郭月紅 黃京偉 常玉婷 楊敏福

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100020)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(primary hyperparathyroidism, PHPT)是指甲狀旁腺原發(fā)性疾病所致甲狀旁腺素異常分泌，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)鈣磷代謝失常的一種常見(jiàn)的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)性疾病[1]。PHPT多由單發(fā)/多發(fā)甲狀旁腺腺瘤(> 85%)引起，較少見(jiàn)的是彌漫性甲狀旁腺增生(約15%)，罕見(jiàn)的原因是甲狀旁腺癌(1%～2%)[2]。最佳的治療手段是手術(shù)切除[3]。因此，準(zhǔn)確地在術(shù)前對(duì)病灶進(jìn)行定位就顯得尤為重要。目前，主要用于PHPT術(shù)前定位的影像學(xué)方法包括超聲、四維計(jì)算機(jī)斷層顯像(four-dimensional computed tomography, 4D-CT)、磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)及核醫(yī)學(xué)顯像[4]。在核醫(yī)學(xué)顯像方面，既往采用的顯像方法大多為同時(shí)采集99mTc-甲氧基異丁基異腈(Tc-99m methoxyisobutylisonitrile,99 mTc-MIBI)早期平面顯像和延遲平面顯像，并依據(jù)99 mTc-MIBI在甲狀腺及甲狀旁腺的洗脫速度不同，對(duì)得到的早期平面顯像與延遲平面顯像進(jìn)行減影，以此來(lái)達(dá)到診斷的目的。但隨著顯像設(shè)備的更新?lián)Q代，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像/電子計(jì)算機(jī)斷層顯像(single-photon emission computed tomography/computed tomography,SPECT/CT)的應(yīng)用更為廣泛，有關(guān)99mTc-MIBI甲狀旁腺SPECT/CT的顯像方法，尚沒(méi)有一個(gè)公認(rèn)的指南推薦。本研究比較了99 mTc-MIBI早期平面、延遲平面及延遲斷層顯像在PHPT術(shù)前的診斷效能，并探討早期與延遲平面顯像是否必要。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2019年1月至2021年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療，且在術(shù)前行99mTc-MIBI平面顯像及SPECT/CT顯像的疑診PHPT的78例患者。其中男性 20例(25.64%)，女性 58例(74.36%)，年齡14～78 (49.36±14.21)歲。所有患者均在術(shù)前1個(gè)月內(nèi)行99 mTc-MIBI平面顯像及SPECT/CT斷層顯像，并在同期檢測(cè)血清甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)、總鈣、堿性磷酸酶、25-羥基維生素D 及24 h尿總鈣水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：慢性腎病等原因引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者。本研究利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識(shí)別或通過(guò)與其相關(guān)的識(shí)別物識(shí)別的信息，免除倫理審查。

1.2 血清PTH、堿性磷酸酶、總鈣、24 h尿總鈣及25-羥基維生素D檢測(cè)

采集患者清晨空腹靜脈血，用美國(guó)貝克曼AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定PTH、堿性磷酸酶及總鈣水平；用德國(guó)Siemens Advia 2400全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定24 h尿總鈣濃度；用瑞士Roche Cobas 6000電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑盒測(cè)定25-羥基維生素D濃度。血清PTH、堿性磷酸酶、總鈣、25-羥基維生素D及24 h尿總鈣正常參考值范圍為分別為 18.5～88.0 pg/mL， 45～125 U/L， 2.11～2.52 mmol/L， 20～100 ng/mL和 2.5～7.5 mmol/L。

1.3 顯像方法

患者無(wú)需特殊準(zhǔn)備，經(jīng)靜脈注射99 mTc-MIBI(北京原子高科股份有限公司提供，放化純 > 95%)555 MBq后 10 min(早期)和 2 h(延遲)應(yīng)用美國(guó)GE Hawkeye 4型雙探頭SPECT/CT分別行甲狀旁腺平面顯像，采用低能高分辨平行孔準(zhǔn)直器，采集參數(shù)：能峰 140 keV，能窗 20%，矩陣 128×128，放大倍數(shù) 2.57，采集計(jì)數(shù) 400 k。在延遲平面顯像結(jié)束后，行SPECT/CT顯像，范圍包括自顱底至心臟下緣，采集參數(shù)：矩陣 128×128，放大倍數(shù) 1.0，雙探頭各旋轉(zhuǎn) 180°，15 s/幀，采集 32幀。CT采集范圍與SPECT范圍相同，掃描參數(shù)：管電壓 140 kV，管電流 2.5 mA，螺距 1.9，重建層厚 5 mm，矩陣 512×512。

