王舒揚(yáng) 丁晶 汪昕

癲癇是由于大腦神經(jīng)元異常同步化放電導(dǎo)致的慢性腦疾病。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，癲癇的病因?qū)W分類(lèi)不斷細(xì)化，由最初的原發(fā)性、繼發(fā)性更新為90年代的特發(fā)性、癥狀性和隱源性[1-2]。2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟再次修訂癲癇分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[3]，提出其最新6大病因?qū)W分類(lèi)，分別為遺傳性、結(jié)構(gòu)性、代謝性、免疫性、感染性、病因不明性。值得注意的是，定義中明確指出1例癲癇患者可能存在多種病因，如結(jié)節(jié)性硬化、局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(FCD)等，既可歸為遺傳性，也可歸為結(jié)構(gòu)性。

遺傳相關(guān)結(jié)構(gòu)性病變包括遺傳相關(guān)離子通道病合并結(jié)構(gòu)病變(如SCN1A突變與遺傳性癲癇伴熱性驚厥附加癥)、遺傳相關(guān)代謝性腦病合并結(jié)構(gòu)病變(如SLC35A2突變相關(guān)先天性糖基化障礙合并腦皮質(zhì)發(fā)育不良所致癲癇)和遺傳相關(guān)的結(jié)構(gòu)性病變[即因遺傳性物質(zhì)的改變導(dǎo)致大腦發(fā)育過(guò)程中皮質(zhì)生成被干擾而致的皮質(zhì)發(fā)育畸形(MCD)][4]。癲癇是MCD最主要的臨床表現(xiàn)，且大多數(shù)MCD相關(guān)癲癇患者為難治性癲癇，本文將著重探討遺傳相關(guān)結(jié)構(gòu)性病變所致癲癇的臨床特點(diǎn)，以建立更完善的臨床診療方案。

一、遺傳相關(guān)大腦MCD的基本特點(diǎn)

1.皮質(zhì)發(fā)育規(guī)律

人類(lèi)大腦皮質(zhì)發(fā)育主要是在妊娠8周～24周完成，可大致分為4個(gè)關(guān)鍵的連續(xù)且部分重疊的時(shí)期：祖細(xì)胞分裂和神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元遷移、神經(jīng)突的形成(即軸突和樹(shù)突的延伸)及突觸形成[5]。在此期間，位于皮質(zhì)腦室?guī)?VZ)的神經(jīng)祖細(xì)胞經(jīng)歷多輪有絲分裂形成神經(jīng)細(xì)胞譜系。在退出細(xì)胞周期后，成神經(jīng)細(xì)胞沿著放射狀膠質(zhì)纖維分批、分期遷移，深層投射神經(jīng)元首先遷移到位，淺層投射神經(jīng)元而后遷移至皮質(zhì)淺層，最終不同類(lèi)型的興奮性神經(jīng)元以由內(nèi)向外的方式形成分層清晰的大腦皮質(zhì)。遷移到位的神經(jīng)元的軸突和樹(shù)突將繼續(xù)發(fā)育，與周?chē)窠?jīng)元形成突觸聯(lián)系，形成回路。

2.MCD病因及分類(lèi)

涉及上述4個(gè)關(guān)鍵時(shí)期的大腦皮質(zhì)發(fā)育過(guò)程受到多因素的調(diào)控，任何會(huì)影響到該過(guò)程的遺傳或環(huán)境因素都會(huì)造成皮質(zhì)發(fā)育異常甚至MCD。

MCD的概念最早在1996年提出[6]，隨著遺傳學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)MCD發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，MCD的分類(lèi)方案也不斷更新。2012年，Barkovich等[4]根據(jù)皮質(zhì)發(fā)育時(shí)期將MCD劃分為3類(lèi)，分別為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞增殖或凋亡異常引起的畸形(如半側(cè)巨腦畸形、FCDⅡb型等)、神經(jīng)元移行異常引起的畸形[如灰質(zhì)異位(GMH)、無(wú)腦回畸形等]和移行后發(fā)育異常引起的畸形(如多小腦回畸形、腦裂畸形等)。

