沈鴻程 杜雨華 張丹妮 吳桂鋒 雷宇 肖新才 劉健雄

我國(guó)是耐藥結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家。世界衛(wèi)生組織2022年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2021年全球新增約14.2萬(wàn)例耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病患者(multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)，我國(guó)新增MDR/RR-TB患者3.3萬(wàn)例，初治肺結(jié)核患者中MDR/RR-TB約占3.4%，復(fù)治肺結(jié)核患者中MDR/RR-TB占19%，與全球平均水平相近[1]。耐藥結(jié)核病患者治療成功難度較大，相當(dāng)多的患者因治療失敗，成為長(zhǎng)期傳染源，造成嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[2]。耐藥肺結(jié)核高危人群篩查作為早期發(fā)現(xiàn)耐藥肺結(jié)核患者的重要手段，是發(fā)現(xiàn)耐藥肺結(jié)核患者極具成本效益的方法，成為控制耐藥結(jié)核病的重點(diǎn)策略[3]。為了解廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群的耐藥情況及其影響因素，筆者對(duì)2014—2019年廣州市登記的耐藥肺結(jié)核高危人群基本信息及耐藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為廣州市耐藥結(jié)核病防控政策提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對(duì)象

從中國(guó)疾病預(yù)防控制中心“中國(guó)疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)”的子系統(tǒng)“結(jié)核病管理信息系統(tǒng)”中獲得廣州市2014年1月1日至2019年12月31日期間登記的耐藥肺結(jié)核高危人群資料，包括社會(huì)人口學(xué)特征、耐藥篩查結(jié)果等資料，通過剔除痰培養(yǎng)結(jié)果為陰性、菌群鑒定結(jié)果為非結(jié)核分枝桿菌，以及無(wú)耐藥結(jié)果者，最終納入2155例研究對(duì)象的相關(guān)信息。

二、相關(guān)定義

1.耐藥肺結(jié)核高危人群[4]：(1)慢性排菌肺結(jié)核患者或復(fù)治失敗肺結(jié)核患者；(2)密切接觸耐多藥肺結(jié)核患者的涂陽(yáng)肺結(jié)核患者；(3)初治失敗的肺結(jié)核患者；(4)復(fù)發(fā)與返回的肺結(jié)核患者；(5)治療2個(gè)月末痰涂片仍為陽(yáng)性的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者。

2.登記分類[5]：(1)復(fù)發(fā)：過去有明確病史且治療結(jié)果為治愈或完成治療，現(xiàn)又出現(xiàn)痰細(xì)菌學(xué)陽(yáng)性的肺結(jié)核患者；(2)返回：初治肺結(jié)核患者治療時(shí)間≥1個(gè)月，中斷治療連續(xù)2個(gè)月或以上再次接受抗結(jié)核藥物治療；(3)初治失?。撼踔畏谓Y(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)，痰涂片檢查陽(yáng)性，或涂陰患者治療過程中出現(xiàn)痰檢陽(yáng)性；(4)復(fù)治失?。簭?fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)痰涂片檢查陽(yáng)性；(5)初治2、3個(gè)月末痰涂片陽(yáng)性：肺結(jié)核患者首次治療第2個(gè)月末或3個(gè)月末痰涂片仍然陽(yáng)性的患者；(6)慢性患者：反復(fù)多次治療后仍繼續(xù)排菌的肺結(jié)核患者；(7)其他：除(1)～(6)項(xiàng)以外的既往治療或轉(zhuǎn)歸情況不明的肺結(jié)核患者，由于其耐藥可能性較大，因此，將其納入耐藥肺結(jié)核高危人群。

