白子燁 王懷谷 張莉 朱坤 崔雷 韓娜 王碩

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院整形外科（安徽 蚌埠 233004）

慢性創(chuàng)面的概念是指經(jīng)過(guò)正規(guī)治療持續(xù)3個(gè)月以上情況無(wú)明顯改善[1]?，F(xiàn)臨床上更多地將其定義為各種因素導(dǎo)致的經(jīng)過(guò)4周以上規(guī)范治療仍未痊愈進(jìn)而出現(xiàn)病理性炎癥的創(chuàng)面。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，各種病理狀態(tài)導(dǎo)致慢性傷口發(fā)展，主要繼發(fā)于動(dòng)脈或靜脈功能不全、糖尿病、皮膚壓力過(guò)大、異物存在、感染以及放射性潰瘍等[2]。慢性難愈性創(chuàng)面主要為高齡患者和患有內(nèi)分泌疾病的患者，其住院周期長(zhǎng)，住院費(fèi)用高昂成為關(guān)鍵難題，給患者以及家庭都帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理負(fù)擔(dān)。局部氧療（local oxygen therapy）是一種直接作用于創(chuàng)面，效果顯著的治療方式，成本低且不良反應(yīng)少。負(fù)壓封閉引流技術(shù)（vacuum sealing drainage，VSD）在治療慢性創(chuàng)面上發(fā)展較為成熟，經(jīng)過(guò)持續(xù)負(fù)壓可有效清除創(chuàng)面壞死組織，預(yù)防感染，加速創(chuàng)面愈合。重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rbbFGF）可對(duì)上皮細(xì)胞、真皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生刺激，其對(duì)創(chuàng)面修復(fù)過(guò)程的幾個(gè)階段均有不同程度的促進(jìn)作用，促使創(chuàng)面毛細(xì)血管增多，增加血液流量，進(jìn)而改善創(chuàng)面微循環(huán)，對(duì)創(chuàng)面愈合起到一定積極作用[3]。有研究顯示，局部氧療能改善創(chuàng)面的基礎(chǔ)環(huán)境，為創(chuàng)面愈合提供了良好的基礎(chǔ)，rb-bFGF應(yīng)用于創(chuàng)面能明顯提高創(chuàng)面愈合率，縮短其愈合時(shí)間。結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)VSD聯(lián)合局部氧療合并rb-bFGF應(yīng)用在慢性難愈性創(chuàng)面修復(fù)中的具體效果報(bào)道較少。本文就VSD聯(lián)合局部氧療合并rb-bFGF效果與VSD聯(lián)合生理鹽水治療效果作對(duì)比分析，為臨床治療提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2021年10月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院整形燒傷科收治的40例慢性難愈性創(chuàng)面，按照隨機(jī)數(shù)字表法將40例患者分為對(duì)照組和觀察組。兩組患者入院相關(guān)臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究已獲得患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)，研究方案獲得蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020KY045）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of two groups of patients±s

表1 兩組患者一般臨床資料比較Tab.1 Comparison of general clinical data of two groups of patients±s

組別對(duì)照組觀察組t/χ2值P值例數(shù)20 20年齡（歲）55.50±12.46 60.40±11.20 1.308 0.199性別（男/女）12/8 13/7 3.000 0.083下肢靜脈潰瘍創(chuàng)面類型（例）褥瘡 其他類型3 3糖尿病創(chuàng)面10 7 2 4 5 6 1.287 0.732細(xì)菌培養(yǎng)（陽(yáng)性/陰性）（例）17/3 16/4＜0.001 1.000

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡18～82歲；（2）符合慢性難愈創(chuàng)面的診斷標(biāo)準(zhǔn)：創(chuàng)面經(jīng)常規(guī)換藥清創(chuàng)治療4周以上無(wú)好轉(zhuǎn)跡象或加重者；（3）病情穩(wěn)定無(wú)明顯手術(shù)禁忌者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）依從性差、數(shù)據(jù)刪失（病歷資料缺失或失訪）的患者；（2）研究過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏不良反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件者；（3）有精神或者認(rèn)知功能障礙患者；（4）近期服用抗凝藥物或者免疫抑制劑的患者；（5）處于妊娠期、哺乳期的婦女；（6）創(chuàng)面面積＞100 cm2、下肢嚴(yán)重壞疽的患者；（7）患有免疫系統(tǒng)疾病以及血液系統(tǒng)疾病等影響創(chuàng)面愈合疾病的患者；（8）惡性腫瘤導(dǎo)致的潰瘍。