一些外界因素，如常見(jiàn)的環(huán)境因素(包括宮內(nèi)感染、宮內(nèi)缺氧、輻射、孕期服用對(duì)胎兒神經(jīng)發(fā)育有害藥物等)均會(huì)導(dǎo)致胎兒MCD。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)展，大多MCD被發(fā)現(xiàn)與遺傳因素相關(guān)，因此本文將針對(duì)遺傳因素導(dǎo)致的常見(jiàn)MCD進(jìn)行討論。

3.基因突變的時(shí)機(jī)與MCD的聯(lián)系

許多研究提出基因的異常與MCD密切相關(guān)。參與不同發(fā)育過(guò)程的基因發(fā)生突變也決定了MCD的特點(diǎn)。在祖細(xì)胞增殖和分裂的過(guò)程中，編碼細(xì)胞有絲分裂的紡錘體基因[如ASPM、CENPJ、WDR62]發(fā)生突變，祖細(xì)胞分裂次數(shù)和神經(jīng)發(fā)生減少，這不僅會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元數(shù)量減少，還會(huì)引起子代神經(jīng)元比例失調(diào)，在人類(lèi)中表現(xiàn)為小頭畸形[7]。此外，同樣具有神經(jīng)發(fā)生功能的中間前體細(xì)胞[如脫中胚蛋白(EOMES)/T腦蛋白家族2(TBR2)]發(fā)生突變，也可導(dǎo)致小頭畸形[8]。而在神經(jīng)元遷移過(guò)程中，編碼微管和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白的基因[如FLNA、CEP85L等]發(fā)生突變均可導(dǎo)致GMH或無(wú)腦回畸形[9-10]。神經(jīng)元移行到位后，參與神經(jīng)發(fā)育的基因[如PIK3CA、MTOR等]發(fā)生突變，可影響神經(jīng)元生長(zhǎng)及神經(jīng)元突觸連接，并導(dǎo)致FCD[11]。

二、遺傳相關(guān)結(jié)構(gòu)性病變所致癲癇的臨床特點(diǎn)

1.FCDⅡ型

(1)定義及新分類(lèi)：FCD是一種局限性的MCD，其特征是皮質(zhì)分層紊亂，伴或不伴異常細(xì)胞類(lèi)型[12]。2021年，F(xiàn)CD的分類(lèi)得到重要更新，在原有的分類(lèi)基礎(chǔ)上，Blümck等[13]建議將“白質(zhì)損害”和“非FCD”納入國(guó)際FCD分類(lèi)方案。與FCDⅡ型呈現(xiàn)出的大量遺傳學(xué)證據(jù)相比，F(xiàn)CDⅠ型沒(méi)有特定的遺傳突變，SLC35A2、STXBP1等非哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路基因突變可能與FCDⅠ型有關(guān)[14-15]，因此本部分主要介紹FCDⅡ型。

(2)FCDⅡ型的臨床特點(diǎn)

現(xiàn)已證實(shí)，F(xiàn)CDⅡ型是因mTOR通路過(guò)度激活而致，因此FCDⅡ型又被稱(chēng)為mTOR病。mTOR蛋白由MTOR(OMIM #601231)基因編碼，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，其與其他蛋白結(jié)合形成兩種形式的復(fù)合物，分別為mTORC1和mTORC2，前者控制細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，后者控制細(xì)胞的增殖和存活。其上游的RELN、AKT1、AKT3、PIK3CA、PIK3R2、DEPDC5、TSC1、TSC2、NPRL2、NPRL3、PTEN、BRAF、MTOR等基因發(fā)生胚系突變或體細(xì)胞突變均可引起mTOR通路異常激活，并導(dǎo)致MCD[16-17]。

