顧斌斌 姚琳 祝新韻 陳成

2019年12月起，新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)肆虐全球[1]，給全球公共衛(wèi)生帶來了巨大的挑戰(zhàn)[2]。然而，目前仍缺少有效的治療手段，去遏制新冠病毒。早期識別和分流潛在的嚴重COVID-19患者，是提高治愈率和減輕醫(yī)療系統(tǒng)負擔的關鍵。雖然有不少關于COVID-19的預后評分[3-4]，但時至今日我們還不清楚哪一種評分在評估COVID-19疾病進展程度方面最為準確。尤其是針對入院時病情不重，但入院后出現(xiàn)病情迅速進展的患者，很少有學者做這方面的研究。本研究旨在找出適合COVID-19的預后評分，以期幫助臨床醫(yī)師更加快速的識別具有顯著進展傾向的患者。

資料與方法

一、研究對象

選取2020年1月至2020年3月收治的確診為COVID-19的住院患者。納入標準：經(jīng)口咽或鼻咽拭子或氣管鏡灌洗液標本的核酸檢測(RT-PCR，反轉錄-聚合酶鏈反應)證實，符合國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第八版)》[5]。排除標準：罹患HIV感染或其他類型免疫抑制的患者；過去14天內(nèi)曾在其他定點醫(yī)院治療的患者。最終納入87例患者。本研究得到了蘇州大學附屬傳染病醫(yī)院倫理委員會的批準(批號：2022009)，研究方案符合《赫爾辛基宣言》。

二、研究方法

通過電子病歷系統(tǒng)，收集所有納入患者的臨床資料，包括患者的臨床特征、實驗室檢查結果、影像學演變過程、治療結局和預后因素，以入院72小時內(nèi)出現(xiàn)肺部影像學顯著進展(>50%)作為研究終點，分為顯著進展組和非顯著進展組，使用四種不同的評分方法進行危險度分組，分為低危、中危、高危組，并比較各組患者影像學顯著進展的比例。繪制受試者工作特征曲線(ROC)，比較PSI、CURB-65、MuLBSTA和COVID-GRAM四種肺炎嚴重度評分工具的曲線下面積(AUC)，評估各評分工具的臨床效能，并確定最佳截點值下的敏感度和特異度。

三、四種肺炎評分工具

PSI評分由二十個參數(shù)構成，根據(jù)評分標準，計算總分。同時根據(jù)評分結果，分為5個等級：年齡<50歲且無基礎疾病歸為I級，0～70分歸為II級，71～90分歸為III級，91～130分歸為IV級，131～405分歸為V級，其中I～III級為低危，IV級為中危，V級為高危[6]。

CURB-65評分經(jīng)常被用于評估社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的嚴重程度，包括意識障礙、血尿素氮、呼吸頻率、血壓、年齡這五項指標，并根據(jù)標準進行評分分級，其中0～1分為低危，2分為中危，3～5分為高危[7]。

MuLBSTA評分中所有患者的評分都是按分值計算的。評分要點如下：多葉浸潤(5分)，淋巴細胞計數(shù)≤0.8×109/L(4分)，合并細菌感染(4分，經(jīng)實驗室檢查或痰液檢查呈現(xiàn)細菌陽性或CT特征上有感染征象)，急性吸煙者(3分，有吸煙史但已戒煙的患者按2分計)，高血壓(2分)，年齡≥60歲(2分)。根據(jù)Guo等人的原始研究，將MuLBSTA 評分0～7分，定義為低風險組，8～11分，定義為中風險組，≥12分，定義為高風險組[8]。

COVID-GRAM評分量表是將年齡、合并癥數(shù)量、中性粒細胞與淋巴細胞比率、乳酸脫氫酶、直接膽紅素、是否平片異常、是否咯血、是否氣促、是否有意識喪失、是否有腫瘤病史這些變量輸入一個計算工具得到，并按照疾病發(fā)展為危重癥的總體概率分為低危組，中危組和高危組[9]。

