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        中國(guó)耐多藥肺結(jié)核不良治療轉(zhuǎn)歸影響因素的Meta分析

        2022-12-01 13:14:26李碩蘭李明武李光妹汪林萬榮馬萌
        中國(guó)防癆雜志 2022年12期
        關(guān)鍵詞:合并癥空洞異質(zhì)性

        李碩蘭 李明武 李光妹 汪林 萬榮 馬萌

        2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)結(jié)核分枝桿菌分離株的總耐多藥率為6.8%[1],高于全球平均水平。近些年,國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者對(duì)影響耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis,MDR-PTB)治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素開展了大量的流行病學(xué)調(diào)查,但研究結(jié)果差異較大。為了探討影響MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的因素,本研究采用Meta分析的方法,對(duì)影響我國(guó)MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素進(jìn)行綜合評(píng)價(jià),以期為我國(guó)MDR-PTB的防治工作提供依據(jù)。

        資料和方法

        一、檢索策略

        通過計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫)和英文數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、Web of Science),搜集以中國(guó)人群為基礎(chǔ)的影響MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的研究,檢索時(shí)限均為從建庫至2021年12月31日。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,并依據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。同時(shí)檢索納入研究文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以完善相關(guān)資料。主題詞包括:耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、治療結(jié)局(outcome)、影響因素(factor)、中國(guó)(China)。自由詞包括:結(jié)核(tuberculosis)、MDR、轉(zhuǎn)歸(effect)、危險(xiǎn)因素(risk factor)等。

        二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1. 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類型:隊(duì)列研究和橫斷面研究;(2)研究對(duì)象:登記確診的中國(guó)MDR-PTB患者;(3)結(jié)局指標(biāo):MDR-PTB患者治療轉(zhuǎn)歸的情況,包括治療成功(治愈和完成治療)和不良結(jié)局(治療失敗、丟失、死亡和未評(píng)估)。

        2. 排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)信息不完整、不清晰或出現(xiàn)錯(cuò)誤的文獻(xiàn);(3)數(shù)據(jù)不完整或計(jì)算錯(cuò)誤的文獻(xiàn);(4)綜述類文獻(xiàn);(5)非中英文文獻(xiàn)。

        三、文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取

        1. 文獻(xiàn)篩選:由2名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn),提取資料,并交叉核對(duì)。如遇分歧,則相互討論解決或請(qǐng)第三方協(xié)助裁定。

        2. 資料提取:(1)納入研究的基本信息,包括第一作者、研究地區(qū)、發(fā)表時(shí)間等;(2)研究對(duì)象的基線特征,包括樣本量和平均年齡;(3)研究因素;(4)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素;(5)所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)局測(cè)量數(shù)據(jù)。

        3. 觀察指標(biāo):(1)性別:男性、女性;(2)年齡:是否≥60歲;(3)職業(yè):農(nóng)民或其他;(4)戶籍:本地戶籍或外地戶籍;(5)居住地:是否在農(nóng)村居??;(6)復(fù)治:符合以下兩條任意一條者:①因不合理或不規(guī)則服用抗結(jié)核藥物治療≥1個(gè)月的患者,②初治失敗和復(fù)發(fā)患者;(7)合并癥:合并除肺結(jié)核以外的疾病,如糖尿病、肝臟疾病、血液疾病等;(8)不規(guī)范治療:不滿足“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的原則;(9)標(biāo)準(zhǔn)化治療:個(gè)體化治療或標(biāo)準(zhǔn)化治療;(10)不良反應(yīng):凡與用藥目的無關(guān),并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng);(11)空洞形成:有無空洞;(12)不合理化療:以WHO推薦治療方案和我國(guó)治療指南的意見為標(biāo)準(zhǔn)判斷治療方案是否合理;(13)免疫增強(qiáng)劑:治療中有無使用免疫增強(qiáng)劑;(14)氧氟沙星耐藥:所感染的結(jié)核分枝桿菌是否對(duì)氧氟沙星耐藥。

        四、納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

        由2名研究者獨(dú)立評(píng)價(jià),并交叉核對(duì)結(jié)果。納入的隊(duì)列研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale, NOS)[2]進(jìn)行評(píng)價(jià);納入的橫斷面研究采用美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[3]。

