湯婧婧 王芳 潤琳

患者，女，32歲，因“口干、多飲、消瘦1月，惡心嘔吐2天”于2020年4月20日入院。患者1個(gè)月前出現(xiàn)口干、多飲、多尿，體重1個(gè)月內(nèi)減輕7 kg。2天前出現(xiàn)惡心嘔吐，于我院急診科就診，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：隨機(jī)靜脈血糖31.84 mmol/L(3.90～6.10 mmol/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血酮體8.14 mmol/L(0.03～0.30 mmol/L)；血?dú)夥治觯簆H 6.93(7.35～7.45)，BE -22.6 mmol/L(-2.0～3.0 mmol/L)；肝功能：ALT 50 U/L(7～40 U/L)，AST 46 U/L(13～35 U/L)。遂以“糖尿病 糖尿病酮癥酸中毒”收入我科?；颊?年前因閉經(jīng)，曾間斷口服“芬嗎通”人工周期治療2年，閉經(jīng)原因未明確，2年前自行停藥后持續(xù)閉經(jīng)狀態(tài)至今。否認(rèn)糖尿病、慢性肝病、酗酒、輸血、高鐵飲食、長期用藥及職業(yè)暴露史。8年前剖宮產(chǎn)育有1女，配偶、女兒及父母平素體健，否認(rèn)糖尿病及其他遺傳疾病家族史。體格檢查：R 102次/min，Bp 121/96 mmHg，BMI 23.7 kg/m2。神志清醒，精神萎靡，脫水貌，全身皮膚、黏膜可見鐵灰色色素沉著，面部、雙手及腋下為著，外周靜脈塌陷，口唇干燥，深大呼吸，甲狀腺、頭頸、心肺及腹部查體均未見異常。腋毛、陰毛稀疏，雙下肢無凹陷性水腫，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：糖化血紅蛋白(HbA1c)9.8%(4.0～6.0%)；胰島自身抗體結(jié)果陰性；空腹胰島素1.78 mIU/L(2.00～20.00 mIU/L)，C肽0.08 ng/ml(0.28～2.16 ng/ml)；甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸(T3)0.9 nmol/L(1.2～3.1 nmol/L),甲狀腺素(T4)55.91 nmol/L(59.00～154.00 nmol/L)，游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.83 pmol/L(3.10～6.80 pmol/L),游離甲狀腺素(FT4)10.22 pmol/L(12.00～22.00 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)結(jié)果均為陰性；性激素：卵泡生成素(FSH)0.262 mIU/ml(3.500～12.500 mIU/ml)，促黃體生成素(LH)0.1 mIU/ml(2.4～12.6 mIU/ml)，垂體泌乳素(PRL)、雌二醇(E2)、睪酮(T)及孕酮(P)水平均正常；肝纖維化指標(biāo)：Ⅳ型膠原108.95 ng/ml(<95.00 ng/ml)。西安金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所鐵相關(guān)檢測(cè)：血清鐵蛋白(SF)8 159.58 ng/ml(女性4.63～204.00 ng/ml)，不飽和鐵結(jié)合力3.0 μmol/L(20.0～62.0 μmol/L)，血清鐵41.03 μmol/L(5.83～34.50 μmol/L)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)93.19%(20.00%～55.00%)，總鐵結(jié)合力正常。腹部超聲結(jié)果：脂肪肝，子宮體積??；腹部CT平掃結(jié)果：肝臟密度高，CT值93 HU，考慮色素肝，脾大(圖1)；上腹部MRI結(jié)果：肝臟信號(hào)減低，考慮色素肝，脾大(圖2)；垂體MRI結(jié)果示：垂體變薄。皮質(zhì)醇節(jié)律、胸部CT、心臟及血管超聲結(jié)果均正常?；驒z測(cè)：上海韋翰斯生物醫(yī)藥科技中心通過高通量測(cè)序?qū)颊呒捌淠赣H、胞姐的全血樣本進(jìn)行代謝性遺傳病基因檢測(cè)，檢出HJV基因3個(gè)雜合變異，基因測(cè)序結(jié)果及家系圖見表1、圖3?；颊呙鞔_診斷為：原發(fā)性血色病(PHC)2A型繼發(fā)性糖尿病 糖尿病酮癥酸中毒。針對(duì)患者檢出的HJV基因上的3個(gè)雜合變異，對(duì)其女兒再次進(jìn)行一代測(cè)序驗(yàn)證，其女在變異3位置處為雜合變異。囑其限制膳食鐵及維生素C攝入，每2～4周予放血療法1次，每次400 ml，并根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果逐漸調(diào)整為重組人胰島素10 u三餐前15 min皮下注射、地特胰島素22 u睡前皮下注射控制血糖，左甲狀腺素鈉每次25 μg、每日1次口服補(bǔ)充甲狀腺激素治療。予放血療法3次后，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)：空腹胰島素及C肽水平均恢復(fù)正常；甲狀腺功能：FT411.54 pmol/L，T3、T4及FT3水平均恢復(fù)正常；SF 5 599 ng/ml。放血治療后胰島β細(xì)胞功能改善，SF明顯下降，治療有效。