癲癇是FCDⅡ型患者最主要的臨床表現(xiàn)，病灶多位于額葉和頂葉。Isler等[18]通過(guò)比較26例FCDⅠ型和54例FCDⅡ型患者的癲癇起病年齡，發(fā)現(xiàn)FCDⅡ型患者癲癇起病年齡早于Ⅰ型患者(6.1歲比8.1歲)。FCDⅡa型患者的組織病理學(xué)結(jié)果除紊亂的皮質(zhì)分層外，還有畸形錐體神經(jīng)元、巨大錐體神經(jīng)元。FCDⅡb型患者除上述特征外，另一個(gè)特異性病理特征為氣球細(xì)胞，且在白質(zhì)處更清晰[19]。

FCDⅡ型患者頭顱MRI的特征為異常增厚的皮質(zhì)、灰白質(zhì)交界模糊。部分Ⅱ型患者T2加權(quán)像上可見(jiàn)從畸形皮質(zhì)表面向腦室周?chē)鷧^(qū)域延伸的放射狀高信號(hào)尾跡，形似漏斗，此影像學(xué)表現(xiàn)被稱(chēng)為transmantle征。Wang等[20]通過(guò)比較14例出現(xiàn)transmantle征FCD患者和114例無(wú)transmantle征FCD患者的術(shù)后結(jié)果，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)transmantle征的難治性癲癇患者的術(shù)后癲癇發(fā)作控制更好。氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(18 F-FDG-PET)在FCDⅡ型中也呈現(xiàn)出識(shí)別病灶的高敏感性，且Desarnaud等[21]通過(guò)分析103例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的FCDⅡ型患者18F-FDG-PET掃描結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其對(duì)FCDⅡ型的定位準(zhǔn)確率高達(dá)83%。因此18F-FDG-PET的高病灶定位價(jià)值有利于幫助外科切除病灶定位，更加精準(zhǔn)地控制病灶切除范圍，改善手術(shù)效果。

與無(wú)特征性腦電圖(EEG)的FCDⅠ型相比，F(xiàn)CDⅡ型頭皮EEG常表現(xiàn)出發(fā)作間期節(jié)律性癇樣放電，且空間上與病灶的解剖學(xué)位置相吻合[22]。FCDⅡa型可伴有特征性腦電活動(dòng)，具有高振幅棘波和多棘波活動(dòng)，夾雜著衰減和快速、低振幅活動(dòng)；也有報(bào)道稱(chēng)局灶性病變可出現(xiàn)廣泛腦電改變[23]。

2.結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)

(1)定義：TSC由法國(guó)內(nèi)科醫(yī)生Bourneville于1880年首次使用，“結(jié)節(jié)性”是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的經(jīng)典病理表現(xiàn)結(jié)節(jié)(tuber)而得名[24]。TSC是一種常染色體顯性的神經(jīng)皮膚疾病，是由于TSC1或TSC2失活突變引起的皮膚、腦、眼睛、心臟和腎臟等多個(gè)器官系統(tǒng)良性腫瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤的發(fā)生。而TSC1和TSC2也是mTOR通路的上游之一，因此TSC也被認(rèn)為是mTOR病的一種。