        五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

        采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析,收集相關(guān)數(shù)據(jù),建立數(shù)據(jù)庫并核對(duì)。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性使用P值和I2值進(jìn)行判斷,若P>0.05,表示無異質(zhì)性;若P≤0.05,表示有異質(zhì)性。若I2≤50%,認(rèn)為各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,選擇固定效應(yīng)模型;若I2>50%,則各研究結(jié)果間異質(zhì)性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源,排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。此外,通過敏感性分析和失安全系數(shù)(fail-safe number,Nfs)來說明分析結(jié)果的穩(wěn)定性。發(fā)表偏倚使用漏斗圖和Egger線性回歸檢驗(yàn)的方法進(jìn)行分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

        結(jié) 果

        一、納入文獻(xiàn)的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

        初步篩檢共檢出相關(guān)文獻(xiàn)1394篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入21項(xiàng)研究[4-24],包括4663例患者。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

        表1 納入研究的基本特征

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

        二、Meta分析結(jié)果

        1. 異質(zhì)性檢驗(yàn):經(jīng)檢驗(yàn),在單因素分析中,性別、農(nóng)村、復(fù)治、合并癥、不合理化療、免疫增強(qiáng)劑和氧氟沙星耐藥的I2≤50%,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;年齡、農(nóng)民、外地戶籍、標(biāo)準(zhǔn)化治療、不規(guī)范治療、不良反應(yīng)和空洞的I2>50%,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。在多因素分析中,合并癥、不良反應(yīng)、空洞的I2≤50%,選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;復(fù)治、不合理化療、不規(guī)范治療的I2>50%,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,見表2。

        表2 研究因素的異質(zhì)性檢驗(yàn)

        2. 單因素分析:?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果表明,一般人口學(xué)特征中的年齡(OR=2.49,95%CI:1.21~5.11;圖2)、外地戶籍(OR=2.10,95%CI:1.28~3.43;圖3)、農(nóng)村(OR=1.35,95%CI:1.05~1.74;圖4)是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。臨床相關(guān)因素,如復(fù)治(OR=1.98,95%CI:1.59~2.47;圖5)、合并癥(OR=1.78,95%CI:1.39~2.27;圖6)、不規(guī)范治療(OR=8.19,95%CI:1.77~37.99;圖7)、不良反應(yīng)(OR=3.26,95%CI:1.97~5.39;圖8)、不合理化療(OR=7.71,95%CI:3.59~16.58;圖9)、耐氧氟沙星(OR=2.14,95%CI:1.50~3.06;圖10)是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。性別、農(nóng)民、標(biāo)準(zhǔn)化治療、空洞、免疫增強(qiáng)劑差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

        表3 耐多藥肺結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸影響因素的單因素合并分析結(jié)果

        圖2 年齡與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖3 外地戶籍與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖4 農(nóng)村與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖5 復(fù)治與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖6 合并癥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖7 不規(guī)范治療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖8 不良反應(yīng)與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖9 不合理化療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        圖10 氧氟沙星耐藥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的單因素Meta分析

        3. 多因素分析:多因素分析結(jié)果表明,臨床相關(guān)因素,如復(fù)治(OR=2.63,95%CI:1.54~4.47;圖11)、合并癥(OR=4.28,95%CI:2.61~7.03;圖12)、不良反應(yīng)(OR=2.71,95%CI:1.87~3.93;圖13)、空洞(OR=2.79,95%CI:1.82~4.28;圖14)、不合理化療(OR=5.80,95%CI:2.05~16.41;圖15)、不規(guī)范治療(OR=6.05,95%CI:1.91~19.18;圖16)均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素,見表4。

        圖11 復(fù)治與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        圖12 合并癥與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        圖13 不良反應(yīng)與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        圖14 空洞與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        圖15 不合理化療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        圖16 不規(guī)范治療與耐多藥肺結(jié)核不良轉(zhuǎn)歸的多因素Meta分析

        表4 耐多藥肺結(jié)核治療不良轉(zhuǎn)歸影響因素的多因素合并分析結(jié)果

        4. 敏感性分析:通過逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果顯示,在單因素分析中,農(nóng)村的穩(wěn)定性較差,其余因素均較穩(wěn)定。在多因素分析中,不規(guī)范治療的穩(wěn)定性較差,其余因素均較穩(wěn)定。對(duì)于單因素分析中的農(nóng)村和多因素分析中的不規(guī)范治療,剔除漏斗圖中明顯偏離95%的點(diǎn)的文獻(xiàn)和樣本量<50的文獻(xiàn)后,重新進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)農(nóng)村和不規(guī)范治療的合并OR值變化小,穩(wěn)定性增加。

