劉前 于金燕 尹金植

肺多形性癌(pulmonary pleomorphic carcinoma,PPC)是一類至少含有10%梭形細胞和/或巨細胞成分的低分化NSCLC,或僅含有梭形細胞和巨細胞成分的癌[1]。1994年，F(xiàn)ishback初次提出了多形性癌這一概念[2]。2004年WHO肺腫瘤分類將肺癌分為鱗狀細胞癌、小細胞癌、腺癌、大細胞癌、腺鱗癌、肉瘤樣癌、類癌以及唾液腺型腫瘤8種主要類型。2015年WHO將其中的肉瘤樣癌分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤[1]。PPC非常罕見，在肺癌中占0.4%～1.6%[3]，好發(fā)于老年男性,男女比例為1.5 ∶1，年齡59～71歲，平均年齡63.7歲，吸煙者多見[4-6]，相比于其他類型NSCLC，侵襲性強、惡性程度高，五年生存率約20%[7]，早期手術治療后，五年生存率36%左右[8]。臨床癥狀和影像學缺乏特異性表現(xiàn)，明確診斷主要依靠組織病理學與免疫組化檢查。對于此類疾病的研究多為個案報道或小規(guī)?；仡櫺苑治觯委煼桨干袩o統(tǒng)一標準，主要參考NSCLC的治療。目前NSCLC分子靶向和免疫治療取得顯著成效，然而有關PPC的相關研究報道較少，本文通過查閱文獻，總結PPC的發(fā)病機制、臨床及影像學表現(xiàn)，重點闡述診斷、治療方面的進展，以期為臨床診治提供參考。

肺多形性癌的發(fā)病機制

肺肉瘤樣癌是一組起源于相同原始上皮組織，經(jīng)上皮-間質轉化過程及完全性間葉表型關閉后形成的一組轉化癌[9]。PPC是肺肉瘤樣癌的罕見病理亞型，腫瘤組織的起源也在不斷研究中，目前研究學者們持有兩種完全不同的觀點[10]：(1)異源學說認為腫瘤成分來自于兩個或多個干細胞；(2)同源學說認為腫瘤成分來自于一個單一的全能干細胞，分化為獨立的上皮和間質。越來越多的人接受后者[11]。多數(shù)PPC病理的上皮成分和肉瘤成分中同時檢測到EGFR和KRAS突變, 這一現(xiàn)象也支持同源學說的觀點。許多學者研究發(fā)現(xiàn)PPC的發(fā)生機制與驅動基因EGFR、ALK、KRAS、TP53、MET exon14等[12-16]突變有關。Lee S.等[17]對61例接受手術治療的PPC患者進行基因檢測，49%的患者具備一種或多種基因突變，其中EGFR突變率最高(15%)[18]。明確突變基因研制相應的靶向藥物，對于肺癌的治療具有重要意義。

肺多形性癌的臨床表現(xiàn)

PPC臨床特征與其他NSCLC相似，缺乏特異性，主要癥狀為咳嗽、咯血、胸痛和氣短,與腫瘤累及部位有關。中央型PPC可伴有阻塞性肺炎或阻塞性肺不張，腫瘤組織侵及周圍血管時會出現(xiàn)咯血癥狀,累及胸膜或胸壁時則出現(xiàn)胸痛[8]，部分患者無癥狀，在體檢中發(fā)現(xiàn)[4, 6]。PPC惡性程度高，生長速度快，比其他NSCLC更易發(fā)生血液或淋巴系統(tǒng)轉移，常見的轉移器官有腦、骨、腎上腺和肝臟[19-20]，也有報道轉移至小腸[21]、乳腺[22]、胰腺[23]、脈絡膜[24]等少見部位，部分患者因發(fā)現(xiàn)轉移部位惡性腫瘤進一步檢查發(fā)現(xiàn)原發(fā)肺多形性癌。

肺多形性癌的診斷

PPC在胸部CT或PET-CT上可表現(xiàn)為：(1)中央型或周圍型軟組織影，周圍型更常見，好發(fā)于右肺上葉[4]；(2)腫瘤組織直徑通常較其他NSCLC大[5]，Yin等[5]統(tǒng)計了309例PPC與320510例NSCLC患者的腫瘤直徑中位數(shù)，分別為4.9cm和3.7cm(P<0.001)；(3)胸膜和/或胸壁易受侵犯，比例高達66.7%[7]；(4)增強CT掃描時，部分腫瘤中央呈現(xiàn)低強化區(qū)或空腔[25]；(5)PET-CT上，腫瘤周圍實性部分表現(xiàn)為高代謝,其內(nèi)壞死或囊變區(qū)等表現(xiàn)出放射性減低區(qū)或缺損區(qū)[20]。Kaira等[26]對15例患者的PET-CT分析發(fā)現(xiàn)，PPC對18F-FDG的攝取要高于其他NSCLC，SUVmax比值為19.3 ∶3.3。CT或PET-CT不能明確PPC診斷，然而出現(xiàn)以上征象時需要警惕PPC的發(fā)生。