1.4 圖像分析

所有患者的圖像由 2位核醫(yī)學(xué)科資深醫(yī)師共同分析。平面顯像陽(yáng)性診斷標(biāo)準(zhǔn)：在顯像野內(nèi)出現(xiàn)異常示蹤劑攝取增高灶(灶性示蹤劑攝取高于周圍本底)。斷層顯像陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：SPECT的異常示蹤劑攝取增高灶，CT圖像上相應(yīng)位置可見(jiàn)異常軟組織密度影(圖1，2)。

圖1 平面顯像典型病例Fig.1 Typical cases of planar imaging

圖2 斷層顯像陽(yáng)性病例Fig.2 Positive result at tomographic imaging

1.5 病理結(jié)果

術(shù)后病理結(jié)果為甲狀旁腺腺瘤、甲狀旁腺增生及甲狀旁腺癌判定為PHPT，甲狀旁腺囊腫、其他非甲狀旁腺病變及正常組織則判定為非PHPT。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料

78例患者術(shù)前血鈣(2.69±0.28)mmol/L，血PTH 170.9(113.0, 266.0)pg/mL，堿性磷酸酶 94(69，145)U/L，25-羥基維生素D (13±4.89) ng/mL及24 h尿總鈣 (8.7±4.35) mmol/L，詳見(jiàn)表1。

表1 入組患者基本信息Tab.1 Patients’ characteristics

表1 入組患者基本信息Tab.1 Patients’ characteristics

ItemValueReferenceGender Male20 (25.64) Female58 (74.36)Age/a49.36±14.21Laboratory examination Serum calcium/(mmol·L-1)2.69±0.282.11-2.52 Serum PTH/(pg·mL-1)170.9(113.0, 266.0)18.5-88.0 Alkaline phosphatase/(U·L-1)94(69,145)45-125 25-hydroxy vitamin D/(ng·mL-1)13±520-100 24-hour urinary total calcium level/(mmol·L-1)8.7±4.42.5-7.5 PTH: parathyroid hormone.

術(shù)后病理結(jié)果如下：PHPT 75例(甲狀旁腺腺瘤 64例、甲狀旁腺增生 7例、甲狀旁腺腺瘤合并甲狀旁腺增生 1例，甲狀旁腺癌 3例)，非PHPT 3例(甲狀腺濾泡增生、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤樣增生和甲狀旁腺囊腫各 1例)；75例PHPT患者共切除病灶 86個(gè)，其中甲狀旁腺腺瘤 67個(gè)，甲狀旁腺增生 13個(gè)，甲狀旁腺癌 3個(gè)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴局灶濾泡上皮嗜酸性變和正常甲狀旁腺組織各 1個(gè)，詳見(jiàn)表2。

表2 83個(gè)PHPT病灶的病理特征Tab.2 Patients’pathological characteristics [n (%),M(P25, P75)]

2.2 平面顯像及斷層顯像的診斷效能

從患者水平分析(表3)，早期平面顯像共診斷PHPT 46例，非PHPT 32例，靈敏度為 60.00%(45/75)，特異度為 66.67%(2/3)，準(zhǔn)確率為 60.26%(47/78)；延遲平面顯像共診斷PHPT 64例，非PHPT 14例，靈敏度為 81.33%(61/75)，特異度為 0%(0/3)，準(zhǔn)確率為 78.21%(61/78)；延遲斷層顯像共診斷PHPT 68例，非PHPT 10例，靈敏度為 89.33%(67/75)，特異度為 66.67%(2/3)，準(zhǔn)確率為 88.46%(69/78)；3種采集方法的靈敏度及準(zhǔn)確率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=19.409,P< 0.001；χ2=17.256,P< 0.001)，其中延遲平面顯像及延遲斷層顯像的靈敏度及準(zhǔn)確率均顯著高于早期平面顯像(χ2=8.233,P=0.004和χ2=5.898,P=0.015；χ2=17.058,P< 0.001和χ2=16.272,P< 0.001)；但3種采集方法的特異度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.357)。

從病灶水平分析(表4)，早期平面顯像共發(fā)現(xiàn)PHPT 47個(gè)，非PHPT 42個(gè)，靈敏度為 55.42% (46/83)，特異度為 83.33% (5/6)，準(zhǔn)確率為 57.30% (51/89)；延遲平面顯像共發(fā)現(xiàn)PHPT 66個(gè)，非PHPT 23個(gè)，靈敏度為 73.49%(61/83)，特異度為 16.67%(1/6)，準(zhǔn)確率為 69.66%(62/89)；延遲斷層顯像共發(fā)現(xiàn)PHPT 77個(gè)，非PHPT 12個(gè)，靈敏度為 90.36%(75/83)，特異度為 66.67% (4/6)，準(zhǔn)確率為 88.76% (79/89)；延遲平面顯像的靈敏度顯著高于早期平面顯像(χ2=5.916,P=0.015)，但延遲平面顯像與早期平面顯像的準(zhǔn)確率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087)；延遲斷層顯像的靈敏度及準(zhǔn)確率均顯著高于早期平面顯像和延遲平面顯像(χ2=25.639,P< 0.001；χ2=22.364,P< 0.001和χ2=7.975,P=0.005；χ2=9.860,P=0.002)，但三者的特異度差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.110)。