1.3 方法入院后均行手術(shù)治療，患者入手術(shù)室麻醉滿意后，徹底暴露創(chuàng)面，常規(guī)碘伏消毒鋪巾。用組織剪修剪創(chuàng)面，徹底將創(chuàng)面的分泌物及壞死肉芽組織清除，并去除壞死的皮緣，用刀柄將創(chuàng)面刮至出血，用雙氧水、生理鹽水、碘伏、生理鹽水反復(fù)清洗傷口后蘸干，酒精擦拭創(chuàng)緣周圍皮膚。對(duì)照組徹底清創(chuàng)后予以VSD（采用廣州市快康醫(yī)療器械有限公司，由聚乙烯醇明膠海綿材料、三通及單通接口、生物透性貼膜、負(fù)壓引流裝置組成）。修剪VSD敷料與創(chuàng)面相一致的形狀，覆蓋在創(chuàng)面上或部分置于創(chuàng)面空腔內(nèi)（創(chuàng)面存在空腔時(shí)），敷料一側(cè)存在引流管與聚乙烯明膠海綿內(nèi)引流管相連，對(duì)創(chuàng)面周圍皮膚酒精擦拭后，用貼膜蓋在敷料及引流管、沖洗管上，確保VSD處于密封狀態(tài)。引流管接至負(fù)壓吸引裝置，設(shè)置負(fù)壓為125 mmHg，保持負(fù)壓封閉引流狀態(tài)。聯(lián)合生理鹽水持續(xù)負(fù)壓沖洗引流7 d后，打開(kāi)VSD敷料，若創(chuàng)面有肉芽組織生長(zhǎng)達(dá)到修復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)行取皮植皮或皮瓣修復(fù)術(shù)，若創(chuàng)面達(dá)不到修復(fù)條件，則更換敷料繼續(xù)負(fù)壓引流，直到創(chuàng)面達(dá)到修復(fù)條件。觀察組采用VSD聯(lián)合局部氧療合并rb-bFGF溶液灌洗創(chuàng)面治療，局部氧療的采用雙孔鼻氧管，將其置入聚乙烯明膠海綿內(nèi)，用貼膜蓋在敷料及無(wú)菌氧氣管、引流管、沖洗管上，確保VSD處于密封狀態(tài)。引流管接至負(fù)壓吸引裝置，設(shè)置負(fù)壓為125 mmHg，無(wú)菌吸氧管連接中心吸氧，氧氣流量2 L/min，24 h不間斷給氧。保持負(fù)壓封閉引流狀態(tài)。rb-bFGF溶液配置：500 mL生理鹽水加入1支rb-bFGF，濃度配比為420 IU/100 mL（國(guó)藥準(zhǔn)字S200400001珠海億勝生物制藥有限公司規(guī)格：21 000 IU/5 g/支）。每天通過(guò)引流管向創(chuàng)面注入rb-bFGF溶液，待溶液與創(chuàng)面充分浸潤(rùn)30 min后重新開(kāi)始負(fù)壓引流，同時(shí)對(duì)創(chuàng)面實(shí)施持續(xù)沖洗。與對(duì)照組相同，7 d后打開(kāi)VSD敷料，若創(chuàng)面內(nèi)的肉芽組織的生長(zhǎng)情況達(dá)到修復(fù)標(biāo)準(zhǔn)，則進(jìn)行取皮植皮或皮瓣修復(fù)術(shù)，若創(chuàng)面達(dá)不到修復(fù)條件，繼續(xù)上述方法直至創(chuàng)面達(dá)到修復(fù)標(biāo)準(zhǔn)。兩組均針對(duì)創(chuàng)面細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果予以抗感染治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 住院時(shí)間及住院費(fèi)用對(duì)兩組患者住院時(shí)間及住院費(fèi)用比較。

