素均較穩(wěn)定。對于單因素分析中的農(nóng)村和多因素分析中的不規(guī)范治療，剔除漏斗圖中明顯偏離95%的點的文獻和樣本量<50的文獻后，重新進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)農(nóng)村和不規(guī)范治療的合并OR值變化小，穩(wěn)定性增加。

5. 發(fā)表偏倚：本研究選用漏斗圖分析來評估發(fā)表偏倚，考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析。從漏斗圖中可以得到，性別(圖17)和復(fù)治(圖18)基本對稱，同時使用Egger線性回歸檢驗，結(jié)果表明這兩個因素的P值分別為0.083和0.465，提示二者發(fā)表偏倚較小。

注 考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析

注 考慮到檢驗的可信度，對納入文獻不少于10篇的研究因素進行分析

討 論

關(guān)于MDR-PTB治療結(jié)局的危險因素，諸多研究對其進行了探索，但各研究間存在研究因素不同、研究地域差異、研究結(jié)果不一致等情況。因此，本研究對國內(nèi)現(xiàn)有相關(guān)研究進行了Meta分析。

Meta分析結(jié)果顯示，復(fù)治是MDR-PTB不良轉(zhuǎn)歸的危險因素，這與最近一項包含1447例患者的研究[25]和另一項納入1599例患者的研究[26]的結(jié)果一致。復(fù)治非耐藥患者更容易發(fā)生MDR-PTB[27]，且在影像學(xué)上差異也較為明顯[28]，復(fù)治MDR-PTB患者的病灶范圍、肺毀損、空洞數(shù)量較初治患者均更為嚴(yán)重。另外，一項基于25個國家涵蓋12 030例MDR-PTB患者的Meta分析表明，氧氟沙星和莫西沙星與MDR-PTB的治療轉(zhuǎn)歸均呈明顯正相關(guān)[29]，二者均可提高治療成功率并降低病亡率[30]，但復(fù)治MDR-PTB患者對氧氟沙星和莫西沙星均有著更高的耐藥率[31]，這可能是復(fù)治MDR-PTB患者更易發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的原因之一。

關(guān)于MDR-PTB患者的治療轉(zhuǎn)歸，傳統(tǒng)危險因素合并癥不可忽略，本研究也提示合并癥是MDR-PTB患者不良轉(zhuǎn)歸的危險因素。糖尿病和MDR-PTB相互影響，互為危險因素[32]。國內(nèi)外研究顯示，合并糖尿病的MDR-PTB患者治療周期延長、痰菌陰轉(zhuǎn)率下降、死亡風(fēng)險增加，更易出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸，其治療成功率及生存期均明顯低于未合并糖尿病的MDR-PTB患者[33-36]。其原因可能與持續(xù)高糖狀態(tài)使機體免疫力降低[37-38](如外周淋巴細胞活性下降，白細胞介素12、γ-干擾素大量減少，慢性炎癥等)、不良反應(yīng)[39]、藥物之間和藥物與糖代謝間相互作用[40]有關(guān)。合并肝臟疾病對MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的影響也值得關(guān)注，既往有基礎(chǔ)肝臟疾病的MDR-PTB患者更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷[41-42]，嚴(yán)重的肝損傷可使治療暫?；蛑袛?，最終導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸。

與塞拉利昂的一項研究相似，本研究發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)也是MDR-PTB出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸的危險因素[43]。MDR-PTB治療發(fā)生不良反應(yīng)常見于胃腸道反應(yīng)、藥物性肝損傷和關(guān)節(jié)或肌肉痛，且約有45%的患者需要更換或暫停甚至中斷藥物治療[44]，最終可導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸的出現(xiàn)。此外，空洞也是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素。Corbetta等[45]研究顯示，空洞部位肺組織破壞嚴(yán)重且纖維組織大量增生，局部血供差，有利于結(jié)核分枝桿菌繁殖，且化療藥物不易達到最低抑菌濃度，從而導(dǎo)致治療效果不顯著，對有空洞的患者應(yīng)高度警惕不良結(jié)局的發(fā)生。

Meta分析表明，不規(guī)范治療和不合理化療均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素，提示臨床醫(yī)生在治療前應(yīng)完善耐藥的相關(guān)檢查，根據(jù)行業(yè)治療規(guī)范來進行MDR-PTB的治療。MDR-PTB具有治療周期長、經(jīng)濟負擔(dān)大、更易產(chǎn)生不良反應(yīng)等特點，使MDR-PTB治療難度大、患者依從性差，影響治療效果。目前，臨床上對結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性的檢測技術(shù)繁多，特別是快速分子生物學(xué)檢測技術(shù)，如GeneXpert MTB/RIF、基因芯片等的出現(xiàn)明顯縮短了臨床醫(yī)生對肺結(jié)核耐藥性的診斷時間[32]，但基層醫(yī)院多缺乏快速分子生物學(xué)檢測技術(shù)，無法及時有效地對肺結(jié)核耐藥性進行診斷，會影響合理化療方案的制定，故應(yīng)進一步推廣快速分子生物學(xué)檢測技術(shù)在基層醫(yī)院的普及，以便更好地為臨床診治服務(wù)。

此外，單因素Meta分析結(jié)果提示，一般人口學(xué)特征中的年齡≥60歲、外地戶籍、農(nóng)村居住也是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素?！?0歲的老年人機體各器官功能、藥物耐受程度、免疫力等多低于青壯年，且常有其他基礎(chǔ)疾病，因此更易出現(xiàn)MDR-PTB 不良轉(zhuǎn)歸[8]。外地戶籍人群多為流動人口，存在工作及住址不固定、無醫(yī)?；虍惖蒯t(yī)保等情況，具有不穩(wěn)定性高、依從性差的特點，從而影響了外地戶籍患者治療成功率[22]。農(nóng)村存在醫(yī)療水平較城市差，患者對結(jié)核病的重視度不足，至上級醫(yī)院治療不便利等問題，雖然近年直接面視下的短程化療的廣泛實施和國家對耐藥結(jié)核病患者的政策補助在一定程度上緩解了上述情況[46-47]，但還應(yīng)進一步深入開展政策研究。

本研究的局限性：(1)納入的研究均為已發(fā)表文獻，存在發(fā)表偏倚的可能性；(2)納入的文獻較少，部分因素相關(guān)文獻更少，存在一定局限性；(3)各研究納入人群特征、具體干預(yù)措施等存在差異，導(dǎo)致納入各研究之間存在一定的異質(zhì)性；(4)受納入文獻所限，并未對具體合并癥類型進行分析；(5)系統(tǒng)評價只分析了研究疾病的某個方面，對疾病的整體情況代表性相對較差。

綜上所述，現(xiàn)有的有限證據(jù)表明，一般人口學(xué)特征年齡≥60歲、農(nóng)村居住、外地戶籍和臨床相關(guān)因素中的復(fù)治、合并癥、不良反應(yīng)、空洞、不合理化療和不規(guī)范治療均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險因素。在今后的診療中，應(yīng)注意具有上述危險因素的患者，加強對其監(jiān)管，減少不良轉(zhuǎn)歸的發(fā)生，提高治療成功率。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻李碩蘭：醞釀和設(shè)計實驗，實施研究，采集數(shù)據(jù)，分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計分析；李明武：醞釀和設(shè)計實驗，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，獲取研究經(jīng)費，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻；李光妹：采集數(shù)據(jù)，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻；汪林：實施研究，支持性貢獻；萬榮：實施研究，分析/解釋數(shù)據(jù)，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，支持性貢獻；馬萌：采集數(shù)據(jù)，行政、技術(shù)或材料支持，支持性貢獻