2.3 斷層顯像結(jié)果與術(shù)前血清PTH、血鈣及術(shù)后病灶體積的關(guān)系

從患者水平分析，根據(jù)斷層顯像結(jié)果分為陽(yáng)性組和陰性組，2組患者的年齡、性別、術(shù)前血清PTH及血鈣水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05， 表5)。從病灶水平分析，斷層顯像陽(yáng)性組和陰性組，2組患者的術(shù)后病灶體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=- 1.431，P=0.153)。

表3 患者水平早期平面顯像、延遲平面顯像及延遲斷層顯像靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率的比較Tab.3 Comparison of sensitivity, specificity, and accuracy among planar early, planar late and tomographic imaging at the patient level %

表4 病灶水平早期平面顯像、延遲平面顯像及延遲斷層顯像靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率的比較Tab.4 Comparison of sensitivity, specificity, and accuracy among planar early, planar late and tomographic imaging at the lesion level %

表5 斷層顯像陽(yáng)性組與陰性組的變量比較Tab.5 Comparison of variables between positive group and negative group in tomographic imaging

表5 斷層顯像陽(yáng)性組與陰性組的變量比較Tab.5 Comparison of variables between positive group and negative group in tomographic imaging

VariablesPositive group(n=68)Negative group(n=10)tPAge/a49.37±14.5549.30±12.330.014a0.989Male17 (25)3 (30)0.711cSerum calcium/(mmol·L-1)2.70±0.292.59±0.261.201a0.233Serum PTH/(pg·mL-1)176.9 (115.4,271.1)116.3 (92.6,190.1)-1.913b0.056

a χ2; b Mann-Whitney U ; c Fisher’s exact test； PTH: parathyroid hormone.

3 討論

PHPT是甲狀旁腺組織原發(fā)病變致PTH分泌過(guò)多，導(dǎo)致的一種較為常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。病理以單發(fā)甲狀旁腺腺瘤最為常見(jiàn)，少數(shù)為甲狀旁腺增生或甲狀旁腺癌[5]。手術(shù)為PHPT首選的治療方法。既往主要通過(guò)傳統(tǒng)的雙側(cè)頸部探查手術(shù)切除異常甲狀旁腺，但近年來(lái)隨著微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)低、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)的不斷體現(xiàn)，微創(chuàng)手術(shù)得以進(jìn)一步推廣，這就更加需要術(shù)前可靠且準(zhǔn)確地對(duì)異常病灶進(jìn)行定位[6]。甲狀旁腺超聲和99 mTc-MIBI顯像是臨床公認(rèn)的用于PHPT術(shù)前定位的一線方法。既往診斷甲狀旁腺功能亢進(jìn)主要是依據(jù)99 mTc-MIBI在甲狀腺及甲狀旁腺亢進(jìn)組織中洗脫速度不同，通過(guò)早期平面顯像與延遲平面顯像的減影技術(shù)得以體現(xiàn)。隨著核醫(yī)學(xué)顯像設(shè)備的不斷發(fā)展與更新，SPECT的問(wèn)世，尤其是SPECT/CT的應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了功能與解剖斷層圖像的充分融合，為更為精準(zhǔn)地對(duì)病灶進(jìn)行診斷提供了條件。但有關(guān)如何合理進(jìn)行99 mTc-MIBI甲狀旁腺顯像的研究很少。

本研究主要評(píng)估早期平面顯像、延遲平面顯像及延遲斷層顯像在PHPT術(shù)前的診斷效能。研究顯示，從患者水平分析，延遲斷層顯像的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率與既往研究[6-11]所示結(jié)果相似；延遲平面顯像及延遲斷層顯像的靈敏度及準(zhǔn)確率均顯著高于早期平面顯像；從病灶水平分析，延遲平面顯像的靈敏度顯著高于早期平面顯像；延遲斷層顯像的靈敏度及準(zhǔn)確率均顯著優(yōu)于早期平面顯像及延遲平面顯像。本研究結(jié)果充分體現(xiàn)出延遲顯像的優(yōu)越性，尤其是延遲斷層顯像，可考慮取消早期平面顯像的采集。同時(shí)，本研究中發(fā)現(xiàn)了異位甲狀旁腺病變7個(gè)，無(wú)論是平面顯像還是延遲顯像，檢出率均為100%，再次體現(xiàn)了99 mTc -MIBI甲狀旁腺顯像在發(fā)現(xiàn)異位甲狀旁腺結(jié)節(jié)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

