李 昂 皇惠杰 楊世青 侯曉玲 向 莉

(國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科 兒科重大疾病研究教育部重點實驗室, 北京 100045)

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)(以下簡稱哮喘)是兒童時期最常見的慢性氣道炎癥疾病，20年間患病率已從1.09%上升至2010年的3.02%[1-3]。此外，哮喘的控制水平也不容樂觀。一項納入中國42所三級醫(yī)院共計4 223名2～16歲哮喘患兒的橫斷面觀察性研究[4]顯示，中國兒童哮喘未控制率近20%。存在可變的呼氣氣流受限為哮喘患兒典型的疾病特征，常通過肺通氣功能檢查進行評估。流量型即間接描記法為目前常用的肺功能檢查方法[5]，采用最大呼氣流量-容積曲線(maximal expiratory flow-volume curve，MEFV)方式完成。

哮喘患兒的典型肺功能異常多表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，主要為呼氣氣流受限，反映在流量-容積曲線(flow-volume curve，F(xiàn)-V)圖形表現(xiàn)為呼氣相下降支向橫軸凹陷[6]，反映在具體參數(shù)上則表現(xiàn)為第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)和(或)FEV1/用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)降低，其中FEV1減低(尤其≤60%預(yù)計值)可以識別有哮喘惡化風(fēng)險的患者[7]。我國指南[1]建議，在以下時點需完善肺功能評估，即啟動控制治療前(首次診斷時)、治療后3～6個月(獲得個人最佳值)以及后期定期進行風(fēng)險評估時。因此在哮喘患者的治療管理過程中會產(chǎn)生一系列的肺功能數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)為肺功能轉(zhuǎn)歸提供了重要的線索。通過檢索文獻，可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)相關(guān)研究較少，而國外此類隊列研究較多，其結(jié)論是否同樣適用于國內(nèi)人群，有待商榷。因此，本文就5～17歲哮喘兒童群體中肺功能軌跡特征以及其可能的影響因素進行初步探索，以期為早期識別肺功能受損表型提供一定參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2018年11月1日至2020年11月30日就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(以下簡稱北京兒童醫(yī)院)過敏反應(yīng)科門診并確診為哮喘的5～17歲患兒為研究對象。參照課題組已發(fā)表文獻[8]，對每一個研究病例評估哮喘控制總體穩(wěn)定性并分為控制穩(wěn)定組和控制不穩(wěn)定組。本研究經(jīng)北京兒童醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號：2018-203)。本研究為回顧性研究，利用的研究信息不含有使受試者的身份被直接識別或通過與其相關(guān)的識別物識別的信息，免除簽署知情同意書。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡5～17歲；②根據(jù)我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[1]確診為支氣管哮喘或咳嗽變異性哮喘。診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要依據(jù)呼吸道癥狀、體征及肺功能檢查，證實存在可變的呼氣氣流受限，并排除可引起相關(guān)癥狀的其他疾病；③在北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科門診定期復(fù)診及病情評估累計≥3年；④每3～6個月進行復(fù)診評估且MEFV監(jiān)測評估肺通氣功能；⑤每6個月至1年至少有1次可用于分析的肺通氣功能數(shù)據(jù)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并呼吸系統(tǒng)其他慢性疾病或其他系統(tǒng)性和全身性慢性疾病，但不包括過敏性鼻炎及結(jié)膜炎、花粉癥、蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、過敏性皮炎、食物過敏、腺樣體肥大；②在門診電子病歷系統(tǒng)未查詢到可用于分析的病史信息；③持續(xù)>6個月中斷復(fù)診評估或不能準(zhǔn)確提供復(fù)診間期病史信息。

(3)分組標(biāo)準(zhǔn)：①哮喘控制穩(wěn)定組：自初診開始至末次復(fù)診，治療管理期間藥物治療不需要升級即可達到且保持哮喘控制狀態(tài)；②哮喘控制不穩(wěn)定組：自初診開始至末次復(fù)診，治療管理期間因控制不佳需要使用升級治療≥1次或采用4～5級治療方案控制效果仍欠佳。