        5. 發(fā)表偏倚:本研究選用漏斗圖分析來評(píng)估發(fā)表偏倚,考慮到檢驗(yàn)的可信度,對(duì)納入文獻(xiàn)不少于10篇的研究因素進(jìn)行分析。從漏斗圖中可以得到,性別(圖17)和復(fù)治(圖18)基本對(duì)稱,同時(shí)使用Egger線性回歸檢驗(yàn),結(jié)果表明這兩個(gè)因素的P值分別為0.083和0.465,提示二者發(fā)表偏倚較小。

        注 考慮到檢驗(yàn)的可信度,對(duì)納入文獻(xiàn)不少于10篇的研究因素進(jìn)行分析

        注 考慮到檢驗(yàn)的可信度,對(duì)納入文獻(xiàn)不少于10篇的研究因素進(jìn)行分析

        討 論

        關(guān)于MDR-PTB治療結(jié)局的危險(xiǎn)因素,諸多研究對(duì)其進(jìn)行了探索,但各研究間存在研究因素不同、研究地域差異、研究結(jié)果不一致等情況。因此,本研究對(duì)國(guó)內(nèi)現(xiàn)有相關(guān)研究進(jìn)行了Meta分析。

        Meta分析結(jié)果顯示,復(fù)治是MDR-PTB不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素,這與最近一項(xiàng)包含1447例患者的研究[25]和另一項(xiàng)納入1599例患者的研究[26]的結(jié)果一致。復(fù)治非耐藥患者更容易發(fā)生MDR-PTB[27],且在影像學(xué)上差異也較為明顯[28],復(fù)治MDR-PTB患者的病灶范圍、肺毀損、空洞數(shù)量較初治患者均更為嚴(yán)重。另外,一項(xiàng)基于25個(gè)國(guó)家涵蓋12 030例MDR-PTB患者的Meta分析表明,氧氟沙星和莫西沙星與MDR-PTB的治療轉(zhuǎn)歸均呈明顯正相關(guān)[29],二者均可提高治療成功率并降低病亡率[30],但復(fù)治MDR-PTB患者對(duì)氧氟沙星和莫西沙星均有著更高的耐藥率[31],這可能是復(fù)治MDR-PTB患者更易發(fā)生不良轉(zhuǎn)歸的原因之一。

        關(guān)于MDR-PTB患者的治療轉(zhuǎn)歸,傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素合并癥不可忽略,本研究也提示合并癥是MDR-PTB患者不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。糖尿病和MDR-PTB相互影響,互為危險(xiǎn)因素[32]。國(guó)內(nèi)外研究顯示,合并糖尿病的MDR-PTB患者治療周期延長(zhǎng)、痰菌陰轉(zhuǎn)率下降、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加,更易出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸,其治療成功率及生存期均明顯低于未合并糖尿病的MDR-PTB患者[33-36]。其原因可能與持續(xù)高糖狀態(tài)使機(jī)體免疫力降低[37-38](如外周淋巴細(xì)胞活性下降,白細(xì)胞介素12、γ-干擾素大量減少,慢性炎癥等)、不良反應(yīng)[39]、藥物之間和藥物與糖代謝間相互作用[40]有關(guān)。合并肝臟疾病對(duì)MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的影響也值得關(guān)注,既往有基礎(chǔ)肝臟疾病的MDR-PTB患者更容易出現(xiàn)藥物性肝損傷[41-42],嚴(yán)重的肝損傷可使治療暫?;蛑袛啵罱K導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸。

        與塞拉利昂的一項(xiàng)研究相似,本研究發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)也是MDR-PTB出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素[43]。MDR-PTB治療發(fā)生不良反應(yīng)常見于胃腸道反應(yīng)、藥物性肝損傷和關(guān)節(jié)或肌肉痛,且約有45%的患者需要更換或暫停甚至中斷藥物治療[44],最終可導(dǎo)致不良轉(zhuǎn)歸的出現(xiàn)。此外,空洞也是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。Corbetta等[45]研究顯示,空洞部位肺組織破壞嚴(yán)重且纖維組織大量增生,局部血供差,有利于結(jié)核分枝桿菌繁殖,且化療藥物不易達(dá)到最低抑菌濃度,從而導(dǎo)致治療效果不顯著,對(duì)有空洞的患者應(yīng)高度警惕不良結(jié)局的發(fā)生。