四、影像學顯著進展的定義

以氣管隆突平面及下肺靜脈平面為界，將肺葉分為上中下三個部分以及左右兩側，共計六個區(qū)域[10]，將72小時內(nèi)肺部病變累及范圍超過3個區(qū)域定義為72小時肺部顯著進展(>50%)[11]。所有的CT圖像均由兩位受過專業(yè)訓練的放射科醫(yī)生獨立審查，并通過協(xié)商一致達成最終決定。

五、統(tǒng)計學方法

首先采用K-S法進行正態(tài)分布檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料用平均值±標準差來表示，并用獨立樣本t檢驗進行比較。不符合正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)來表示，并用秩和檢驗進行差異性比較。計數(shù)資料用百分位數(shù)(%)表示，采用卡方檢驗進行比較。其次，繪制PSI、CURB-65、MuLBSTA、COVID-GRAM四種評估工具預測影像學進展的受試者工作特征曲線(ROC曲線)(結果變量為72小時內(nèi)肺部影像學進展>50%)，比較曲線下面積(AUC)，并確定其最佳截點及對應的敏感度和特異度。所有統(tǒng)計分析均使用SPSS 24.0軟件進行，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、 人口學特征

納入的87名患者中，男性49例(56.32%)，女性38例(43.68%)；所有的患者都沒有居住于護理院的病史；年齡最小的9個月，年齡最大的77歲，平均年齡(46.63±13.47)歲；有吸煙史的4例(4.60%)；合并癥中，高血壓病8例(9.20%)，腦血管疾病7例(8.05%)，糖尿病7例(8.05%)，慢性肝病2例(2.30%)，腫瘤性疾病2例(2.30%)，慢性腎病1例(1.15%)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病2例(2.30%)，慢性氣道疾病3例(3.45%)(見表1)。

表1 人口統(tǒng)計學基本情況

二、影像學進展特征分析

有關影像學進展方面，本研究仔細審查了納入的87例住院患者3天(72h)內(nèi)肺部CT的動態(tài)變化，最終確定，影像學進展超過50%的患者有20例(22.99%)，影像學有進展，但未超過50%的患者有31例(35.63%)，72小時內(nèi)影像學出現(xiàn)吸收的有27例(31.03%)，無變化的有9例(10.34%)?；诖?，我們以入院72h內(nèi)出現(xiàn)肺部影像學進展>50%作為標準，將納入的87名患者分為顯著進展組20例(22.99%)和非顯著進展組67例(77.01%)(圖1、2)。

圖1 COVID-19患者影像學進展分類(72h內(nèi))

圖2 COVID-19患者影像學典型表現(xiàn)

三、 不同評分工具對COVID-19患者嚴重程度的分層

采用PSI評分，低危組84例(96.55%)，中危組3例(3.45%)；采用CURB-65評分，低危組82例(94.25%)，中危組5例(5.75%)，兩種評分均未出現(xiàn)高危組患者；采用MuLBSTA評分，低危組56例(64.37%)，中危組22例(25.29%)，高危組9例(10.34%)；采用COVID-GRAM評分，低危組7例(8.05%)，中危組70例(80.46%)，高危組10例(11.49%)(圖3)。

