周倩 鄧國防 王慶文
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)作為自身免疫性疾病,常使用激素、環(huán)磷酰胺,以及甲氨蝶呤等免疫抑制劑治療。這些藥物的應(yīng)用常常會降低患者自身免疫力,進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)病原體感染,特別是結(jié)核分枝桿菌感染[1-2]。在SLE患者臨床治療過程中,如何有效預(yù)防、早期診斷及合理治療結(jié)核感染一直困擾著臨床醫(yī)師。此外,SLE合并結(jié)核病患者在使用免疫抑制劑等藥物時,如何權(quán)衡藥物用量和用藥時機也是臨床治療的難題之一。因此,重視SLE合并結(jié)核感染的臨床診治具有重要意義。為了解SLE患者結(jié)核感染及其轉(zhuǎn)歸情況,筆者回顧性分析了北京大學(xué)深圳醫(yī)院2014年11月到2020年3月入院治療并連續(xù)隨訪2年以上的SLE患者的結(jié)核感染情況,現(xiàn)報告如下,以期為SLE患者的結(jié)核病防治提供參考。
1.研究對象:采用回顧性研究方法,通過病案系統(tǒng)搜集北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2014年11月到2020年3月收治的486例SLE患者作為研究對象。研究對象于SLE確診后均行結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test,TST)、γ-干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assays,IGRA)、胸部影像學(xué)檢查等,且連續(xù)隨訪2年以上。收集研究對象的臨床資料,包括性別、年齡、SLE病程、TST結(jié)果、IGRA結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、血生化檢測結(jié)果及用藥情況等。將合并結(jié)核感染者分為活動性結(jié)核病組和非活動性結(jié)核病組[包括結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection,LTBI)和陳舊性結(jié)核病];將LTBI者根據(jù)是否進行預(yù)防性抗結(jié)核治療分為預(yù)防治療組和未預(yù)防治療組。
2.診斷標準:(1)活動性結(jié)核病:參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[3]和《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[4]。(2)LTBI:TST陽性或IGRA陽性且無活動性結(jié)核病的臨床表現(xiàn)[3,5]。需要說明的是,對于接受免疫抑制劑治療>1個月,服用中大劑量且長期使用糖皮質(zhì)激素,TST硬結(jié)平均直徑≥5 mm,即可判斷為LTBI[4,6]。(3)陳舊性結(jié)核病:既往有結(jié)核病病史并進行了抗結(jié)核治療,且現(xiàn)無活動性結(jié)核病臨床表現(xiàn)。(4)SLE:參照2012年國際狼瘡協(xié)作組(SLICC)發(fā)布的SLE的分類標準[7],并參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性指數(shù)-2000(SLE disease activity index-2000,SLEDAI-2000)對疾病活動度進行評分。
3.排除標準:(1)合并其他自身免疫性疾病,如抗磷脂綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥等;(2)重要病例資料數(shù)據(jù)不全[未行TST、IGRA檢測及肺部高分辨CT(HRCT)等]或失訪;(3)合并其他細菌、真菌、病毒感染。
1.TST(TB-PPD):左前臂掌側(cè)1/3中央皮內(nèi)注射5 IU結(jié)核菌素純蛋白衍化物(購自北京祥瑞生物制品有限公司),48~72 h(可能延長至96 h)后觀察TST反應(yīng),測量硬結(jié)平均直徑。硬結(jié)平均直徑≥5 mm表示陽性[8-9]。
2.IGRA:抽取研究對象靜脈血5 ml,肝素鋰抗凝,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗進行檢測(試劑盒購自英國牛津儀器集團),所有操作按照試劑說明書進行,如果γ-干擾素的值(以IU/ml為單位)高于檢測上限,則被視為陽性[10-12]。
3. 影像學(xué)檢查:所有研究對象均行肺部HRCT檢查,用于有無活動性結(jié)核病診斷依據(jù),結(jié)果由兩位影像科醫(yī)師獨立判讀。
486例研究對象中包括男性45例(9.3%),女性441例(90.7%);年齡范圍12~78歲,平均年齡為(34.3±10.7)歲;TST陽性42例(8.6%),IGRA陽性77例(15.8%)。研究對象結(jié)核感染發(fā)生率為20.8%(101/486),其中,活動性結(jié)核病者15例(3.1%),包括肺外結(jié)核4例;非活動性結(jié)核病者86例(17.7%),包括LTBI者74例(15.2%),陳舊性結(jié)核病者12例(2.5%)。LTBI者中未進行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占87.8%(65/74),進行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占12.2%(9/74);陳舊性結(jié)核病者中進行預(yù)防性抗結(jié)核治療者占41.7%(5/12)。