1.2 資料收集

經(jīng)北京兒童醫(yī)院過敏反應(yīng)科肺功能信息化系統(tǒng)采集歷次肺功能監(jiān)測數(shù)據(jù)，同時結(jié)合門診電子病歷系統(tǒng)核查肺功能檢查時日病史信息，內(nèi)容包括：①基本信息：性別；②濕疹史、一級親屬過敏史；③臨床信息：診斷類型，哮喘控制總體穩(wěn)定性，合并其他過敏性疾病種類數(shù)(過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、食物過敏、腺樣體增生或肥大)，就診時疾病病程(單位：月)，首診時哮喘控制狀態(tài)，就診前是否曾進行哮喘控制治療，初診啟用哮喘控制治療級別，是否合并變應(yīng)原特異性免疫治療，是否應(yīng)用鼻用糖皮質(zhì)激素，復(fù)診間期哮喘急性發(fā)作次數(shù)，復(fù)診間期是否停用哮喘控制藥；④輔助化驗及檢查：首次肺功能是否正常、過敏原種類數(shù)(塵螨類、霉菌類、寵物皮屑類、春季花粉類、夏秋花粉類)、過敏原變化趨勢。

資料若符合以下情況之一即對該次肺功能數(shù)據(jù)進行剔除，距肺功能檢查時日：①近2周內(nèi)發(fā)生呼吸道感染；②近2周內(nèi)發(fā)生輕中度哮喘急性發(fā)作；③近1個月內(nèi)因哮喘急性發(fā)作于急診就診或住院治療。

1.3 可納入分析的肺功能數(shù)據(jù)篩選流程

自首次可分析的肺功能數(shù)據(jù)起，以每隔6個月為固定間隔選取一次肺功能數(shù)據(jù)納入分析，即最終納入分析的肺功能數(shù)據(jù)監(jiān)測時點為“首次可分析的肺功能，距首次可分析的肺功能0.5年、1.0年、1.5年……”。要求：近1個月內(nèi)無哮喘重度發(fā)作史，近2周內(nèi)無哮喘輕-中度發(fā)作史及呼吸道感染史。

1.4 軌跡分析

選取肺功能監(jiān)測累計時限為2年且符合數(shù)據(jù)分析標(biāo)準(zhǔn)的患兒肺功能指標(biāo)分別進行軌跡分析。軌跡分析模型，又稱為潛分類增長模型，該模型適用于具有異質(zhì)性的群體?？傮w分析思想為：假設(shè)某群體中存在若干種變化軌跡類型，根據(jù)專業(yè)知識進行判斷后并賦予每種變化軌跡類型具有實際意義的名稱用作區(qū)分，從而更加具有實用價值，尤其適用于疾病的病因探索、預(yù)后影響因素等方面的研究[9-10]。該分析模型的實現(xiàn)步驟為[11]：(1)根據(jù)分析數(shù)據(jù)類型，確定適宜的分布。(2)確定亞組數(shù)及相應(yīng)軌跡：依次將目標(biāo)對象擬合為線性、二次、三次或四次來測試軌跡數(shù)量的可行性。(3)擬合效果判斷：①按照貝葉斯信息標(biāo)準(zhǔn)(Bayesian information criterion，BIC)，BIC值越接近于0，表明模型擬合度越好；②貝葉斯因子對數(shù)值(log Bayes factor)：判讀標(biāo)準(zhǔn)：該值>6，需接受復(fù)雜模型；該值<2，可接受簡單模型；③平均驗后分組概率(average posterior probability，AvePP)，以該值>0.7作為可接受標(biāo)準(zhǔn)；④P<0.05。

盡管軌跡分析模型有眾多優(yōu)點，但仍存在一定的局限性，如觀測間隔不等、隨機數(shù)據(jù)缺失等情況并不適用[12]，因此，本研究選取肺功能監(jiān)測時點為“首次可分析肺功能，距首次可分析肺功能1.0年、2.0年”數(shù)據(jù)納入軌跡分析，共計157例患兒，471例次肺功能數(shù)據(jù)納入分析。該部分運用SAS 9.4統(tǒng)計軟件實現(xiàn)，結(jié)果報告格式參考文獻[13]。

1.5 肺功能參數(shù)

第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1%pred)、用力肺活量占預(yù)計值的百分比(forced vital capacity，F(xiàn)VC%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比(forced expiratory volume in one second to forced vital capacity， FEV1/FVC)、最大呼氣流量占預(yù)計值的百分比(peak expiratory flow，PEF%pred)、最大呼氣中期流量占預(yù)計值的百分比(maximum mid-expiratory flow，MMEF%pred)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 157例患兒的臨床特征

