陶琪 邱晶晶 何晨敏 王爽

顳葉癲癇是常見的局灶性癲癇，其發(fā)作起源于顳葉，根據(jù)起源的具體部位還可進一步分為顳葉內(nèi)側型、外側型和混合型。顳葉癲癇發(fā)展為藥物難治性癲癇的比例高達71%，也是常見的耐藥性癲癇[1]。顳葉癲癇伴海馬硬化(TLE-HS)是常見的顳葉癲癇，也是經(jīng)典的局灶性癲癇綜合征之一，患者的癲癇發(fā)作一般起始于顳葉內(nèi)側或同時累及邊緣系統(tǒng)結構，并伴隨海馬硬化。海馬硬化具有鮮明的影像學特征(圖1)，能被高分辨率MRI或圖像后處理程序較敏感識別。

圖1 雙側海馬硬化MRI表現(xiàn)(冠狀位)：A：T2序列見雙側海馬體積縮小(如箭頭所示)，海馬體信號增高，海馬內(nèi)部結構紊亂；B：左側海馬硬化；C：右側海馬硬化

TLE-HS還可分為顳葉癲癇伴單側海馬硬化(TLE-uHS)和顳葉癲癇伴雙側海馬硬化(TLE-bHS)。一項國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，顳葉內(nèi)側癲癇患者中出現(xiàn)海馬硬化的比例達59%，顯著高于健康對照組和非顳葉內(nèi)側起源的癲癇組，同時TLE-uHS約占顳葉內(nèi)側癲癇的47%，而TLE-bHS約占12%，表明TLE-bHS臨床并不少見[2]。TLE-uHS一般可作為顳葉癲癇的代表性類型，相關研究報道多見，通常為人們所熟知，而TLE-bHS相關文獻很少，人們對其認識不足，這與其發(fā)病率并不相稱。作為TLE-HS的亞型，TLE-bHS不僅耐藥性癲癇發(fā)生率高，且大部分患者并不適合切除性手術治療，總體治療效果很不理想。本文回顧近年來有關TLE-bHS的研究進展，為臨床醫(yī)生深入了解此類疾病提供幫助。

一、TLE-bHS的病理學和影像學特征

海馬硬化最早由德國精神病學家Wilhelm Sommer于1880年提出，其大體表現(xiàn)為海馬體萎縮和組織硬化，病理特征為海馬神經(jīng)元丟失和反應性膠質(zhì)增生。2013年國際抗癲癇聯(lián)盟基于神經(jīng)元丟失和膠質(zhì)增生的組織學模式將海馬硬化分為典型(1型)和非典型(2型和3型)兩類。此外，顆粒細胞重組和神經(jīng)元集群的改變、神經(jīng)肽纖維網(wǎng)絡和苔蘚纖維發(fā)芽均為與癲癇相關海馬硬化的顯著特征[3]。海馬硬化有時與顳葉的其他病理改變合并存在，如高度分化的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良[4]。

海馬硬化的MRI特征包括海馬體積縮小、T2加權成像(或FLAIR相)信號強度增加、T1信號降低、海馬內(nèi)部結構破壞和紊亂[5-9]。其中，海馬萎縮和信號改變是最為重要的征象[10]。值得注意的是，TLE-uHS患者對側海馬通常也會出現(xiàn)輕微的體積減小，而TLE-bHS患者則具有明確的雙側海馬硬化特征。此外，與TLE-uHS患者相比，TLE-bHS可能還存在更為嚴重的顳葉外白質(zhì)損害,有學者采用全腦體素分析技術比較TLE-bHS、TLE-uHS患者與正常健康對照組的差異，發(fā)現(xiàn)TLE-bHS患者在顳外軌跡和連合通路中均表現(xiàn)出更為明顯的白質(zhì)病變(包括各向異性分數(shù)降低、平均彌散度增加或白質(zhì)體積減少)，且白質(zhì)損害的范圍涉及穹窿、扣帶回和鉤狀束等區(qū)域[11]。

二、TLE-bHS的病因及發(fā)病機制

海馬硬化形成的病因尚不完全清楚，可能是由多重因素造成的。有研究證據(jù)顯示，海馬神經(jīng)損傷與過度釋放神經(jīng)遞質(zhì)(尤其是谷氨酸)的興奮毒性相關[12]。長時間的癲癇發(fā)作會導致神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細胞增生，神經(jīng)元之間突觸增多或形成假突觸,從而導致海馬神經(jīng)網(wǎng)絡結構上的重構。這種重構可分為2個方面，一方面是形態(tài)學上的變化,另一方面為功能方面的變化(如海馬細胞功能蛋白分子水平的改變),而這些功能蛋白水平的改變可能會引起重構后神經(jīng)網(wǎng)絡的自發(fā)性放電[13]。此外，海馬硬化是癲癇發(fā)作的病因還是后果也尚無定論，雖然海馬硬化可能由癲癇持續(xù)狀態(tài)產(chǎn)生，但TLE-HS的形成并不僅僅依賴于細胞丟失或海馬內(nèi)的神經(jīng)可塑性改變。到目前為止，沒有一個單獨的致病因素足以導致海馬硬化。