        Meta分析表明,不規(guī)范治療和不合理化療均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素,提示臨床醫(yī)生在治療前應(yīng)完善耐藥的相關(guān)檢查,根據(jù)行業(yè)治療規(guī)范來進(jìn)行MDR-PTB的治療。MDR-PTB具有治療周期長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)大、更易產(chǎn)生不良反應(yīng)等特點(diǎn),使MDR-PTB治療難度大、患者依從性差,影響治療效果。目前,臨床上對(duì)結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性的檢測(cè)技術(shù)繁多,特別是快速分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù),如GeneXpert MTB/RIF、基因芯片等的出現(xiàn)明顯縮短了臨床醫(yī)生對(duì)肺結(jié)核耐藥性的診斷時(shí)間[32],但基層醫(yī)院多缺乏快速分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù),無法及時(shí)有效地對(duì)肺結(jié)核耐藥性進(jìn)行診斷,會(huì)影響合理化療方案的制定,故應(yīng)進(jìn)一步推廣快速分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)在基層醫(yī)院的普及,以便更好地為臨床診治服務(wù)。

        此外,單因素Meta分析結(jié)果提示,一般人口學(xué)特征中的年齡≥60歲、外地戶籍、農(nóng)村居住也是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素?!?0歲的老年人機(jī)體各器官功能、藥物耐受程度、免疫力等多低于青壯年,且常有其他基礎(chǔ)疾病,因此更易出現(xiàn)MDR-PTB 不良轉(zhuǎn)歸[8]。外地戶籍人群多為流動(dòng)人口,存在工作及住址不固定、無醫(yī)?;虍惖蒯t(yī)保等情況,具有不穩(wěn)定性高、依從性差的特點(diǎn),從而影響了外地戶籍患者治療成功率[22]。農(nóng)村存在醫(yī)療水平較城市差,患者對(duì)結(jié)核病的重視度不足,至上級(jí)醫(yī)院治療不便利等問題,雖然近年直接面視下的短程化療的廣泛實(shí)施和國(guó)家對(duì)耐藥結(jié)核病患者的政策補(bǔ)助在一定程度上緩解了上述情況[46-47],但還應(yīng)進(jìn)一步深入開展政策研究。

        本研究的局限性:(1)納入的研究均為已發(fā)表文獻(xiàn),存在發(fā)表偏倚的可能性;(2)納入的文獻(xiàn)較少,部分因素相關(guān)文獻(xiàn)更少,存在一定局限性;(3)各研究納入人群特征、具體干預(yù)措施等存在差異,導(dǎo)致納入各研究之間存在一定的異質(zhì)性;(4)受納入文獻(xiàn)所限,并未對(duì)具體合并癥類型進(jìn)行分析;(5)系統(tǒng)評(píng)價(jià)只分析了研究疾病的某個(gè)方面,對(duì)疾病的整體情況代表性相對(duì)較差。

        綜上所述,現(xiàn)有的有限證據(jù)表明,一般人口學(xué)特征年齡≥60歲、農(nóng)村居住、外地戶籍和臨床相關(guān)因素中的復(fù)治、合并癥、不良反應(yīng)、空洞、不合理化療和不規(guī)范治療均是MDR-PTB治療轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素。在今后的診療中,應(yīng)注意具有上述危險(xiǎn)因素的患者,加強(qiáng)對(duì)其監(jiān)管,減少不良轉(zhuǎn)歸的發(fā)生,提高治療成功率。

        利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

        作者貢獻(xiàn)李碩蘭:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),實(shí)施研究,采集數(shù)據(jù),分析/解釋數(shù)據(jù),起草文章,統(tǒng)計(jì)分析;李明武:醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),分析/解釋數(shù)據(jù),對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱,獲取研究經(jīng)費(fèi),行政、技術(shù)或材料支持,支持性貢獻(xiàn);李光妹:采集數(shù)據(jù),行政、技術(shù)或材料支持,支持性貢獻(xiàn);汪林:實(shí)施研究,支持性貢獻(xiàn);萬榮:實(shí)施研究,分析/解釋數(shù)據(jù),對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱,支持性貢獻(xiàn);馬萌:采集數(shù)據(jù),行政、技術(shù)或材料支持,支持性貢獻(xiàn)

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