1.4.2 臨床療效對(duì)兩組患者進(jìn)行臨床療效判定，臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治療后臨床表現(xiàn)及癥狀明顯緩解，且創(chuàng)面愈合率≥80%提示為顯效，治療后臨床表現(xiàn)及癥狀在一定程度上有所緩解，且創(chuàng)面愈合率約在50%～80%為有效，治療后創(chuàng)面擴(kuò)大，組織壞死，創(chuàng)面愈合率≤50%，則判定為無(wú)效。

1.4.3 NRS疼痛評(píng)分采用NRS疼痛數(shù)字分級(jí)法（NRS）對(duì)兩組患者術(shù)前及術(shù)后7、14 d進(jìn)行疼痛評(píng)分，數(shù)字分級(jí)法用0～10代表不同程度的疼痛，0為無(wú)痛，10為劇痛。疼痛程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：0：無(wú)痛；1～3：輕度疼痛；4～6：中度疼痛；7～ 10：重度疼痛。

1.4.4 HE染色觀察炎性細(xì)胞浸潤(rùn)取兩組患者術(shù)前及術(shù)后7 d同一部位創(chuàng)面組織，比較兩組創(chuàng)面組織炎性細(xì)胞數(shù)量變化。

1.4.5 創(chuàng)面組織中VEGF以及HIF-1α的表達(dá)水平通過(guò)柱狀圖比較兩組患者術(shù)前及術(shù)后7、14 d創(chuàng)面組織中VEGF以及HIF-1α的表達(dá)。留取兩組患者術(shù)前及術(shù)后7、14 d創(chuàng)面中心同一部位肉芽組織1份，放入4%多聚甲醛內(nèi)固定24 h。固定好的組織經(jīng)全自動(dòng)脫水機(jī)脫水，包埋，切片（4～5 μm）后行免疫組化染色。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，兩組符合正態(tài)分布的計(jì)量資料對(duì)比采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，兩組不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料對(duì)比采用非參數(shù)檢驗(yàn)；兩組計(jì)數(shù)資料對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)的NRS評(píng)分、VEGF、HIF-1α對(duì)比采用重復(fù)測(cè)量方差分析。當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組住院時(shí)間及住院費(fèi)用比較對(duì)照組平均住院時(shí)間（34.75±12.01）d，觀察組平均住院時(shí)間（27.50±8.91）d；對(duì)照組平均住院費(fèi)用（33 218.28±15 904.49）元，觀察組平均住院費(fèi)用（24 283.97±7 455.95）元；觀察組住院時(shí)間與住院費(fèi)用均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組住院時(shí)間及住院費(fèi)用對(duì)比Tab.2 Comparison of hospitalization time and hospitalization costs between the two groups±s

表2 兩組住院時(shí)間及住院費(fèi)用對(duì)比Tab.2 Comparison of hospitalization time and hospitalization costs between the two groups±s

例數(shù)20 20組別對(duì)照組觀察組t/Z值P值住院時(shí)間(d）34.75±12.01 27.50±8.91-2.168 0.037住院費(fèi)用(元)33 218.28±15 904.49 24 283.97±7 455.95-2.299 0.021

2.2 兩組患者臨床療效比較對(duì)照組的總有效率為65%，觀察組的總有效率為95%，觀察組的總有效率明顯高于觀察組總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效對(duì)比Tab.3 Comparison of clinical efficacy between the two groups例

2.3 兩組患者NRS疼痛評(píng)分比較不同時(shí)間測(cè)量的NRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=96.665，P＜0.05）；并且時(shí)間與組別存在交互作用（F=16.034，P＜0.05）；組別間方差分析結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.205，P=0.028），即兩組處理因素對(duì)NRS評(píng)分具有顯著影響。進(jìn)一步做簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，兩組NRS評(píng)分均明顯低于術(shù)前（P＜0.05），且觀察組術(shù)后14 d NRS評(píng)分明顯低于術(shù)后7 d（P＜0.05）；兩組在術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者NRS疼痛評(píng)分比較Tab.4 Comparison of NRS pain scores between the two groups of patients±s

