師強(qiáng)偉 于蕊

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精及其他明確肝損傷病因所致的以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕攸c的慢性肝臟疾病，其疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及與其相關(guān)的肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-3]。NAFLD在西方國家是最常見的慢性肝臟疾病，其發(fā)病率近年來在中國也呈上升趨勢，成為我國重要的公共健康問題之一[4]。盡管NAFLD在人群中的發(fā)病率逐漸升高，但只有少數(shù)人發(fā)展為肝臟相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡，心血管疾病仍是NAFLD患者致殘及死亡的最主要原因[5]。研究發(fā)現(xiàn)肝臟纖維化是NAFLD患者長期總體死亡率、發(fā)生肝移植和肝臟相關(guān)并發(fā)癥的獨立危險因素[6]，也有研究關(guān)注到NAFLD與心血管疾病危險因素間的關(guān)系，如代謝綜合征、血脂異常、糖尿病、高血壓、肥胖等[7-10]，而少有研究關(guān)注到NAFLD患者合并肝纖維化與心血管疾病危險因素的關(guān)系。目前，基于肝臟瞬時彈性成像技術(shù)(TE)的Fibroscan可通過測定彈性剪切波在組織內(nèi)的傳播速度快速檢測肝臟硬度值(LSM)，從而判斷肝纖維化的程度[11]，而受控衰減參數(shù)(CAP)可用于評估患者肝臟脂肪變性程度[12]。這兩種檢測方法因經(jīng)濟(jì)和便捷在臨床得到了廣泛的開展。本研究擬調(diào)查NAFLD患者中合并肝纖維化與心血管疾病常見危險因素的關(guān)系，為NAFLD患者心血管疾病風(fēng)險評估提供依據(jù)。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2019年1月～2020年7月于我院就診的NAFLD患者545例，其中男259例(47.5%)，女286例(52.5%)，年齡18～73歲，平均年齡(42.30±12.08)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)經(jīng)Fibroscan檢測CAP≥290 db/m。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有大量飲酒史；(2)合并HBV，丙型肝炎病毒(HCV)或HIV感染；(3)合并肝細(xì)胞癌或其他惡性腫瘤；(4)妊娠；(5)臨床資料缺失。根據(jù)是否合并肝纖維化將545例患者分為合并肝纖維化組(92例，16.9%)及無肝纖維化組(453組)。本研究已通過我院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

2.方法：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、BMI、血脂[甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)]、肝功能(ALT、AST)、高血壓病及糖尿病病史。診斷標(biāo)準(zhǔn)：脂肪肝：經(jīng)Fibroscan檢測CAP≥290 db/m[13-14]；肝纖維化：經(jīng)Fibroscan檢測LSM≥8.2 Kpa；糖尿?。河刑悄虿〔∈坊蚩崭寡恰?.0 mmol/L；高血壓?。河懈哐獕翰〔∈坊蚴湛s壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；HDL-C血癥：HDL-C≤1.0 mmol/L；肥胖：BMI≥28.0 kg/m2。

結(jié) 果

1.兩組患者的臨床資料比較：合并肝纖維化組年齡、HDL-C水平、BMI、高血壓病及糖尿病病史患者比例均高于無肝纖維化組，TC水平低于無肝纖維化組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.NAFLD患者肝纖維化與心血管疾病危險因素的logistic回歸分析結(jié)果：將心血管疾病的危險因素(肥胖、低HDL-C血癥、高血壓病、糖尿病)分別作為因變量，將有無合并肝纖維化作為二分類自變量與多變量(MV，包括年齡、性別、ALT、AST、吸煙史、高血壓病、糖尿病、低HDL-C血癥)，模型采用BMI或CAP進(jìn)行校正，結(jié)果顯示，肝纖維化是NAFLD患者肥胖、低HDL-C血癥、高血壓病及糖尿病的獨立危險因素(P<0.05)。引入BMI或CAP進(jìn)行校正后OR值均有所下降，但顯著性依然存在。見表2。