3.耐藥相關(guān)定義：參照《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[6]確定本研究不同耐藥類型患者的相關(guān)定義。(1)單耐藥結(jié)核?。褐附Y(jié)核分枝桿菌對(duì)1種一線抗結(jié)核藥物耐藥；(2)MDR-TB：結(jié)核分枝桿菌對(duì)包括異煙肼和利福平同時(shí)在內(nèi)的至少2種以上的一線抗結(jié)核病藥物耐藥；(3)廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：結(jié)核分枝桿菌除對(duì)一線抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平同時(shí)耐藥外，還對(duì)二線抗結(jié)核藥物氟喹諾酮類抗生素中至少1種產(chǎn)生耐藥，以及3種注射類藥物(如卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少1種耐藥；(4)RR-TB：結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福平耐藥，無(wú)論對(duì)其他抗結(jié)核藥物是否耐藥；(5)耐藥譜：耐藥結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)所檢測(cè)的5種藥物中的不同藥物出現(xiàn)耐藥的各種組合形式。

三、耐藥篩查

由廣州市11個(gè)區(qū)級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室分別承擔(dān)轄區(qū)內(nèi)耐藥肺結(jié)核高危人群的痰標(biāo)本培養(yǎng)工作，采用酸性改良羅氏固體培養(yǎng)基進(jìn)行。培養(yǎng)陽(yáng)性的菌株由廣州市胸科醫(yī)院進(jìn)行菌種鑒定及藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)。應(yīng)用對(duì)硝基苯甲酸(PNB)法鑒別結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和非結(jié)核分枝桿菌。對(duì)鑒定為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群的菌株進(jìn)行抗結(jié)核藥物的藥敏試驗(yàn)，藥敏測(cè)定采用比例法，實(shí)驗(yàn)藥物包括異煙肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)、卡那霉素(kanamycin，Km)，培養(yǎng)基內(nèi)藥物臨界濃度分別為0.2、40.0、2.0、4.0、30.0 μg/ml。于37 ℃培養(yǎng)4周，采用絕對(duì)濃度法判斷菌群是否耐藥。在對(duì)照培養(yǎng)基生長(zhǎng)良好的前提下，若含藥培養(yǎng)基上無(wú)菌落生長(zhǎng)，耐藥結(jié)果判定為敏感；若含藥培養(yǎng)基生長(zhǎng)菌落>20個(gè)，則判定為耐藥；若含藥培養(yǎng)基生長(zhǎng)菌落≤20個(gè)，則記錄菌落數(shù)量后重復(fù)實(shí)驗(yàn)。所有實(shí)驗(yàn)操作均嚴(yán)格按照《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》進(jìn)行[7]。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、基本情況

2155例研究對(duì)象年齡范圍為15～95歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為51(37，61)歲；其中，男性占79.03%(1703/2155)、廣州市內(nèi)戶籍者占58.19%(1254/2155)、45～64歲組占44.87%(967/2155)、家政及待業(yè)者占35.68%(769/2155)、復(fù)發(fā)者占56.38%(1215/2155)。

二、耐藥情況分析

1.總耐藥情況：研究對(duì)象中有768例耐藥患者，總耐藥率為35.64%。女性總耐藥率明顯高于男性，廣州市外戶籍者總耐藥率明顯高于市內(nèi)戶籍者，<25歲年齡組總耐藥率最高，初治失敗者總耐藥率最高。職業(yè)分類中，除外職業(yè)為“其他”者，總耐藥率最高的職業(yè)為教師、醫(yī)務(wù)人員及干部職員。具體見表1。

2.利福平耐藥情況：研究對(duì)象中有82例利福平耐藥患者，利福平耐藥率為3.81%。未觀察到不同性別、戶籍、年齡組、職業(yè)和患者分類間利福平耐藥率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表1。

3.單耐藥情況：研究對(duì)象中有224例單耐藥患者，單耐藥率為10.39%。未觀察到不同性別、戶籍、年齡組、職業(yè)和患者分類的高危人群的多耐藥率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。具體見表1。

