周倩 鄧國防 王慶文

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)作為自身免疫性疾病，常使用激素、環(huán)磷酰胺，以及甲氨蝶呤等免疫抑制劑治療。這些藥物的應(yīng)用常常會(huì)降低患者自身免疫力，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)病原體感染，特別是結(jié)核分枝桿菌感染[1-2]。在SLE患者臨床治療過程中，如何有效預(yù)防、早期診斷及合理治療結(jié)核感染一直困擾著臨床醫(yī)師。此外，SLE合并結(jié)核病患者在使用免疫抑制劑等藥物時(shí)，如何權(quán)衡藥物用量和用藥時(shí)機(jī)也是臨床治療的難題之一。因此，重視SLE合并結(jié)核感染的臨床診治具有重要意義。為了解SLE患者結(jié)核感染及其轉(zhuǎn)歸情況，筆者回顧性分析了北京大學(xué)深圳醫(yī)院2014年11月到2020年3月入院治療并連續(xù)隨訪2年以上的SLE患者的結(jié)核感染情況，現(xiàn)報(bào)告如下，以期為SLE患者的結(jié)核病防治提供參考。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象納入

1.研究對(duì)象：采用回顧性研究方法，通過病案系統(tǒng)搜集北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2014年11月到2020年3月收治的486例SLE患者作為研究對(duì)象。研究對(duì)象于SLE確診后均行結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assays，IGRA)、胸部影像學(xué)檢查等，且連續(xù)隨訪2年以上。收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、年齡、SLE病程、TST結(jié)果、IGRA結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、血生化檢測結(jié)果及用藥情況等。將合并結(jié)核感染者分為活動(dòng)性結(jié)核病組和非活動(dòng)性結(jié)核病組[包括結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)和陳舊性結(jié)核病]；將LTBI者根據(jù)是否進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療分為預(yù)防治療組和未預(yù)防治療組。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性結(jié)核?。簠⒄铡禬S 196—2017 結(jié)核病分類》[3]和《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]。(2)LTBI：TST陽性或IGRA陽性且無活動(dòng)性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)[3，5]。需要說明的是，對(duì)于接受免疫抑制劑治療>1個(gè)月，服用中大劑量且長期使用糖皮質(zhì)激素，TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm，即可判斷為LTBI[4，6]。(3)陳舊性結(jié)核病：既往有結(jié)核病病史并進(jìn)行了抗結(jié)核治療，且現(xiàn)無活動(dòng)性結(jié)核病臨床表現(xiàn)。(4)SLE：參照2012年國際狼瘡協(xié)作組(SLICC)發(fā)布的SLE的分類標(biāo)準(zhǔn)[7]，并參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)-2000(SLE disease activity index-2000，SLEDAI-2000)對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)分。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他自身免疫性疾病，如抗磷脂綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等；(2)重要病例資料數(shù)據(jù)不全[未行TST、IGRA檢測及肺部高分辨CT(HRCT)等]或失訪；(3)合并其他細(xì)菌、真菌、病毒感染。

二、結(jié)核感染檢測

1.TST(TB-PPD)：左前臂掌側(cè)1/3中央皮內(nèi)注射5 IU結(jié)核菌素純蛋白衍化物(購自北京祥瑞生物制品有限公司)，48～72 h(可能延長至96 h)后觀察TST反應(yīng)，測量硬結(jié)平均直徑。硬結(jié)平均直徑≥5 mm表示陽性[8-9]。

2.IGRA：抽取研究對(duì)象靜脈血5 ml，肝素鋰抗凝，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(試劑盒購自英國牛津儀器集團(tuán))，所有操作按照試劑說明書進(jìn)行，如果γ-干擾素的值(以IU/ml為單位)高于檢測上限，則被視為陽性[10-12]。

3. 影像學(xué)檢查：所有研究對(duì)象均行肺部HRCT檢查，用于有無活動(dòng)性結(jié)核病診斷依據(jù)，結(jié)果由兩位影像科醫(yī)師獨(dú)立判讀。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、基本特征