表4 兩組患者NRS疼痛評(píng)分比較Tab.4 Comparison of NRS pain scores between the two groups of patients±s

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與術(shù)后7 d比較，#P＜0.05

F時(shí)間，P時(shí)間F組間，P組間F交互，P交互組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)20 20 96.665，＜ 0.0015.205，0.02816.034，＜ 0.001術(shù)前7.20±1.88 7.15±1.35 0.097 0.924術(shù)后7 d 6.35±1.87*5.05±1.50*2.422 0.020術(shù)后14 d 5.70±1.92*3.60±1.76*#3.604 0.001

2.4 兩組創(chuàng)面組織炎性細(xì)胞數(shù)量變化兩組患者分別于第一次以及第二次手術(shù)時(shí)，取創(chuàng)面同一部位皮緣組織作HE染色。對(duì)照組以及觀察組第一次創(chuàng)面組織炎癥反應(yīng)明顯，炎性細(xì)胞數(shù)量均較多。對(duì)照組常規(guī)治療后，炎癥細(xì)胞數(shù)量視野中有所減少。觀察組經(jīng)過(guò)聯(lián)合治療后，炎性細(xì)胞數(shù)量減少較對(duì)照組更加明顯，且再上皮化率較高，見(jiàn)圖1。

2.5 兩組患者創(chuàng)面組織VEGF以及HIF-1α的陽(yáng)性染色AOD值比較不同時(shí)間測(cè)量的VEGF差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=303.243，P＜0.05）；并且時(shí)間與組別存在交互作用（F=10.931，P＜0.05）；組別間方差分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=31.107，P＜0.05），即兩組處理因素對(duì)VEGF具有顯著影響。進(jìn)一步做簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，兩組VEGF均明顯高于術(shù)前（P＜0.05），且兩組術(shù)后14 d VEGF均明顯高于術(shù)后7 d（P＜0.05）；兩組在術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。不同時(shí)間測(cè)量的HIF-1α差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=706.431，P＜0.05）；并且時(shí)間與組別存在交互作用（F=52.863，P＜0.05）；組別間方差分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=143.397，P＜ 0.05），即兩組處理因素對(duì) HIF-1α具有顯著影響。進(jìn)一步做簡(jiǎn)單效應(yīng)分析顯示，術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，兩組HIF-1α均明顯低于術(shù)前（P＜0.05），且兩組術(shù)后14 d HIF-1α均明顯低于術(shù)后7 d（P＜0.05）；兩組在術(shù)后7 d和術(shù)后14 d，組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6。

表5 兩組患者創(chuàng)面組織VEGF陽(yáng)性染色AOD值比較Tab.5 Comparison of AOD values of VEGF positive staining in wound tissue of two groups of patients±s

表5 兩組患者創(chuàng)面組織VEGF陽(yáng)性染色AOD值比較Tab.5 Comparison of AOD values of VEGF positive staining in wound tissue of two groups of patients±s

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與術(shù)后7 d比較，#P＜0.05

F時(shí)間，P時(shí)間F組間，P組間F交互，P交互組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)20 20 303.243，＜ 0.00131.107，＜ 0.00110.931，＜ 0.001術(shù)前0.21±0.02 0.22±0.02-1.673 0.103術(shù)后7 d 0.36±0.06*0.47±0.12*-3.598 0.001術(shù)后14 d 0.51±0.08*#0.66±0.08*#-5.564＜0.001

表6 兩組患者創(chuàng)面組織HIF-1α陽(yáng)性染色AOD值比較Tab.6 Comparison of AOD values of HIF-1α positive staining in wound tissue of two groups of patients±s

表6 兩組患者創(chuàng)面組織HIF-1α陽(yáng)性染色AOD值比較Tab.6 Comparison of AOD values of HIF-1α positive staining in wound tissue of two groups of patients±s

注：與術(shù)前比較，*P＜0.05；與術(shù)后7 d比較，#P＜0.05

F時(shí)間，P時(shí)間F組間，P組間F交互，P交互組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)20 20 706.431，＜ 0.001143.397，＜ 0.00152.863，＜ 0.001術(shù)前0.31±0.02 0.31±0.02-0.657 0.515術(shù)后7 d 0.26±0.02*0.18±0.02*15.094＜0.001術(shù)后14 d 0.18±0.03*#0.11±0.02*#8.049＜0.001