表1 2014—2019年廣州市不同特征耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥情況分析

續(xù)表1

4.耐多藥情況：研究對(duì)象中有525例耐多藥患者，耐多藥率為24.36%。女性耐多藥率明顯高于男性，廣州市外戶籍者耐多藥率明顯高于市內(nèi)戶籍者，<25歲年齡組耐多藥率最高，初治失敗者耐多藥率最高。職業(yè)分類中，除外職業(yè)為“其他”者，耐多藥率最高的為兒童及學(xué)生。具體見表1。

5.廣泛耐藥情況：研究對(duì)象中有19例廣泛耐藥患者，廣泛耐藥率為0.88%。廣州市外戶籍者廣泛耐藥率明顯高于市內(nèi)戶籍者，復(fù)治失敗/慢性患者廣泛耐藥率最高。具體見表1。

三、耐藥順位分析

表2 2014—2019年廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥分類情況

四、耐藥譜分析

768例耐藥者的耐藥譜中，耐1種藥品至耐5種藥品的比例分別為24.22%(186/768)、39.97%(307/768)、24.87%(191/768)、9.38%(72/768)和1.56%(12/768)。耐1種藥品者中，以耐INH最多，占15.23%(117/768)；耐2種藥品者中，以耐INH+RFP最多，占35.94%(276/768)；耐3種藥品者中，以耐INH+RFP+EMB最多，占16.80%(129/768)；耐4種藥品者中，以耐INH+RFP+EMB+Ofx最多，占6.51%(50/768)。具體見表3。

表3 2014—2019年廣州市耐藥肺結(jié)核患者的耐藥譜

五、耐藥影響因素分析

單因素分析顯示，耐藥者和非耐藥者在性別、戶籍類型、年齡、職業(yè)、患者分類等因素的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具體表4。對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素logisitic回歸分析，變量賦值見表5。多因素logisitic回歸分析顯示，經(jīng)調(diào)整性別、年齡組、戶籍、職業(yè)及患者分類因素后，≥65歲組患者耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是<25歲組的37.9%(OR=0.379，95%CI：0.226～0.634)；職業(yè)分類中，商業(yè)服務(wù)，教師、醫(yī)務(wù)人員及干部職員，農(nóng)民，以及其他者耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是離退休人員的2.419倍(95%CI：1.429～4.096)、2.541倍(95%CI：1.325～4.873)、1.479倍(95%CI：1.028～2.127)、6.452倍(95%CI：4.624～9.003)；患者分類中，初治失敗、復(fù)治失敗/慢性患者、復(fù)發(fā)、其他者耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別是初治2、3個(gè)月末痰涂片陽(yáng)性者的9.443倍(95%CI：6.009～14.621)、7.504倍(95%CI：4.634～12.151)、2.567倍(95%CI：1.968～3.348)和3.091倍(1.969～4.854)。具體見表6。

表4 2014—2019年廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥發(fā)生影響因素的單因素分析

續(xù)表4

表5 多因素logistic回歸分析變量賦值情況

表6 2014—2019年廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥發(fā)生影響因素的多因素logistic回歸分析

討 論

本研究納入廣州市2014—2019年耐藥肺結(jié)核高危人群2155例，其中，男性、廣州市戶籍、中青年、家政及待業(yè)人員所占比例較高，這與廣州市普通肺結(jié)核患者特征基本一致[8]，提示該人群為普通肺結(jié)核及耐藥肺結(jié)核發(fā)生的重點(diǎn)人群，需要開展全流程管理服務(wù)，降低其發(fā)展為耐藥肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，要重視病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者的耐藥篩查，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，阻斷耐藥肺結(jié)核在社會(huì)面的傳播蔓延。

本次研究顯示，2014—2019年廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥率為35.64%，低于福建省漳州市(52.7%)[9]、江蘇省淮安市(45.6%)[10]、四川省綿陽(yáng)市(45.1%)[11]；高于江蘇省蘇州市(33.5%)[12]和常熟市(32.0%)[13]、內(nèi)蒙古自治區(qū)(22.3%)[14]、福建省福州市(12.9%)[15]，說(shuō)明廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群耐藥水平處于中等水平。