既往研究[11]結(jié)果表明，99 mTc-MIBI顯像結(jié)果陽(yáng)性率與患者術(shù)前血清PTH、血鈣及術(shù)后病灶大小相關(guān)。但本研究中，斷層顯像陽(yáng)性組術(shù)前血清PTH、血鈣及術(shù)后病灶體積與陰性組相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。筆者分析，該結(jié)果可能受本研究中陰性的病例和病灶數(shù)太少影響，導(dǎo)致該結(jié)果與既往研究結(jié)果相悖，但究其真相，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

99 mTc-MIBI顯像主要是利用99 mTc-MIBI具有親脂性，在體內(nèi)分布與局部血流灌注成正比，主要與細(xì)胞內(nèi)線粒體相結(jié)合等一系列特性，依據(jù)功能亢進(jìn)的甲狀旁腺組織較正常甲狀腺和甲狀旁腺組織攝取99 mTc-MIBI明顯增高，而洗脫速度明顯減慢，以達(dá)到鑒別異常甲狀旁腺組織的目的。正常甲狀旁腺組織不顯影，而引起甲狀旁腺功能亢進(jìn)的甲狀旁腺增生、腺瘤和癌則可表現(xiàn)為局灶性的99 mTc -MIBI攝取增高灶。既往研究[12-16]表明，導(dǎo)致99 mTc-MIBI顯像假陰性的原因主要可分為甲狀旁腺病變本身和患者兩方面。例如病理結(jié)果的細(xì)胞類型是否為多腺體病變、是否為異位病變、病變大小以及是否合并甲狀腺病變等。本研究延遲斷層顯像假陰性病灶 8個(gè)，具體情況如下：4例患者的病灶體積小；1例患者的病灶位于氣管食管旁溝；2例患者病灶體積小，且術(shù)后病理示細(xì)胞成分主要為主細(xì)胞； 1例患者為多發(fā)甲狀旁腺增生患者，且術(shù)后病理示細(xì)胞成分主要為主細(xì)胞。而導(dǎo)致99 mTc-MIBI顯像假陽(yáng)性的原因主要包括一些同樣會(huì)增加99 mTc-MIBI攝取的病變，如甲狀腺腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、反應(yīng)性淋巴結(jié)增生、結(jié)節(jié)病以及惡性腫瘤(如頭頸部癌、乳腺癌和肺癌等)[4,15-16]。本研究延遲斷層顯像共發(fā)現(xiàn)假陽(yáng)性病灶 2個(gè)，1例術(shù)后病理淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎伴局灶濾泡上皮嗜酸性變；1例術(shù)后病理甲狀腺濾泡增生。出現(xiàn)假陽(yáng)性及假陰性的情況，與既往研究所示原因相似。

本研究存在一些局限性。首先，本研究是單中心回顧性研究，可能會(huì)帶來(lái)樣本偏差的同時(shí)，也導(dǎo)致本研究的病例數(shù)不是十分充足。其次，隨著現(xiàn)有檢查技術(shù)的不斷提高，大大降低了術(shù)前PHPT的誤診率，減少了不必要的外科手術(shù)，在本研究中，既表現(xiàn)為在樣本量有限的同時(shí)，更加突顯陰性的病例數(shù)和病灶數(shù)太少，對(duì)分析結(jié)果產(chǎn)生影響，尤其是不能充分體現(xiàn)各組數(shù)據(jù)間特異性的真實(shí)情況。

綜上所述，本研究在對(duì)術(shù)前PHPT患者99 mTc -MIBI早期顯像與延遲顯像的診斷效能的評(píng)價(jià)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，延遲顯像的診斷效能顯著優(yōu)于早期顯像，同時(shí)延遲斷層顯像可進(jìn)一步提升診斷的靈敏度及準(zhǔn)確率。我們認(rèn)為99 mTc -MIBI甲狀旁腺顯像，應(yīng)考慮取消平面顯像的采集，尤其是早期平面顯像的采集，這樣不僅有助于減少圖像處理時(shí)間及存儲(chǔ)空間，同時(shí)也可以減少患者的檢查次數(shù)及檢查時(shí)間。但如要在臨床工作中加以推廣，可能還需前瞻性、大樣本量的研究來(lái)加以驗(yàn)證。