早期的研究顯示，兒童早期持續(xù)時間較長的熱性驚厥發(fā)作史與海馬硬化存在重要關聯(lián)[14-15]。10年前啟動的前瞻性FEBSTAT研究已在少數(shù)(11%)持續(xù)時間較長的高熱驚厥發(fā)作史患者中檢測到海馬硬化，而這些患者是否出現(xiàn)顳葉癲癇還有待長期隨訪明確[16-17]。部分患者海馬硬化還與大腦發(fā)育障礙有關(如局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良和灰質(zhì)異位)，提示長時間的熱性驚厥并非海馬硬化的唯一原因。

TLE-HS存在家族易感性，家族性顳葉癲癇中部分成員會出現(xiàn)海馬硬化。一項針對TLE-HS患者一級親屬MRI的研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀親屬的海馬體積比正常小，這可能是類似海馬硬化的一種發(fā)育變異[18]。全基因組測序的研究也發(fā)現(xiàn)了與海馬體積相關的常見基因變異[19-20],未來進一步的研究可能會明確這些基因如何影響海馬發(fā)育，及其是否與癲癇患者海馬體積縮小、海馬硬化易感性有關。

TLE-bHS患者最常見的可識別的病因是感染，主要是腦膜炎或腦炎。近2/3的TLE-bHS患者中沒有明確的誘發(fā)因素，病因不明；另外1/3患者，感染和熱性驚厥是主要病因，少數(shù)病因為出生損傷、腦外傷、推測的抗體介導性疾病、新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)或發(fā)熱性感染相關癲癇綜合征[21]?？赏茰y這些損傷因素，尤其是感染，可能導致具有遺傳易感性的患者產(chǎn)生雙側海馬硬化。此外，神經(jīng)退行性疾病(如阿爾茨海默癥和額顳葉癡呆)同樣存在海馬硬化，這可能和異常蛋白的沉積有關[22]。

三、TLE-bHS的癲癇發(fā)作癥狀及腦電圖(EEG)特征

TLE-HS的首次癲癇發(fā)作常在兒童晚期或青少年早期，最初的發(fā)作事件可能是雙側強直-陣攣或局灶知覺損害性。典型先兆包括與恐懼等情緒障礙相關的腹部上升感、精神癥狀(如似曾相識感)和自主神經(jīng)癥狀(如臉紅、面色蒼白、心動過速)等。TLE-HS的常見發(fā)作期癥狀包括呆滯發(fā)作、同側肢體自動癥、對側肢體肌張力障礙和口咽部自動癥[23]，與TLE-uHS患者相比，TLE-bHS患者癲癇發(fā)作無先兆的比例及發(fā)作頻率較高。Sen等[21]報道TLE-bHS患者每月癲癇發(fā)作平均次數(shù)為10.9次，大多數(shù)為局灶知覺損害性發(fā)作或局灶擴展至雙側強直-陣攣發(fā)作(45.8%，44/96)，僅有局灶知覺損害性發(fā)作的患者占24.0%(23/96)，而僅有局灶擴展至雙側強直-陣攣發(fā)作的患者只占4.2%(4/96)，僅有局灶知覺性發(fā)作的患者未見，此外有27%(26/96)的TLE-bHS患者存在癲癇持續(xù)狀態(tài)。

TLE-HS患者的常規(guī)EEG檢查可表現(xiàn)正?；騼H有非特異性異常，但長程監(jiān)測則顯示大多數(shù)患者能記錄到發(fā)作間期癲癇樣異常[24-25]。Williamson等[25]研究報道96%的TLE患者在長期監(jiān)測期間出現(xiàn)癲癇樣異常。臨床發(fā)作后30秒內(nèi)，頭皮EEG的變化以顳葉節(jié)律性α或θ活動為標志。