PPC的確診，需要足夠的組織標本,小活檢或細胞學檢查容易漏診，主要依賴于術后病理學及免疫組化分析[27]。多形性成分(梭形細胞和/或巨細胞成分)需要10%以上才可診斷PPC，主要通過免疫組化，標記各種類型成分。PPC中，上皮成分與多形性成分均可不同程度表達CKpan、CK7、TTF-1、P63、EMA[28-29]，上皮成分對CK、EMA、CEA的免疫反應敏感，多形性成分對vimentin敏感[30]。朱薇等[29]研究報道也證實了上述觀點，含有上皮成分的24例PPC患者均表達CKpan,多形性成分中vimentin均為強表達，CK7、TTF-1、P63、34βE12、naspin A、CK5/6不同程度表達。上述結果也進一步支持了PPC兩種成分的同源學說。PPC主要與肉瘤樣癌的其他亞型及肺原發(fā)的低分化惡性腫瘤鑒別，如纖維組織細胞瘤、轉移性惡性黑色素瘤、促結締組織增生性癌、肉瘤樣間皮瘤等，免疫組化有助于鑒別診斷。

肺多形性癌的治療

一、手術治療

目前對于Ⅰ、Ⅱ和部分Ⅲ期PPC患者, 多以手術治療為主[31-32]。PPC侵襲性強，早期切除原發(fā)病灶后也可復發(fā)或遠處轉移[33]，術后復發(fā)率高于NSCLC(20%～40%)。Nakanishi等[33]對22例PPC患者(8例I期，6例II期，8例Ⅲ期)行完全性切除手術，術后隨訪發(fā)現(xiàn)，13例患者在18個月內(nèi)出現(xiàn)了復發(fā)。腫瘤分期及有無淋巴結轉移，是影響患者手術預后的重要因素[34]。PPC患者5年生存率為25.1%，I期～Ⅳ期5年生存率分別為50.9%、37.8%、32%、2.2%，分期愈高，預后愈差[35]。N2期術后PPC患者的DFS相對較短，對于早期無淋巴結轉移的PPC行完全性切除手術可延長患者生存期。術后PPC患者多聯(lián)合化療或放療，由于病理類型罕見，化療方案缺乏循證學依據(jù)，多采用以鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案，如順鉑聯(lián)合長春瑞濱或多西他賽或吉西他濱、卡鉑聯(lián)合紫杉醇等。Ito等[27]隨訪15例術后PPC患者發(fā)現(xiàn)，2例IIB期患者分別接受了順鉑聯(lián)合多西紫杉醇、放療和順鉑聯(lián)合UFT方案，術后441天和573天無復發(fā)。手術治療輔以適當?shù)姆呕熆稍谝欢ǔ潭壬涎娱L患者的生存期。

二、化學治療

對于失去手術機會的晚期PPC患者，輔助化療作為主要治療手段。Kato等[36]研究指出對于晚期PPC，應用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療方案，效果顯著，2例晚期PPC患者化療后分別獲得了12個月和21個月腫瘤無進展期。不同研究之間，晚期PPC對化療反應存在差異，或許與復發(fā)轉移和Ⅳ期患者比例相關。目前對晚期PPC的化療策略多為個案報道，尚無指南可循。有報道人類平衡型核苷轉蛋白1(human equilibrative nucleoside transporter 1,hENT1)是吉西他濱治療的有利預測生物標志物，hENT1高表達或許可提高NSCLC患者對吉西他濱的反應性，延長患者的生存期[37]。最近一項研究報道[38]，MAID(美司鈉、阿霉素、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪)化療方案對PPC是有效的，17例患者中6例獲得部分緩解，有效率為35%，遠遠高于其他化療方案。Lee K.W.等[39]也提到MAID方案對進展迅速且對鉑類化療反應較差的患者療效顯著，但樣本量少，缺乏對照研究。采用普通NSCLC化療方案對晚期PPC而言，反應差異較大，但總體敏感性低，預后較差[40]。