2.6 典型病例觀察組患者，女，62歲，因骶尾部創(chuàng)面不愈合2個(gè)月余診斷為骶尾部壓瘡Ⅳ級(jí)，在院外對(duì)癥處理?yè)Q藥后創(chuàng)面繼續(xù)壞死不愈合至我院。入院完善相關(guān)檢查后，可見(jiàn)骶尾部一直徑約5 cm圓形創(chuàng)面，創(chuàng)面內(nèi)空腔較大，創(chuàng)面皮緣顏色較紅，創(chuàng)緣基底膿性分泌物覆蓋伴膿性滲出，腐臭味及痛覺(jué)明顯，感染重且滲液多，無(wú)法封閉創(chuàng)面，與患者及家屬溝通病情后，在局麻下行骶尾部創(chuàng)面壞死組織清創(chuàng)+VSD術(shù)，術(shù)后采用持續(xù)創(chuàng)面局部氧療聯(lián)合rb-bFGF灌洗，術(shù)后7 d打開(kāi)VSD，此時(shí)創(chuàng)面在治療后有明顯改善，感染基本控制，滲液較之前減少，創(chuàng)面內(nèi)肉芽組織較新鮮，放置第二次VSD，持續(xù)創(chuàng)面局部氧療聯(lián)合rb-bFGF灌洗，術(shù)后7 d打開(kāi)VSD，可見(jiàn)大量肉芽組織填滿創(chuàng)面，可直接行取皮植皮術(shù)封閉創(chuàng)面，術(shù)后傷口愈合良好，創(chuàng)面治療顯效（圖2）。

3 討論

慢性難愈性創(chuàng)面的治療一直是臨床上的難題，其通常具有細(xì)菌感染，缺氧，缺少生長(zhǎng)因子，膿性及壞死組織難以清除等特點(diǎn)而無(wú)法愈合，普通的換藥無(wú)法解決。大多數(shù)慢性難愈性創(chuàng)面是繼發(fā)于血管性疾病以及內(nèi)分泌疾病、褥瘡等，是一種長(zhǎng)期消耗性疾病，有著較高的致殘率和致死率[4]，具有覆蓋多學(xué)科、病情遷延、容易復(fù)發(fā)、治療時(shí)間長(zhǎng)、難度大、費(fèi)用高、致殘率較高等特點(diǎn)，對(duì)患者有著極大的影響[5]。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及治療方法的創(chuàng)新，修復(fù)慢性難愈性創(chuàng)面的方法也越來(lái)越多樣化，如負(fù)壓創(chuàng)面治療技術(shù)、新型敷料應(yīng)用、富血小板血漿和外源性表皮生長(zhǎng)因子應(yīng)用、高壓氧艙、干細(xì)胞移植、組織工程材料等。但大部分治療方法費(fèi)用昂貴，對(duì)患者造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