486例研究對(duì)象中包括男性45例(9.3%)，女性441例(90.7%)；年齡范圍12～78歲，平均年齡為(34.3±10.7)歲；TST陽性42例(8.6%)，IGRA陽性77例(15.8%)。研究對(duì)象結(jié)核感染發(fā)生率為20.8%(101/486)，其中，活動(dòng)性結(jié)核病者15例(3.1%)，包括肺外結(jié)核4例；非活動(dòng)性結(jié)核病者86例(17.7%)，包括LTBI者74例(15.2%)，陳舊性結(jié)核病者12例(2.5%)。LTBI者中未進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占87.8%(65/74)，進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占12.2%(9/74)；陳舊性結(jié)核病者中進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占41.7%(5/12)。

二、活動(dòng)性結(jié)核病組與非活動(dòng)性結(jié)核病組情況分析

非活動(dòng)性結(jié)核病組和活動(dòng)性結(jié)核病組在年齡、性別分布、合并癥(糖尿病、HIV、惡性腫瘤)、吸煙史、結(jié)核病接觸史、SLEDAI-2000評(píng)分、血紅細(xì)胞沉降率水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、淋巴細(xì)胞百分比水平、補(bǔ)體C3水平、補(bǔ)體C4水平、超敏C反應(yīng)蛋白水平，以及糖皮質(zhì)激素的日均劑量和免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)孢素、羥氯喹、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司、生物制劑)使用情況的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；顒?dòng)性結(jié)核病組的SLE病程明顯長于非活動(dòng)性結(jié)核病組，使用激素沖擊治療、來氟米特及環(huán)磷酰胺治療的比例明顯高于非活動(dòng)性結(jié)核病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。經(jīng)隨訪2年及以上，活動(dòng)性結(jié)核病組均行規(guī)范抗結(jié)核治療，13例(86.7%)治愈，2例(13.3%)未愈，無死亡病例；非活動(dòng)性結(jié)核病組中LTBI未行抗結(jié)核預(yù)防性治療者中有2例(2.3%)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。

表1 SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病組與合并非活動(dòng)性結(jié)核病組相關(guān)臨床資料的比較

續(xù)表1

三、預(yù)防治療組與未預(yù)防治療組情況分析

SLE合并LTBI者共74例，其中，進(jìn)行抗結(jié)核預(yù)防性治療組9例(12.2%)，未預(yù)防治療組65例(87.8%)。兩組在性別分布、年齡、SLE病程、合并疾病(糖尿病、HIV感染、惡性腫瘤)、吸煙史、結(jié)核病接觸史、SLEDAI-2000評(píng)分、血紅細(xì)胞沉降率水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、淋巴細(xì)胞百分比水平、補(bǔ)體C3水平、補(bǔ)體C4水平等的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)防治療組使用糖皮質(zhì)激素劑量明顯高于未預(yù)防治療組；使用環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤治療的比例明顯高于未預(yù)防治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而兩組使用馬替麥考酚酯、環(huán)孢素、來氟米特、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司及生物制劑的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 SLE合并LTBI者中進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療組與未治療組相關(guān)臨床資料的比較

續(xù)表2

經(jīng)隨訪2年及以上，未預(yù)防治療組有2例(3.1%)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，預(yù)防治療組未見，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=1.000)。未預(yù)防治療組2例LTBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病患者，均為肺結(jié)核。病例1：年齡27歲，SLE病程84個(gè)月，SLEDAI-2000評(píng)分16分，合并狼瘡性腎炎，超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比無異常，伴有補(bǔ)體C3、C4水平下降，隨訪LTBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病時(shí)在使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。病例2：年齡29歲，SLE病程72個(gè)月，SLEDAI-2000評(píng)分18分，合并狼瘡性腎炎，超敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞百分比無異常，伴有補(bǔ)體C3、C4水平下降，隨訪LTBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病時(shí)在使用大劑量糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療。

討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織估算，全球LTBI人群接近20億，其中，約5%～10%的人將在其一生中發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[13]。研究顯示，SLE患者的活動(dòng)性結(jié)核病發(fā)病率比普通人群高3倍[14]。即使在結(jié)核病發(fā)病率較低的國家，SLE患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)也明顯高于普通人群[15-16]。此外，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用亦增加了SLE合并LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。本研究486例SLE患者中合并活動(dòng)性結(jié)核病者有15例，活動(dòng)性結(jié)核病的患病率為3.1%，明顯高于普通人群[20-21]。這與SLE疾病狀態(tài)下免疫功能紊亂，以及使用大劑量激素、免疫抑制劑治療導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下相關(guān)[1，17-19]。