圖3 四種評分工具對87例COVID-19患者嚴重程度的分層

四、不同評分工具獲得的肺炎嚴重程度分組和COVID-19影像學顯著進展的關系

采用PSI評分，低危組84例(96.55%)，出現(xiàn)顯著進展19例(21.84%)，進展率22.62%；中危組3例(3.45%)，出現(xiàn)顯著進展1例(1.15%)，進展率33.33%；無高危組患者；組間差異無統(tǒng)計學意義(P=1.000)。采用CURB-65評分，低危組82例(94.25%)，出現(xiàn)顯著進展18例(20.69%)，進展率21.95%；中危組 5例(5.75%)，出現(xiàn)顯著進展2例(2.30%)，進展率40.00%；無高危組患者；組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.352)。采用MuLBSTA評分，低危組56例(64.37%)，有7.14%的患者出現(xiàn)顯著進展(4/56)；中危組22例(25.29%)，有40.91%的患者出現(xiàn)顯著進展(9/22)；高危組9例(10.34%)，有77.78%的患者出現(xiàn)影像學顯著進展(7/9)；組間差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.001)。采用COVID-GRAM評分，低危組7例(8.05%)，有0%的患者出現(xiàn)顯著進展(0/28)；中危組70例(80.46%)，有20.00%的患者出現(xiàn)顯著進展(14/70)；高危組10例(11.49%)，有60.00%的患者出現(xiàn)影像學顯著進展(6/10)；組間差異有顯著統(tǒng)計學意義(P=0.002)(表2)。

表2 四種評分工具對COVID-19患者嚴重程度的分層及與影像學進展的關系

五、 不同評分工具對COVID-19患者影像學顯著進展的預測效能

分別以PSI評分、CURB-65評分、MuLBSTA評分、COVID-GRAM評分作為檢驗變量，以入院72小時內(nèi)肺部影像學檢查顯示病灶進展超過50%作為分類變量繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)(圖4)，結果顯示：當PSI取最佳截點值46.50時，其預測COVID-19影像學顯著進展的敏感度為64.20%，特異度為60.00%，ROC曲線下面積(AUC)為0.588，95%可信區(qū)間0.451～0.725。當CURB-65取最佳截點值1.50時，其預測COVID-19影像學顯著進展的敏感度為74.60%，特異度為60.00%，ROC曲線下面積(AUC)為0.678，95%可信區(qū)間0.550～0.806。當MuLBSTA取最佳截點值6.00時，其預測COVID-19影像學顯著進展的敏感度為67.20%，特異度為95.00%，ROC曲線下面積(AUC)為0.882，95%可信區(qū)間0.810～0.955。當COVID-GRAM取最佳截點值104.15時，其預測COVID-19影像學顯著進展的敏感度為86.60%，特異度為80.00%，ROC曲線下面積(AUC)為0.886，95%可信區(qū)間0.813～0.959。

圖4 四種評分工具的ROC曲線

此外，當MuLBSTA與COVID-GRAM聯(lián)合診斷時，取最佳截點值1.68時，其預測COVID-19影像學顯著進展的敏感度為83.70%，特異度為91.30%，ROC曲線下面積(AUC)為0.924，95%可信區(qū)間0.875～0.972(圖5)。

圖5 MuLBSTA聯(lián)合COVID-GRAM的ROC曲線

綜上所述，若將曲線下面積(AUC)在0.5～0.7時定義為預測價值較低，AUC在 0.7～0.9時定義為預測價值中等，AUC>0.9時定義為預測價值很高，則結果提示四種評分對預測COVID-19影像學顯著進展的臨床效能存在差異。PSI評分和CURB-65評分預測COVID-19影像學顯著進展的預測價值較低；COVID-GRAM評分總體預測價值雖略高于MuLBSTA評分，但特異度低于MuLBSTA評分。兩者聯(lián)合對COVID-19影像學顯著進展的預測價值更高。

討 論

自COVID-19爆發(fā)以來，已經(jīng)給全世界200多個國家造成了大規(guī)模的發(fā)病率和死亡率。然而，到目前為止，尚未有專門用于治療COVID-19患者的藥物，主要以對癥治療為主。因此，對確診COVID-19患者的病情進行快速有效的評估顯得至關重要，有助于我們早期識別高?；颊?，及時進行適當?shù)尼t(yī)療干預，降低重癥率及死亡率。

大多數(shù)用于評估社區(qū)獲得性肺炎嚴重程度的評分都是用來預測死亡率的，對于預測患者疾病進展程度似乎沒有明顯效果，這導致許多患者被錯誤的歸類為低風險，因此，本研究比較了四種評分工具在預測COVID-19影像學進展方面的價值。