本研究共納入157例患兒，其中男性105例(66.9%)，女性52例(33.1%)；平均年齡(7.0±2.2)歲；診斷為哮喘142例(90.4%)，咳嗽變異性哮喘15例(9.6%)；根據(jù)總體控制穩(wěn)定性分為控制穩(wěn)定組27例(17.2%)，控制不穩(wěn)定組130例(82.8%)；無合并其他過敏性疾病2例(1.3%)，合并其他過敏性疾病155例(98.7%)；應(yīng)用變應(yīng)原特異性免疫治療48例(30.6%)，未曾應(yīng)用過變應(yīng)原特異性免疫治療109例(69.4%)；無致敏原17例(10.8%)，≥1種致敏原140例(89.2%)；首診時平均病程為3(1，24)個月；初診時啟用哮喘控制治療級別為(3.4±0.7)級。

2.2 進行軌跡分析的肺功能數(shù)據(jù)基本特征

首次可分析肺功能、距首次可分析肺功能1年及2年肺功能各參數(shù)均值詳見表1。

2.3 肺功能各參數(shù)軌跡分析結(jié)果

對157例患兒的471次(每例3次)肺功能數(shù)據(jù)進行軌跡分析，各肺功能參數(shù)具體統(tǒng)計量及所得軌跡圖詳見表2及圖1。

1)FVC%pred：可分成低軌跡組(124例)和高軌跡組(33例)，均呈下降趨勢。其中低軌跡組首次可分析肺功能均值為99.8%，高軌跡組為118.8%，2種軌跡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2)FEV1%pred：可分成低軌跡組(100例)和高軌跡組(57例)，均呈下降趨勢。其中低軌跡組首次可分析肺功能均值為95.7%，高軌跡組為114.7%，2種軌跡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3)FEV1/FVC：可分為低軌跡組(30例)和高軌跡組(127例)，且均呈下降趨勢。其中低軌跡組首次可分析肺功能均值為75.9%，高軌跡組為86.1%，且2種軌跡之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

4)PEF%pred和MMEF%pred：所擬合軌跡均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 不同軌跡組間的影響因素分析

根據(jù)前述得到的肺功能各參數(shù)軌跡，篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)(FVC%pred、FEV1%pred和FEV1/FVC)，分別進行不同軌跡組間的影響因素分析。

表1 157例患兒在2年管理中各年度肺功能結(jié)果分布Tab.1 Distribution of pulmonary function outcomes in 157 children in each year of 2-year management

表2 肺功能各參數(shù)軌跡擬合結(jié)果Tab.2 The fitting results of the trajectory of lung function parameters

圖1 肺功能各參數(shù)軌跡分析圖Fig.1 Trajectory analysis chart of lung function parameters

多因素Logistics回歸分析顯示：FVC%pred，控制不穩(wěn)定為其呈現(xiàn)低軌跡的危險因素(OR=4.878，95%CI：1.714～13.882)；FEV1%pred，首次可分析肺功能異常為其呈現(xiàn)低軌跡的危險因素(OR=4.911，95%CI：2.137～11.287)；FEV1/FVC，男性為其呈現(xiàn)低軌跡的危險因素(OR=3.774，95%CI：1.125～12.658)，首次可分析肺功能異常為其呈現(xiàn)低軌跡的危險因素(OR=18.472，95%CI：5.182～65.850)。