圖1 2020年4月24日患者腹部CT平掃結(jié)果：肝實(shí)質(zhì)密度彌漫增高，呈“白肝癥”(橫斷面) 圖2 2020年5月7日患者上腹部MRI平掃結(jié)果：肝實(shí)質(zhì)信號(hào)彌漫減低，呈“黑肝癥”(矢狀位)

圖3 患者基因突變測(cè)序圖：A：變異1為錯(cuò)義變異c.18G>C:p.Q6H(該變異導(dǎo)致HJV基因第6位密碼子由編碼谷氨酰胺變?yōu)榫幋a組氨酸)；B：變異2為無義變異c.962_963delGCinsAA:p.C321X(該變異導(dǎo)致HJV基因第321位密碼子由編碼半胱氨酸變?yōu)榻K止密碼子)；C：變異3為無義變異c.976C>T:p.R326X(該變異導(dǎo)致HJV基因第326位密碼子由編碼精氨酸變?yōu)榻K止密碼子)

討 論

本例患者的臨床特點(diǎn)如下：青年女性，以糖尿病酮癥酸中毒起病，胰島素分泌絕對(duì)缺乏，胰島自身抗體陰性，合并肝損害、皮膚色素沉著、垂體功能減退、閉經(jīng)，TS和SF水平明顯升高，影像學(xué)檢查提示色素肝，具備PHC臨床特點(diǎn)，血樣基因檢測(cè)支持PHC診斷。

血漿鐵的主要來源是腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，通過細(xì)胞膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN)從腸道細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)入血漿，F(xiàn)PN是哺乳動(dòng)物中唯一確定的運(yùn)輸鐵載體[1]。鐵調(diào)素是肝臟產(chǎn)生的由25個(gè)氨基酸組成的多肽，通過抑制鐵吸收發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體鐵儲(chǔ)存的關(guān)鍵作用[1]。大多數(shù)PHC是由于相對(duì)于機(jī)體循環(huán)鐵和儲(chǔ)存鐵，鐵調(diào)素表達(dá)減少而引起。低鐵調(diào)素水平可增加腸上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的鐵釋放入血，從而增加TS和SF水平。當(dāng)TS增加時(shí)，血漿中出現(xiàn)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)[1]，其具有促進(jìn)細(xì)胞毒性的特異性動(dòng)力學(xué)功能，有強(qiáng)烈的誘導(dǎo)活性氧(ROS)傾向從而造成細(xì)胞損傷，SF水平增高可能導(dǎo)致肝臟發(fā)生纖維化，機(jī)制可能為肝臟內(nèi)鐵元素與其他細(xì)胞因子協(xié)同激活肝臟星狀細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，進(jìn)一步誘發(fā)肝臟纖維化[2]。這解釋了PHC主要并發(fā)癥(如肝纖維化、肝硬化、肝癌、糖尿病和心力衰竭)的原因。