非活動性結(jié)核病組和活動性結(jié)核病組在年齡、性別分布、合并癥(糖尿病、HIV、惡性腫瘤)、吸煙史、結(jié)核病接觸史、SLEDAI-2000評分、血紅細胞沉降率水平、白細胞計數(shù)水平、淋巴細胞百分比水平、補體C3水平、補體C4水平、超敏C反應(yīng)蛋白水平,以及糖皮質(zhì)激素的日均劑量和免疫抑制劑(甲氨蝶呤、環(huán)孢素、羥氯喹、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司、生物制劑)使用情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?;顒有越Y(jié)核病組的SLE病程明顯長于非活動性結(jié)核病組,使用激素沖擊治療、來氟米特及環(huán)磷酰胺治療的比例明顯高于非活動性結(jié)核病組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。經(jīng)隨訪2年及以上,活動性結(jié)核病組均行規(guī)范抗結(jié)核治療,13例(86.7%)治愈,2例(13.3%)未愈,無死亡病例;非活動性結(jié)核病組中LTBI未行抗結(jié)核預(yù)防性治療者中有2例(2.3%)發(fā)展為活動性結(jié)核病。
表1 SLE合并活動性結(jié)核病組與合并非活動性結(jié)核病組相關(guān)臨床資料的比較
續(xù)表1
SLE合并LTBI者共74例,其中,進行抗結(jié)核預(yù)防性治療組9例(12.2%),未預(yù)防治療組65例(87.8%)。兩組在性別分布、年齡、SLE病程、合并疾病(糖尿病、HIV感染、惡性腫瘤)、吸煙史、結(jié)核病接觸史、SLEDAI-2000評分、血紅細胞沉降率水平、白細胞計數(shù)水平、淋巴細胞百分比水平、補體C3水平、補體C4水平等的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。預(yù)防治療組使用糖皮質(zhì)激素劑量明顯高于未預(yù)防治療組;使用環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤治療的比例明顯高于未預(yù)防治療組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。而兩組使用馬替麥考酚酯、環(huán)孢素、來氟米特、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司及生物制劑的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。
表2 SLE合并LTBI者中進行預(yù)防性抗結(jié)核治療組與未治療組相關(guān)臨床資料的比較
續(xù)表2
經(jīng)隨訪2年及以上,未預(yù)防治療組有2例(3.1%)發(fā)展為活動性結(jié)核病,預(yù)防治療組未見,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Fisher精確概率法,P=1.000)。未預(yù)防治療組2例LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病患者,均為肺結(jié)核。病例1:年齡27歲,SLE病程84個月,SLEDAI-2000評分16分,合并狼瘡性腎炎,超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比無異常,伴有補體C3、C4水平下降,隨訪LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病時在使用大劑量糖皮質(zhì)激素治療。病例2:年齡29歲,SLE病程72個月,SLEDAI-2000評分18分,合并狼瘡性腎炎,超敏C反應(yīng)蛋白、白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比無異常,伴有補體C3、C4水平下降,隨訪LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病時在使用大劑量糖皮質(zhì)激素及環(huán)磷酰胺治療。
據(jù)世界衛(wèi)生組織估算,全球LTBI人群接近20億,其中,約5%~10%的人將在其一生中發(fā)展為活動性結(jié)核病[13]。研究顯示,SLE患者的活動性結(jié)核病發(fā)病率比普通人群高3倍[14]。即使在結(jié)核病發(fā)病率較低的國家,SLE患者發(fā)生活動性結(jié)核病的風(fēng)險也明顯高于普通人群[15-16]。此外,糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的使用亦增加了SLE合并LTBI者發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險[17-19]。本研究486例SLE患者中合并活動性結(jié)核病者有15例,活動性結(jié)核病的患病率為3.1%,明顯高于普通人群[20-21]。這與SLE疾病狀態(tài)下免疫功能紊亂,以及使用大劑量激素、免疫抑制劑治療導(dǎo)致機體免疫力低下相關(guān)[1,17-19]。