TLE-bHS患者癲癇發(fā)作期的電活動能迅速傳播到對側顳葉，且當癲癇發(fā)作的EEG起始模式為低幅快活動時，這種EEG活動難以在頭皮EEG中準確觀察到[26]，因此頭皮EEG對于癲癇起始病灶定位存在局限性。一項研究顯示，據(jù)頭皮EEG推測為雙側顳葉癲癇的患者，顱內(nèi)電極記錄到其中73%癲癇發(fā)作起始于單側顳葉[27-28]，僅11.5%為比較明確的雙側顳葉獨立起源[26]。因此，僅依靠頭皮EEG記錄到的癲癇發(fā)作期起始側別或海馬硬化的側別對致癇灶定側有很大局限性[29]。King-Stephens等[30]選擇疑似雙側顳葉內(nèi)側癲癇患者82例，所有患者的雙側顳葉均植入反應性電刺激裝置，通過分析設備儲存的EEG信息,69例(84%，69/82)最終出現(xiàn)雙側顳葉起始的癲癇發(fā)作，而記錄到首次對側顳葉起始的癲癇發(fā)作的平均時間為41.6天(中位時間13天，范圍0～376天)。長程EEG監(jiān)測需消耗大量的醫(yī)院資源，長期顱內(nèi)監(jiān)測還存在感染風險，因此臨床上一般情況下監(jiān)測持續(xù)時間限制為1～2周。對于可能的雙側顳葉癲癇，此監(jiān)測時間很可能不足以明確發(fā)作起源的側別，也無法確定癲癇發(fā)作起源側別的分布[31-33]?？紤]到TLE-bHS大部分存在雙側顳葉的致癇性，雙側顳葉癲癇的可能性較高，未來植入式的長程EEG的記錄設備可能有助于明確診斷。

四、TLE-bHS的認知損害及精神共病

前顳葉和海馬在學習、記憶等認知功能方面起關鍵作用[34]。在顳葉癲癇中，長期的發(fā)作不僅會加重同側海馬和顳葉的損傷，還會導致對側海馬出現(xiàn)損傷，所以發(fā)作頻繁的患者會出現(xiàn)不同程度的智力、學習、記憶、思維等認知功能障礙[35-36]。Vanli等[37]比較16例TLE-bHS、36例右側TLE-HS和39例左側TLE-HS患者的記憶評分，發(fā)現(xiàn)左、右海馬硬化組患者言語記憶過程測試的延遲回憶得分比較差異有統(tǒng)計學意義，而TLE-bHS組的基線認知損害均比其余兩組更嚴重。TLE-bHS患者還存在較高的認知和精神共病率，既往研究結果顯示，17.7%(17/96)患者存在記憶功能障礙，另有21.9%(21/96)患者存在智力障礙；精神共病幾乎影響一半的患者，如抑郁、焦慮或兩者兼有，4.2%(4/96)患者發(fā)展為發(fā)作間期精神病，另有4.2%(4/96)患者出現(xiàn)發(fā)作后精神病[21]。

五、治療與展望

約70%～80%的TLE-HS患者會發(fā)展成藥物難治性癲癇[38-39]，TLE-uHS患者往往能從切除性或消融手術中獲益，手術療效較好，但因其存在雙側致癇性，其中大部分可能不適合切除性手術治療，因此臨床上治療效果總體并不理想，患者往往嘗試過多種抗癲癇藥物治療。Sen等[21]報道96例TLE-bHS患者之前嘗試的抗癲癇藥物平均數(shù)量為5.32種,其中最常見為卡馬西平和左乙拉西坦，目前使用的藥物平均數(shù)量為2.99種。

因?qū)LE-bHS患者行雙側顳葉切除仍為禁忌，部分學者嘗試采用一些復合的外科治療措施，如單側顳葉切除、對側杏仁核冷凍或?qū)群ｑR杏仁核深部電刺激或給對側海馬實施射頻治療等。近年來，神經(jīng)調(diào)控手術的不斷發(fā)展為TLE-bHS的治療帶來新的希望。既往一項研究追蹤96例TLE-bHS患者，11例(11.5%)行手術切除，其中僅1例完全無癲癇發(fā)作，3例(手術切除患者的27.3%)癲癇發(fā)作頻率有所改善[21]。部分患者接受或正在考慮神經(jīng)刺激療法，其中包括迷走神經(jīng)刺激(9.4%，9/96)、反應性神經(jīng)刺激(6.3%，6/96)或兩者均有。

TLE-bHS在臨床工作中并不少見，通常藥物治療困難，其中大部分難以從癲癇致癇灶切除術中獲益，治療現(xiàn)狀總體很不理想。為更好地控制TLE-bHS患者的癲癇發(fā)作,我們需對其電生理特征、病理類型及病因?qū)W等方面展開更為深入的高質(zhì)量研究,以指導臨床的診斷與治療。