三、驅動基因與靶向治療

目前NSCLC的治療已經(jīng)進入分子靶向和免疫治療時代，對于驅動基因陽性的晚期NSCLC，分子靶向治療已經(jīng)成為一線治療方案，顯著延長了患者的生存期。然而，針對PPC的靶向藥物和免疫抑制劑研究較少。近幾年，EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突變在PPC中逐漸被報道。1例EGFR 19外顯子缺失的PPC患者，術后復發(fā)接受吉非替尼治療，獲得了約35個月的完全緩解，為晚期PPC的臨床治療提供了經(jīng)驗[36]。ALK重排在腺癌上皮成分的PPC中發(fā)生率較高，此類患者可以從克唑替尼治療中獲得比常規(guī)化療更多的益處[14]，隨著二代、三代ALK抑制劑的研究，為PPC患者提供了更多選擇，或許可增加患者的獲益。除EGFR、ALK突變外，PPC中還存在ROS1突變，相關報道較少，Wu等[41]報道1例ROS1重排PPC患者，對系列ROS1 TKIs聯(lián)合放療反應良好，ROS1 TKIs在PPC的治療中具有廣泛前景。近年來，越來越多的研究表明，MET exon14的跳躍突變可以作為PPC的主要治療靶點。MET作為酪氨酸激酶受體，與配體HGF(肝細胞生長因子)/SF(擴散因子)結合時被激活，促進腫瘤的發(fā)展轉移。MET突變已在某些類型的癌癥中被觀察到，并與NSCLC的侵襲行為有關，因此，MET被認為是NSCLC的潛在治療靶點[42]。有研究表明[16]在EGFR、ALK、KRAS均陰性的肺腺癌中MET14突變率達8.8%，在PPC中可達20%，MET-TKI為PPC患者帶來了新的生機。克唑替尼被認為能有效抑制MET擴增[43]。對放化療反應差的PPC患者，NGS檢測EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET exon14等突變基因，靶向治療可獲得較好的生存效益。

四、免疫抑制劑治療

近幾年，PD-1/PD-L1相關治療研究開辟了肺癌免疫治療的新途徑，免疫單藥治療成為NSCLC中PD-1高表達人群的一線治療方案，免疫聯(lián)合治療也廣泛應用于臨床，取得了顯著效果。Kim等[44]報道41例PPC中PD-L1和PD-L2表達率分別為90.2%和87.8%，阻斷PD-1/PD-L1通路，成為侵襲性腫瘤的一種潛在治療方案。PD-1高表達合并少見驅動基因BRAF V600E突變的PPC患者，camrelizumab聯(lián)合抗血管生成藥物安羅替尼效果顯著[45]。驅動基因陰性的晚期PPC患者，行PD-L1檢測十分必要，PD-L1高表達，ICIs(免疫檢查點抑制劑)聯(lián)合化療可能是一種新的治療選擇[3]，pembrolizumab聯(lián)合鉑類化療具有潛在效用[46]。隨著ICIs的發(fā)展，腫瘤免疫治療與體外效應的協(xié)同效應近年來備受關注，PD-L1高表達的PPC患者，免疫治療前給予放療可能會提高ICI對耐藥PPC患者的療效[47]。放化療聯(lián)合免疫治療對PPC具有令人振奮的的前景，協(xié)同利用免疫系統(tǒng)改變癌癥治療[48]。綜上，對于放化療反應差的PPC患者，可行基因檢測和PD-1/PD-L1檢測，為臨床治療提供新的思路，但需要更多的數(shù)據(jù)來確定安全性和有效性。

總結與展望

肺多形性癌作為一種罕見的高度惡性NSCLC，診斷依賴術后病理及免疫組化。早期PPC患者選擇完全性切除手術治療為主，術后易復發(fā)或轉移，放化療常作為術后輔助治療，可一定程度延長患者的生存期。對于無手術機會的晚期PPC患者，選擇以鉑類為基礎的化療方案，然而，總體反應較差。一些化療方案如MAID方案為個案研究，缺乏大量臨床數(shù)據(jù)支持。EGFR、ALK、KRAS、ROS1及MET exon14突變，是靶向治療的突破點，靶向藥物可能成為晚期PPC患者具有顯著前景的治療策略。無基因突變而PD-L1高表達者，免疫治療聯(lián)合放化療可能成為PPC的有效治療手段。