3 討論

哮喘常伴有可變的呼氣氣流受限，可通過肺功能檢查評估。哮喘是一種異質(zhì)性疾病，具體表現(xiàn)在發(fā)病年齡、生物學(xué)機制、持續(xù)時間、疾病嚴(yán)重程度、對治療的反應(yīng)性和疾病轉(zhuǎn)歸等方面。因此，哮喘的發(fā)展是一個動態(tài)過程，隨著時間的推移，疾病可能會出現(xiàn)緩解、進展或復(fù)發(fā)等不同情況[14]。一項基于BAMSE隊列的研究[15]總結(jié)出4條哮喘變化軌跡，并分別將其命名為：罕見型3 291例(80.4%)、早發(fā)一過型307例(7.5%)、青少年始發(fā)型261例(6.4%)和持續(xù)不緩解型230例(5.6%)。其中在16歲和24歲時，持續(xù)不緩解軌跡組的FEV1平均值最低，且氣流受限患者比例最高(分別為18.1%和14.2%)。早期經(jīng)過規(guī)范的控制治療管理雖可在一定程度上改善哮喘患者存在的可變性呼氣氣流受限，但越來越多的研究[16]顯示，成年早期甚至在更早時已可觀察到不可逆的氣流受限。最近的多項研究[17-18]表明，兒童期肺功能低下與未來出現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病的風(fēng)險升高有關(guān)。這也印證了兒童哮喘通常被認(rèn)為是成年早期肺功能低下的危險因素的觀點。肺功能降低還與多種肺外疾病的患病率升高有關(guān)，如心血管系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等。除此之外，肺功能降低還會增加全因病死率[19-20]。因此關(guān)注哮喘患者在真實世界中經(jīng)長程規(guī)范治療管理模式下的肺功能變化軌跡并探討其影響因素，對于早期識別和干預(yù)均具有重要的積極意義。鑒于聚類分析等分析方法可能會掩蓋個體水平特有的變化，因此本研究選用軌跡分析進行探索[21-22]。

國外各項研究[15-22]僅對FEV1或FEV1/FVC的縱向軌跡進行分析，并未納入其他肺功能重要參數(shù)。本研究通過回顧性分析對157例患兒累計監(jiān)測時限為2年的肺功能參數(shù)(FVC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC、PEF%pred和MMEF%pred)分別進行軌跡分析。最終確定了 FVC%pred、FEV1%pred和FEV1/FVC均為兩種軌跡，并將其分別命名為：高軌跡和低軌跡。低軌跡組患者占比均高于國外研究，分析原因可能為與本研究納入病例中疾病程度較重、病情較為復(fù)雜，控制不穩(wěn)定組占比超過80%有關(guān)。

有研究[23-25]得出結(jié)論：肺功能軌跡異常與初始肺功能低下、男性、反復(fù)喘息、早期致敏、煙草暴露以及兒童時期哮喘、支氣管炎、肺炎、過敏性鼻炎或濕疹的診斷有關(guān)。下面將就本研究得到的關(guān)于肺功能軌跡的影響因素與既往研究進行比較。

有文獻[26-27]顯示，單純過敏性鼻炎患兒存在肺功能異常，尤其是MMEF參數(shù)最為明顯，進一步則會出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性。國外的一項觀察性橫斷面研究[26]納入189名5～18歲鼻炎患兒，其中22.2%的患兒存在肺通氣功能異常且肺功能損傷程度與鼻炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。另一項研究[27]納入220 名中重度持續(xù)性鼻炎的患兒，其平均年齡為11.6歲，該部分患兒的肺功能檢查顯示，26.3%存在肺功能損害，其中64.2%患兒的MMEF低于預(yù)計值。

本研究并未發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎對肺功能參數(shù)縱向軌跡的影響。既往文獻[23, 25, 28]關(guān)于過敏性鼻炎是否影響肺功能軌跡的研究結(jié)論并不一致。前述提到有研究[26-27]表明過敏性鼻炎與兒童期肺功能軌跡異常有關(guān)，另一項基于在奧斯陸進行的“環(huán)境與兒童哮喘”出生隊列的研究[28]共納入329名受試者，以FEV1、FEV1/FVC和MMEF為觀察指標(biāo)，表明過敏性鼻炎與肺功能不同參數(shù)的軌跡異常有關(guān)，且明顯影響從出生到16歲期間的肺功能。但一項基于圖森兒童呼吸隊列的研究[29]對85名嬰兒進行了長達22年的隨訪，未發(fā)現(xiàn)其對肺功能軌跡有顯著影響，但在整個研究中觀察到了很強的追蹤因素。因此未來有待設(shè)計更多前瞻性研究來探索兩者之間的關(guān)系。

多項研究[25,30]顯示，男性為肺功能軌跡異常的危險因素，本研究在FEV1/FVC不同軌跡的影響因素分析中也得到了同樣的結(jié)論。CAMP研究[25]對出現(xiàn)不同肺功能軌跡的影響因素進行分析顯示，與肺功能正常生長組相比，男性較女性更容易出現(xiàn)生長受損(OR8.18vs3.07)(P<0.001)。一項在英國懷特島進行的出生隊列研究[30]納入808名10～26歲受試者的肺功能數(shù)據(jù)分性別分別進行分析，結(jié)果顯示不同性別的FVC、FEV1和 FEV1/FVC均被分成了2條軌跡，并將其分別命名為：高水平和低水平。無論是高水平組還是低水平組，男性的FVC與FEV1均高于女性，F(xiàn)EV1/FVC低于女性。