慢性難愈性創(chuàng)面的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，創(chuàng)面愈合過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，包括出血、炎癥反應(yīng)、肉芽組織形成和組織重塑四個(gè)階段，但此過(guò)程可能在各種因素作用下被破壞，形成病理性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性難愈創(chuàng)面。對(duì)于局部氧療作為慢性難愈性傷口的輔助治療一直存在爭(zhēng)議，尚未有明確的機(jī)制。臨床上采用的大多是高壓氧療，但是高壓氧艙費(fèi)用高昂，同時(shí)有多種禁忌癥以及不良反應(yīng)。在生理?xiàng)l件下，創(chuàng)面恢復(fù)需要大量氧氣，創(chuàng)面會(huì)形成低氧微環(huán)境，低氧會(huì)刺激組織再生，但是在病理?xiàng)l件下，長(zhǎng)時(shí)間的低氧狀態(tài)導(dǎo)致低氧應(yīng)答受損，低氧會(huì)成為慢性難愈性創(chuàng)面不能愈合的重要因素[6]。在過(guò)去的幾十年里，有不少案例表明局部氧療對(duì)加速慢性傷口愈合有促進(jìn)作用[7-13]。局部氧療（TOT）可以定義為通過(guò)連續(xù)擴(kuò)散或加壓系統(tǒng)將氧氣局部應(yīng)用于受傷組織。有研究提出傷口延緩愈合的主要原因是血管斷裂面的低氧血癥，理論上能改善創(chuàng)面局部缺血、缺氧狀態(tài)的措施都有利于創(chuàng)面的愈合，局部氧療可以直接作用于創(chuàng)面表面增加局部創(chuàng)面的氧含量，改善受損細(xì)胞的低氧分壓，促進(jìn)組織愈合[14]。氧氣刺激巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生強(qiáng)大的活性氧（ROS）來(lái)清除傷口細(xì)菌及其他物質(zhì)?；钚匝醯纳尚枰罅康哪芰亢脱鯕猓瑢?dǎo)致局部細(xì)胞耗氧量顯著增加，即沒(méi)有足夠的氧氣，細(xì)菌將無(wú)法被徹底清除。創(chuàng)面愈合的級(jí)聯(lián)反應(yīng)幾乎每一步都需要氧氣，慢性創(chuàng)面的典型特征是缺氧，其創(chuàng)面中心的氧分壓通常低于正常再生過(guò)程所發(fā)生的酶促反應(yīng)所必需的氧分壓的臨界閾值，血供差、慢性炎癥、細(xì)菌過(guò)多等都會(huì)導(dǎo)致慢性缺氧。氧氣是許多生化反應(yīng)的限速底物，在能量產(chǎn)生和細(xì)胞代謝中起著至關(guān)重要的作用[15]。王健楠等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)壓吸引的基礎(chǔ)上加用局部給氧治療相比單純負(fù)壓吸引，明顯縮短愈合時(shí)間。以上研究也從側(cè)面佐證了本研究的結(jié)論。rb-bFGF是一種多功能細(xì)胞生長(zhǎng)因子，在不同程度上促進(jìn)創(chuàng)面愈合。其作用機(jī)制是通過(guò)刺激創(chuàng)面內(nèi)失活的巨噬細(xì)胞，釋放內(nèi)源性生長(zhǎng)因子，激活休眠的修復(fù)細(xì)胞，加速創(chuàng)面愈合[17]。

缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）是一種堿性螺旋-環(huán)-螺旋-PAS結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子，在機(jī)體對(duì)低氧濃度或缺氧應(yīng)答中至關(guān)重要。它由兩個(gè)亞基組成：氧調(diào)節(jié)的α-亞基和組成型表達(dá)的β-亞基。在氧濃度正常情況下，HIF-1α特定位置脯氨酰殘基羥基化后會(huì)立即引起泛素化，接著便是亞基蛋白酶體降解。反之，在低氧條件下，HIF-1以細(xì)胞特異性表達(dá)方式調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄。HIF-1在缺氧條件下充當(dāng)了許多缺氧誘導(dǎo)基因的主要調(diào)節(jié)因子，HIF-1α正是HIF-1的活性亞基——即HIF-1發(fā)揮功能的主要部分。HIF-1α上調(diào)參與糖代謝、紅細(xì)胞生成、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、血管張力控制和血管生成的基因。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1/VEGF信號(hào)通路對(duì)血管新生具有重要調(diào)控作用。低氧狀態(tài)下，HIF-1誘導(dǎo)啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄，HIF-1可在短時(shí)間內(nèi)使VEGF增加30倍。而局部氧療可以增加活性氧的產(chǎn)生，活性氧是調(diào)節(jié)VEGF產(chǎn)生和多種細(xì)胞反應(yīng)的信號(hào)分子，可誘導(dǎo)VEGF的釋放[18-20]，VEGF刺激血管生成促進(jìn)創(chuàng)面愈合。慢性創(chuàng)面長(zhǎng)期處于缺血缺氧，早期急性創(chuàng)面可能會(huì)刺激HIF-1α啟動(dòng)低氧狀態(tài)的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，使VEGF短時(shí)間內(nèi)表達(dá)增加。長(zhǎng)期局部創(chuàng)面低氧，會(huì)導(dǎo)致VEGF調(diào)控血管生成障礙，導(dǎo)致創(chuàng)面遷延不愈。雖然急性、短期缺氧確實(shí)可以刺激血管生成，但慢性缺氧不僅會(huì)阻礙血管生成，還會(huì)阻礙生長(zhǎng)因子上調(diào)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)菌殺滅所必需的活性氧的相關(guān)生成。