本研究結(jié)果顯示，SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病者較合并非活動(dòng)性結(jié)核病者的SLE病程長、使用糖皮質(zhì)激素的量多、環(huán)磷酰胺使用者比例高。SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病者病程長，可能與累積使用激素及免疫抑制劑的量相對(duì)較多相關(guān)，說明糖皮質(zhì)激素的使用劑量、來氟米特及環(huán)磷酰胺的使用會(huì)影響SLE患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病，與目前研究結(jié)果相符[17-18]。Lao等[17]對(duì)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1108例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病者有59例(5.3%)，糖皮質(zhì)激素累積使用劑量與SLE患者的結(jié)核感染有關(guān)。詹鐘平等[18]對(duì)782例患者行回顧性研究，其中，SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病者共有42例(5.4%)，結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素日均使用劑量與活動(dòng)性結(jié)核病患病相關(guān)。Xiao等[22]研究認(rèn)為SLE患者使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和馬替麥考酚酯治療應(yīng)警惕結(jié)核感染。Torres-González 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者潑尼松的累積使用劑量與結(jié)核病患病相關(guān)。高磊等[24]研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的使用是SLE發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)因素。Greenstein等[19]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病是SLE最常見的合并癥之一。本研究中，隨訪結(jié)果顯示，活動(dòng)性結(jié)核病組患者經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療，13例治愈，2例未愈，無死亡病例。SLE合并結(jié)核感染治療難度較普通人群高。研究表明，結(jié)核感染可誘發(fā)或加重SLE抑制自身抗體的產(chǎn)生和細(xì)菌抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞耐受旁路，誘發(fā)SLE病情加重，從而增加結(jié)核病的治療難度[17，23]。SLE合并活動(dòng)性結(jié)核病者在SLE患者中治療難度大，病亡率高[25]。

SLE合并LTBI者中進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療組與未預(yù)防治療組相比，糖皮質(zhì)激素使用量大且使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤治療的患者多，表明臨床工作中風(fēng)濕科醫(yī)生傾向于對(duì)SLE合并LTBI者使用大劑量激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤的患者行預(yù)防性抗結(jié)核治療。經(jīng)隨訪2年及以上，發(fā)現(xiàn)未預(yù)防治療組發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病者有2例(3.1%)，而預(yù)防治療組未見。但由于本次研究中預(yù)防治療組僅有9例患者，故該結(jié)果還有待進(jìn)一步研究。但目前有其他研究數(shù)據(jù)顯示，SLE合并LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高，應(yīng)積極對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。Long等[16]對(duì)風(fēng)濕病合并LTBI者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21.8%(349/1600)的患者IGRA檢測陽性，提示LTBI。隨訪2年，IGRA陽性者有18例(5.16%)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病，而IGRA陰性者僅4例(0.35%)發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核?。黄渲?，SLE合并LTBI者發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的比例最高，大劑量糖皮質(zhì)激素(>15 mg/d)及免疫抑制劑的使用與LTBI發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病相關(guān)。

目前，SLE合并LTBI者預(yù)防性抗結(jié)核治療的比例較低，可能與以下幾個(gè)方面相關(guān)：(1)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)大，療程相對(duì)較長；而且LTBI無臨床癥狀，部分患者因考慮藥物不良反應(yīng)等因素拒絕進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療。(2)國內(nèi)外目前仍缺乏規(guī)范的指南或?qū)＜夜沧R(shí)及大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)可供指導(dǎo)治療。(3)臨床醫(yī)師對(duì)SLE等風(fēng)濕病合并LTBI 患者的重視程度不足，診療經(jīng)驗(yàn)欠缺。

本研究存在的不足：(1)研究對(duì)象來源為住院患者，存在選擇偏倚；(2)研究為回顧性，數(shù)據(jù)收集過程中存在缺失；(3)合并LTBI者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療者少，所得結(jié)果的科學(xué)性和可信性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，SLE合并LTBI時(shí)應(yīng)積極進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，SLE患者使用大劑量激素、環(huán)磷酰胺和來氟米特時(shí)易發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病。臨床工作中應(yīng)注意上述導(dǎo)致SLE患者發(fā)生活動(dòng)性結(jié)核病的因素，及時(shí)進(jìn)行結(jié)核相關(guān)篩查及防治。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)周倩：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集統(tǒng)計(jì)、文章撰寫、修改；鄧國防和王慶文：指導(dǎo)撰寫及修改