本研究在對不同軌跡類型之間的影響因素分析時未發(fā)現(xiàn)致敏對不同肺功能軌跡的影響。既往文獻[30-33]多顯示致敏可影響肺功能及其軌跡。德國前瞻性觀察出生隊列(Multicenter Allergy Study, MAS)[31]在德國5個城市共招募1 314名嬰兒，直至隨訪到20歲，研究顯示，早期致敏是兒童過敏和哮喘發(fā)展到成年早期的重要預(yù)測因素，并且還發(fā)現(xiàn)在父母有過敏病史的受試者中，其哮喘發(fā)病率是父母為非過敏受試者的2～3倍。在學(xué)齡前兒童中，通過早期的多吸入過敏原致敏和嚴(yán)重的喘息發(fā)作可預(yù)測未來的肺功能生長受損[32]。一項最新發(fā)表的研究[33]基于塔斯馬尼亞隊列數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)驅(qū)動的方法進行分析，發(fā)現(xiàn)有早發(fā)持續(xù)性哮喘和過敏的人出現(xiàn)肺功能降低和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的風(fēng)險最高。還有研究[34]顯示，與無致敏患者相比，多致敏原患者的特定氣道阻力(specific respiratory airway resistance, sRaw)較高。還有研究者[35]提出，對患者特應(yīng)性僅進行分類可能存在一定局限性，應(yīng)進一步定量比較，并證明了常見吸入性過敏原sIgE水平與兒童喘息和肺功能下降之間的關(guān)系。

目前哮喘患者的控制治療藥物主要為吸入類藥物和(或)白三烯受體拮抗劑，治療方案調(diào)整遵循全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma，GINA) “評估-調(diào)整治療-評估反應(yīng)性”全程管理模式[7]。治療目標(biāo)為實現(xiàn)和維持哮喘控制，最大限度地減少惡化和肺功能損失[1, 7]。不同軌跡類型之間的多因素分析顯示，哮喘整體控制不穩(wěn)定為FVC呈現(xiàn)低軌跡的危險因素。雖然已有多項研究[36-38]顯示，吸入類激素不會影響兒童的肺功能軌跡，但根據(jù)塔斯馬尼亞隊列研究的結(jié)果，達到哮喘的良好控制仍在促進肺部健康和預(yù)防慢性阻塞性肺疾病方面有益。因此臨床中仍應(yīng)注重規(guī)范哮喘治療管理流程，以期維持哮喘的良好控制。

綜合本研究的研究方法及結(jié)果，局限性在于本研究為單中心回顧性隊列研究，病史資料通過門診電子病歷系統(tǒng)獲取，可能存在回顧性偏倚，研究結(jié)論具有一定范圍的適用性。反之，優(yōu)勢在于本研究納入長程規(guī)范治療管理的哮喘患者數(shù)量較多，通過應(yīng)用軌跡分析的統(tǒng)計學(xué)分析方法，可以更有效探索肺功能的變化趨勢以及軌跡變化特征。此外，本研究同時評估了哮喘疾病表型譜(哮喘與咳嗽變異性哮喘)、控制治療、致敏原對肺功能的影響。本研究除納入 FVC%pred、FEV1%pred和FEV1/FVC以外，還關(guān)注了重要小氣道指標(biāo)MMEF%pred的趨勢變化。

綜上所述，在對患兒2年時點肺功能的軌跡和影響因素分析中，F(xiàn)VC%pred、FEV1%pred、FEV1/FVC均可分為2組：低軌跡組和高軌跡組。其中男性、首次可分析肺功能異常以及控制不穩(wěn)定為其易呈現(xiàn)低軌跡的危險因素。在長程治療管理的支氣管哮喘患兒群體中，肺功能預(yù)后始終是一個備受關(guān)注的問題，若能早期識別出肺功能持續(xù)受損表型的群體，則可以為支氣管哮喘患兒臨床治療與管理提供一定參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明向莉、李昂：提出研究思路，設(shè)計研究方案；李昂、楊世青：數(shù)據(jù)采集與分析；李昂：論文撰寫；皇惠杰、侯曉玲：病例隨訪；向莉：總體把關(guān)，審定論文。