血管生成是促進(jìn)創(chuàng)面愈合的基礎(chǔ)，應(yīng)用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（rb-bFGF）刺激失活的巨噬細(xì)胞，由其釋放內(nèi)生性的生長(zhǎng)因子，加速愈合過(guò)程，加快新生血管增生速度，保證創(chuàng)面組織的血供，使創(chuàng)面從炎癥狀態(tài)更快達(dá)到可植皮修復(fù)或者皮瓣修復(fù)的條件。局部氧療從根本上可使創(chuàng)面長(zhǎng)期缺氧得到改善，觀察組術(shù)后7、14 d HIF-1α表達(dá)明顯減少，VEGF表達(dá)增加較對(duì)比組也更加明顯。而本研究發(fā)現(xiàn)觀察組打開(kāi)后創(chuàng)面血供較好且有豐富的新生肉芽組織，可以認(rèn)為局部氧療聯(lián)合重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促進(jìn)血管生成和細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)組織修復(fù)，同時(shí)聯(lián)合使用VSD可以更好的封閉創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面的滲出液，有利于創(chuàng)面液體平衡，減少細(xì)菌生成，本文研究的是VSD與局部氧療以及rb-bFGF灌洗的聯(lián)合使用，多種方法新型聯(lián)合的應(yīng)用使得患者無(wú)論在住院時(shí)間、住院費(fèi)用，還是在治療總有效率都優(yōu)于對(duì)照組，從組織學(xué)角度觀察，觀察組創(chuàng)面組織HE染色觀察炎性細(xì)胞表達(dá)明顯減少。觀察組創(chuàng)面組織VEGF及HIF-1α免疫組化染色提示，VEGF表達(dá)量增高較對(duì)照組更明顯，HIF-1α表達(dá)量減少幅度較對(duì)照組也更明顯。根據(jù)上述可得出，這種新型聯(lián)合治療對(duì)可促進(jìn)慢性難愈性創(chuàng)面修復(fù)，提高臨床治療效果。

LAVERY等[21]在2020年提出向傷口輸送氧氣一直是慢性創(chuàng)面管理的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)，包括膠原合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和新血管形成以及限制細(xì)菌感染在內(nèi)的整個(gè)傷口愈合過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。YAO等學(xué)者[22]提出應(yīng)用rb-FGF后3周傷口完全閉合的發(fā)生率顯著增加68%，傷口完全閉合的時(shí)間縮短了24%。本研究結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新的局部氧療系統(tǒng)應(yīng)用，并聯(lián)合生長(zhǎng)因子灌洗，再次在臨床中證明，VSD與局部氧療以及rbbFGF灌洗這種治療方法在慢性難愈性創(chuàng)面中的治療發(fā)揮著重要的作用，這種新型聯(lián)合治療更加以患者的立場(chǎng)為出發(fā)點(diǎn)，在節(jié)省費(fèi)用且降低住院時(shí)間的同時(shí)加快創(chuàng)面愈合。但是，由于患者數(shù)量有限，VSD聯(lián)合局部氧療和VSD聯(lián)合rb-bFGF分別作用于創(chuàng)面的效果尚不明確，此外如何讓給予創(chuàng)面氧供方法尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同氧氣的濃度對(duì)于創(chuàng)面的愈合有無(wú)差異也尚不明確，這也是本研究的不足之處。因此，在隨后的研究中將繼續(xù)完善和補(bǔ)充，VSD聯(lián)合局部氧療和VSD聯(lián)合rb-bFGF分別作用于創(chuàng)面的效果，研究根據(jù)不同的創(chuàng)面類型選擇不同的供氧方式，不同濃度的氧氣對(duì)于創(chuàng)面愈合的影響。