本研究結(jié)果顯示,SLE合并活動性結(jié)核病者較合并非活動性結(jié)核病者的SLE病程長、使用糖皮質(zhì)激素的量多、環(huán)磷酰胺使用者比例高。SLE合并活動性結(jié)核病者病程長,可能與累積使用激素及免疫抑制劑的量相對較多相關(guān),說明糖皮質(zhì)激素的使用劑量、來氟米特及環(huán)磷酰胺的使用會影響SLE患者發(fā)生活動性結(jié)核病,與目前研究結(jié)果相符[17-18]。Lao等[17]對中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1108例患者進行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)SLE合并活動性結(jié)核病者有59例(5.3%),糖皮質(zhì)激素累積使用劑量與SLE患者的結(jié)核感染有關(guān)。詹鐘平等[18]對782例患者行回顧性研究,其中,SLE合并活動性結(jié)核病者共有42例(5.4%),結(jié)果顯示,糖皮質(zhì)激素日均使用劑量與活動性結(jié)核病患病相關(guān)。Xiao等[22]研究認為SLE患者使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺和馬替麥考酚酯治療應(yīng)警惕結(jié)核感染。Torres-González 等[23]研究發(fā)現(xiàn),SLE患者潑尼松的累積使用劑量與結(jié)核病患病相關(guān)。高磊等[24]研究認為,糖皮質(zhì)激素的使用是SLE發(fā)生結(jié)核病的風(fēng)險因素。Greenstein等[19]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病是SLE最常見的合并癥之一。本研究中,隨訪結(jié)果顯示,活動性結(jié)核病組患者經(jīng)規(guī)范抗結(jié)核治療,13例治愈,2例未愈,無死亡病例。SLE合并結(jié)核感染治療難度較普通人群高。研究表明,結(jié)核感染可誘發(fā)或加重SLE抑制自身抗體的產(chǎn)生和細菌抗原誘導(dǎo)的T細胞耐受旁路,誘發(fā)SLE病情加重,從而增加結(jié)核病的治療難度[17,23]。SLE合并活動性結(jié)核病者在SLE患者中治療難度大,病亡率高[25]。
SLE合并LTBI者中進行預(yù)防性抗結(jié)核治療組與未預(yù)防治療組相比,糖皮質(zhì)激素使用量大且使用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤治療的患者多,表明臨床工作中風(fēng)濕科醫(yī)生傾向于對SLE合并LTBI者使用大劑量激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤的患者行預(yù)防性抗結(jié)核治療。經(jīng)隨訪2年及以上,發(fā)現(xiàn)未預(yù)防治療組發(fā)展為活動性結(jié)核病者有2例(3.1%),而預(yù)防治療組未見。但由于本次研究中預(yù)防治療組僅有9例患者,故該結(jié)果還有待進一步研究。但目前有其他研究數(shù)據(jù)顯示,SLE合并LTBI者發(fā)展為活動性結(jié)核病的風(fēng)險高,應(yīng)積極對其進行預(yù)防性抗結(jié)核治療。Long等[16]對風(fēng)濕病合并LTBI者進行了一項前瞻性研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),21.8%(349/1600)的患者IGRA檢測陽性,提示LTBI。隨訪2年,IGRA陽性者有18例(5.16%)發(fā)展為活動性結(jié)核病,而IGRA陰性者僅4例(0.35%)發(fā)展為活動性結(jié)核??;其中,SLE合并LTBI者發(fā)展為活動性結(jié)核病的比例最高,大劑量糖皮質(zhì)激素(>15 mg/d)及免疫抑制劑的使用與LTBI發(fā)展為活動性結(jié)核病相關(guān)。
目前,SLE合并LTBI者預(yù)防性抗結(jié)核治療的比例較低,可能與以下幾個方面相關(guān):(1)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)大,療程相對較長;而且LTBI無臨床癥狀,部分患者因考慮藥物不良反應(yīng)等因素拒絕進行預(yù)防性抗結(jié)核治療。(2)國內(nèi)外目前仍缺乏規(guī)范的指南或?qū)<夜沧R及大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)可供指導(dǎo)治療。(3)臨床醫(yī)師對SLE等風(fēng)濕病合并LTBI 患者的重視程度不足,診療經(jīng)驗欠缺。
本研究存在的不足:(1)研究對象來源為住院患者,存在選擇偏倚;(2)研究為回顧性,數(shù)據(jù)收集過程中存在缺失;(3)合并LTBI者進行預(yù)防性抗結(jié)核治療者少,所得結(jié)果的科學(xué)性和可信性有待進一步驗證。
綜上所述,SLE合并LTBI時應(yīng)積極進行預(yù)防性抗結(jié)核治療,SLE患者使用大劑量激素、環(huán)磷酰胺和來氟米特時易發(fā)展為活動性結(jié)核病。臨床工作中應(yīng)注意上述導(dǎo)致SLE患者發(fā)生活動性結(jié)核病的因素,及時進行結(jié)核相關(guān)篩查及防治。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻周倩:實驗設(shè)計、數(shù)據(jù)采集統(tǒng)計、文章撰寫、修改;鄧國防和王慶文:指導(dǎo)撰寫及修改