肺炎嚴重程度指數(shù)(PSI)評分由二十個變量組成，其中合并癥占有重要的權重[12]，它是社區(qū)獲得性肺炎患者管理中使用最廣泛的評分工具之一，根據(jù)這個評分，可以決定患者的護理級別、住院與否以及是否進入重癥監(jiān)護室。有研究報告指出，合并癥是疾病進展的高危因素。Mostafa等人[13]在對2000篇有關疾病進展預測的論文進行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，合并癥中的高血壓，使COVID-19從輕癥到重癥的風險增加了2倍，糖尿病增加了2.5倍，慢性阻塞性肺病增加了4倍。雖然，合并癥是已知的COVID-19強大的獨立危險因素[14]，但在本研究的人群中，合并癥數(shù)量很少，這極大的影響了評分分值。在PSI評分中，分值<90分的死亡率在0.1%和2.8%之間，可以安全地建議門診治療，但是在本研究中，PSI評分歸為低風險的比率高達驚人的98.03%，但最后出現(xiàn)疾病進展的卻占到14.77%。

CURB-65評分量表比較簡單，它不考慮社區(qū)獲得性肺炎中合并癥的影響，只由五個變量組成，在這五個變量中，其中一個重要的變量是呼吸頻率[7]。而COVID-19也被一些專家稱為“沉默的低氧血癥”[15]，即一部分患者可能有嚴重的低氧血癥，但呼吸頻率并不高，所以，這個評分量表可能低估了肺炎的嚴重程度。CURB-65評分中，評分在0～1分的死亡率在0.1%～2.7%之間，但在本研究中，評估為低?；颊撸詈蟪霈F(xiàn)病情進展的卻達到14.29%。Ji等人[16]發(fā)表的一項研究中表明，所有的208名COVID-19確診患者的CURB-65評分分值都在0～1分之間，包括那些后來進展到嚴重疾病甚至死亡的患者，也就是說，用CURB-65評分對COVID-19進行疾病進展程度評估是不合適的，這與我們的研究結果也不謀而合。

另外兩種評分，病毒性肺炎的預警模型，即MuLBSTA評分[8]，最近被開發(fā)用來預測COVID-19患者的不良結局，其中多葉浸潤、低淋巴細胞計數(shù)、吸煙史、高血壓和高齡都是死亡的獨立危險因素，且都與其他研究所描述的COVID-19的危險因素相對一致[14,17]。COVID-GRAM評分是由Liang等人[9]開發(fā)的一種預后評分系統(tǒng)，由10個危險因素組成，包括X射線異常、年齡、癥狀、合并癥和生物標志物。該評分也在另外四個隊列中得到驗證，在開發(fā)隊列和驗證隊列中的AUROC均為0.88。它已經(jīng)被作為一個免費的在線風險計算器推出。

在總的預測準確性上，PSI評分的AUC為0.588，CURB-65評分的AUC為0.678，因此，可以說這兩個評分在預測COVID-19患者影像學進展方面都不太準確。MuLBSTA評分的AUC為0.882，COVID-GRAM評分為0.886，兩者聯(lián)合的AUC為0.924，它們對COVID-19患者的影像學進展程度都顯示出了很好的預測能力?？梢赃@樣說，COVID-GRAM評分預測COVID-19患者影像學進展程度的準確性和敏感度很高，MuLBSTA評分在準確性上雖稍遜COVID-GRAM，但基本接近，且表現(xiàn)出更好地特異度。而MuLBSTA聯(lián)合COVID-GRAM評分預測COVID-19患者影像學進展程度時，雖然涉及的變量較多，但在準確性、敏感度、特異度上均表現(xiàn)優(yōu)異。

本研究是一項在單一中心進行的回顧性研究，樣本量較小，且所有納入研究的患者都是在滿足一系列標準后從醫(yī)院病歷系統(tǒng)獲得的，這可能會帶來選擇上的偏差。另外，本研究中患者的治療受政府政策、區(qū)域醫(yī)療水平的影響，研究結果可能缺乏普遍代表性。