根據(jù)受影響基因不同可將PHC分為4型[1,3-4]。1a型占PHC的80%～85%，為位于HFE基因的純合突變(C282Y突變)[4]。2型則由于HJV基因(2a)和肝臟抑菌蛋白(HAMP)基因(2b)突變導(dǎo)致鐵調(diào)素缺乏，又稱青少年血色病，發(fā)病年齡較輕，易導(dǎo)致嚴(yán)重的鐵超載[1]。本例患者基因檢測(cè)共檢出HJV基因3個(gè)雜合變異，確診為血色病2a型。3型與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(TFR2)基因突變有關(guān)。4a型由FPN1基因(SLC40A1)突變引起，鐵調(diào)素未減少，但FPN的運(yùn)鐵功能下降甚至消失；4b型是FPN1對(duì)鐵調(diào)素反應(yīng)缺陷引起。PHC患者常伴有糖尿病，此類糖尿病約有65%為胰島素依賴型，主要原因考慮鐵作為強(qiáng)氧化劑，氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島β細(xì)胞及胰島素靶器官如肝臟功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖代謝受損[5]。本例患者為HJV基因突變引起嚴(yán)重鐵超載，存在多器官損傷、胰島素分泌曲線低平、胰島β細(xì)胞功能差，證實(shí)了鐵過量沉積對(duì)血色病患者胰島功能的損害。

本病起病隱匿，癥狀多不明顯或非特異，可引起肝腫大、肝硬化、肝癌、糖尿病、心臟擴(kuò)大、心律失常、垂體及性功能減退、皮膚色素沉著和關(guān)節(jié)痛等[1,3,6]。實(shí)驗(yàn)室檢查最早可觀察到TS升高，但需排除溶血和細(xì)胞溶解導(dǎo)致的血漿鐵含量增加或獲得性肝細(xì)胞衰竭、營養(yǎng)不良、蛋白尿或遺傳改變引起血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度降低[7]。影像學(xué)方面，CT值的高低可大致反映肝內(nèi)鐵濃度，當(dāng)體內(nèi)鐵沉積到一定程度時(shí)，肝實(shí)質(zhì)密度增高，表現(xiàn)為“白肝癥”，但CT檢查發(fā)現(xiàn)鐵超載的敏感性較差[8]；當(dāng)合并脂肪肝時(shí)，易出現(xiàn)假陰性。本例患者CT掃描肝臟密度均勻增高，呈“白肝癥”；MRI可通過信號(hào)強(qiáng)度量化肝臟、脾臟、胰腺輕中度鐵沉積，當(dāng)組織內(nèi)含鐵量升高時(shí)，T1WI、T2WI肝臟實(shí)質(zhì)信號(hào)明顯下降，形成低信號(hào)的肝臟，表現(xiàn)為“黑肝癥”，故MRI信號(hào)不受脂肪肝的影響，對(duì)于鐵負(fù)載的評(píng)估更為準(zhǔn)確，較CT檢查更敏感[9]。本例患者肝臟T2WI信號(hào)減低，呈“黑肝癥”，支持以上觀點(diǎn)。肝活檢不再作為診斷的必要手段[1]。

放血療法是PHC的主要治療方法，可去除機(jī)體多余的鐵，改善疲勞和心功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、減輕皮膚色素沉著，但其改善關(guān)節(jié)癥狀效果不確定[1,4,10]。放血療法分為誘導(dǎo)期及維持期，治療持續(xù)時(shí)間取決于鐵超載的嚴(yán)重程度[8]。紅細(xì)胞去除法治療血色病較昂貴且效果較放血療法差。鐵螯合劑治療價(jià)格昂貴、效果較差、操作繁瑣，并可出現(xiàn)視力模糊、頭暈、耳鳴、潮紅、皮疹和腹瀉等不良反應(yīng)，不推薦使用。同時(shí)應(yīng)避免口服鐵和酗酒[4,8]。合并終末期肝病或肝癌患者應(yīng)考慮肝移植，預(yù)后的關(guān)鍵因素是診斷時(shí)是否存在肝硬化，若合并肝硬化則患者生存率明顯降低[6]。本例患者年齡較輕，一般狀況較好且無基礎(chǔ)疾病，綜合權(quán)衡以上治療方法的優(yōu)劣，予規(guī)律放血治療，并定期復(fù)查鐵相關(guān)指標(biāo)。

綜上所述，可得到如下啟示：(1)對(duì)于初發(fā)糖尿病并迅速出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒，合并全身多臟器功能損害時(shí)，應(yīng)警惕PHC繼發(fā)性糖尿病的可能；(2)PHC臨床癥狀不典型，常因誤診、漏診而引起嚴(yán)重后果，應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，積極對(duì)因治療去除鐵沉積，有效改善癥狀及控制疾病的進(jìn)展；(3)積極治療原發(fā)病的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)血糖管理，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。