本研究中2019年較2014年廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群對(duì)INH、RFP、EMB、Ofx、Km的耐藥率均有所下降,可能與近年來(lái)廣州市耐藥肺結(jié)核醫(yī)保政策的廣泛推廣、醫(yī)療資源投入增加、醫(yī)療水平提高，從而使大部分患者能夠得到規(guī)范化治療有關(guān)。廣州市從2014年7月開始為廣州市戶籍MDR-TB患者提供診療費(fèi)減免和集中治療管理政策，廣州市戶籍的患者診斷為耐多藥肺結(jié)核后，原則要求先住院，制定治療方案、觀察療效和藥物不良反應(yīng)、進(jìn)行健康教育，好轉(zhuǎn)后出院，建立門診檔案，專人管理，安排MDR-TB定點(diǎn)門診隨訪治療[16]。

本研究中，耐藥結(jié)核病高危人群對(duì)4種藥品的耐藥率均比《2010年全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告》中的耐藥率高[INH(28.6%)、RFP(8.9%)、EMB(6.8%)、Km(2.5%)][17]，可能與以下原因有關(guān)：一是本研究樣本量比全國(guó)第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查中的耐藥情況樣本量大(280例)；二是廣州市作為華南地區(qū)結(jié)核病診療水平較高的城市，周邊省份、城市等外地疑難患者頻繁來(lái)到廣州尋求醫(yī)療服務(wù)，造成廣州市發(fā)現(xiàn)的耐藥患者增多。

與<25歲年齡組相比，≥65歲年齡組發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)更低，這可能與該年齡組生活壓力較小，治療依從性較高有關(guān)[18-19]。從職業(yè)來(lái)看，從事商業(yè)服務(wù)的患者社會(huì)面接觸較廣、流動(dòng)性較大，可能造成其耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高；農(nóng)民耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，可能與其經(jīng)濟(jì)狀況較差、治療依從性差相關(guān)。從患者分類來(lái)看，初治失敗、復(fù)治失敗/慢性患者、復(fù)發(fā)患者耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高。這部分患者經(jīng)過1次或多次治療，體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌可能發(fā)生選擇性突變，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生[20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，數(shù)據(jù)從結(jié)核病信息系統(tǒng)上獲取，缺乏臨床信息、經(jīng)濟(jì)狀況、認(rèn)知水平等信息，需要在后續(xù)研究中全面開展流行病學(xué)調(diào)查，深入探索。其次，由于結(jié)核病信息系統(tǒng)更新升級(jí)，部分?jǐn)?shù)據(jù)無(wú)法獲取，可能導(dǎo)致分析結(jié)果發(fā)生偏倚。

綜上所述，近年來(lái)廣州市耐藥肺結(jié)核高危人群中接近1/3出現(xiàn)耐藥，雖然耐藥率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但是仍然不容忽視。耐藥肺結(jié)核高危人群中要重點(diǎn)關(guān)注中青年，關(guān)注商業(yè)服務(wù)、教師、醫(yī)生、企事業(yè)單位職員、農(nóng)民等從業(yè)者，關(guān)注登記分類為初治失敗、復(fù)治失敗/慢性患者、復(fù)發(fā)等人群，要加大篩查發(fā)現(xiàn)力度、規(guī)范患者治療，開展全流程服務(wù)管理，以期減少耐藥肺結(jié)核的發(fā)生及傳播。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)沈鴻程：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、實(shí)施研究、起草文章；杜雨華和肖新才：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、指導(dǎo)；張丹妮：分析/解釋數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析；吳桂鋒和雷宇：實(shí)施研究、采集數(shù)據(jù)；劉健雄：醞釀和設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)、對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱、獲取研究經(jīng)費(fèi)、行政/技術(shù)/材料支持、指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)