表2 NAFLD患者肝纖維化與心血管疾病危險因素的logistic回歸分析結(jié)果

討 論

本研究中NAFLD合并肝纖維化的發(fā)生率為16.9%，較既往文獻(xiàn)報道的發(fā)生率偏高[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并肝纖維與NAFLD患者肥胖、低HDL-C血癥、合并高血壓病及糖尿病相關(guān)，而這些關(guān)聯(lián)性容易被肝脂肪變及肥胖混淆，當(dāng)我們將CAP及BMI納入到多變量模型后，關(guān)聯(lián)程度有所下降但依然存在。

對于本研究結(jié)果有以下幾種可能的解釋。肝纖維化與心血管疾病危險因素的關(guān)聯(lián)可能是雙向且復(fù)雜的。肝臟在慢性炎癥、損傷和修復(fù)中發(fā)生了肝纖維化，而慢性炎癥可引起促炎轉(zhuǎn)錄因子[如核因子(NF)-κB]的慢性激活，并導(dǎo)致胰島素抵抗的進(jìn)一步加重[17]。而胰島素抵抗可能會削弱胰島素抑制脂肪分解的能力，從而增加肝臟游離脂肪的輸送，進(jìn)而促進(jìn)肝臟脂肪和纖維化的發(fā)展[18]。“二次打擊”學(xué)說是NAFLD發(fā)病機(jī)制中的經(jīng)典學(xué)說，慢性炎癥可誘導(dǎo)肝細(xì)胞出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，而肝細(xì)胞氧化應(yīng)激尤其是線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激在NAFLD進(jìn)展過程起著重要最用，從慢性炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制下進(jìn)展為NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎甚至肝纖維化，而慢性炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激同樣也可刺激誘導(dǎo)血管壁內(nèi)皮增生、動脈粥樣硬化斑塊形成、血管腔變窄、外周血管阻力增加，導(dǎo)致高血壓病。此外，肥胖等心血管疾病的危險因素也可誘導(dǎo)肝纖維化，這種關(guān)系亦可由其他因素介導(dǎo)，如肥胖可引起血糖穩(wěn)態(tài)的失衡，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化。

而在本研究中，肝纖維化患者的TC水平卻偏低，這可能是因為由于他汀類藥物的使用可降低肝內(nèi)血管阻力從而減緩了肝纖維化的發(fā)展[19]。歐洲的一項多中心研究報道，經(jīng)肝組織病理學(xué)觀察證實，他汀類藥物可降低肝脂肪變性及中重度肝纖維化的發(fā)生風(fēng)險，但Patatin樣磷脂酶域蛋白31148M基因突變可影響此保護(hù)效應(yīng)[20]。

本研究也存在一定的局限性，首先，本研究納入的人群是經(jīng)Fibroscan檢查篩查出的NAFLD患者，在人群的選擇上有一定的偏倚性，這也可解釋本研究結(jié)果中肝纖維化的發(fā)生率高于既往文獻(xiàn)報道的原因；其次，經(jīng)Fibroscan檢查CAP≥290 db/m并不是診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床病理標(biāo)本難以獲得及CAP檢查的便捷和較好的一致性，使得其在臨床對NAFLD患者進(jìn)行篩查成為可能。作為橫斷面研究，本研究結(jié)論并不能證明NAFLD患者肝纖維化與心血管疾病的危險因素存在因果關(guān)系，但我們發(fā)現(xiàn)的兩者之間的相關(guān)性應(yīng)引起臨床醫(yī)生及患者的重視。

總而言之，NAFLD患者合并肝纖維化與肥胖、低HDL-C血癥、高血壓病及糖尿病相關(guān)，經(jīng)BMI及CAP校正后關(guān)聯(lián)依然存在，這一發(fā)現(xiàn)應(yīng)引起重視。NAFLD患者必要時需篩查肝纖維化程度，NAFLD合并肝纖維化的患者可能罹患心血管疾病的風(fēng)險增加，而其機(jī)制需要更多的前瞻性及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步證實。