(2)TSC中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床特點(diǎn)：TSC臨床表現(xiàn)多樣，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累最為嚴(yán)重。在2012年國(guó)際TSC共識(shí)會(huì)議上[25]，TSC 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病分為以下3大類(lèi)：①大腦結(jié)構(gòu)畸形，如皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腫瘤；②癲癇；③TSC相關(guān)神經(jīng)精神疾病(TAND)。癲癇是TSC最典型的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，Nabbout等[26]通過(guò)收集31個(gè)國(guó)家2 216例TSC患者的前瞻性和回顧性數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)約83.6%患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作。大多數(shù)TSC患者在出生后2年內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通常以輕度的局灶性癲癇發(fā)作起病，后出現(xiàn)嬰兒痙攣。嬰兒痙攣和(或)癲癇的早期發(fā)作通常與藥物難治性癲癇有關(guān)[27]。在大多數(shù)情況下，癲癇發(fā)作起源的區(qū)域與大腦中結(jié)節(jié)的位置一致，人們普遍認(rèn)為結(jié)節(jié)是致癇灶[28-29]。因此，難治性癲癇通常通過(guò)手術(shù)評(píng)估切除結(jié)節(jié)來(lái)治療。除了癲癇，發(fā)育遲緩、自閉癥譜系障礙和智力低下也是TSC常見(jiàn)的神經(jīng)行為或神經(jīng)精神障礙[30]。

TSC1和TSC2作為mTOR的上游基因，分別編碼TSC1(又稱(chēng)為hamartin)和TSC2(又稱(chēng)為tuberin)，TSC1和TSC2形成異二聚體的TSC復(fù)合體，后者通過(guò)水解Rheb-GTP達(dá)到抑制mTOR活性的目的[31]。因此TSC1或TSC2中任一基因的失活突變，均會(huì)導(dǎo)致mTOR通路的過(guò)度激活。除遺傳因素外，Knoblich等[32]利用源于患者的TSC突變培養(yǎng)的類(lèi)器官確定TSC中大腦的結(jié)節(jié)為大腦發(fā)育階段人類(lèi)特有的尾側(cè)晚期中間神經(jīng)元祖細(xì)胞(CLIP)過(guò)度增殖引起，揭示了TSC這種神經(jīng)發(fā)育遺傳性疾病，不僅是在遺傳上，而且是在發(fā)育的過(guò)程中產(chǎn)生。

大腦皮質(zhì)和(或)皮質(zhì)下白質(zhì)存在的皮質(zhì)結(jié)節(jié)是TSC標(biāo)志性組織病理學(xué)特征[31]，表現(xiàn)為皮質(zhì)分層的紊亂，由大量星形細(xì)胞、發(fā)育不良的神經(jīng)元和多核巨細(xì)胞組成。室管膜下結(jié)節(jié)(SEN)和室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGAs)是TSC另外2種典型的腦部損害。SEGAs常被認(rèn)為起源于SEN，常位于腦室的室管膜下，通常含有星形細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞為特征的細(xì)胞，而無(wú)多核巨細(xì)胞。皮質(zhì)結(jié)節(jié)在FLAIR像呈現(xiàn)局灶性增厚和擴(kuò)大的腦回，皮質(zhì)下可見(jiàn)“火焰狀”高信號(hào)[33]。每例TSC患者皮質(zhì)結(jié)節(jié)的數(shù)量不等，且并非每個(gè)皮質(zhì)結(jié)節(jié)均具有致癇性，每個(gè)患者的主要結(jié)節(jié)類(lèi)型與疾病嚴(yán)重程度和致癲癇活動(dòng)有關(guān)[34]。

TSC所致癲癇的治療方式分為內(nèi)科治療和外科治療。鑒于mTOR通路的上游基因TSC1和(或)TSC2的突變是TSC的主要致病機(jī)制，所以mTORC1抑制劑(如雷帕霉素或依維莫司)成為主要治療藥物，并在很多國(guó)家及地區(qū)獲得批準(zhǔn)使用[35]。對(duì)表現(xiàn)為嬰兒痙攣癥(IS)的TSC患兒的一線治療藥物是氨己烯酸，該藥不僅可抑制γ氨基丁酸(GABA)氨基轉(zhuǎn)移酶，從而抑制腦內(nèi)GABA的分解和增強(qiáng)抑制性突觸傳遞，而且還可能降低mTOR的激活，但也存在視網(wǎng)膜毒性等不良反應(yīng)[25]，臨床醫(yī)生需謹(jǐn)慎用藥。對(duì)于TSC引起的藥物難治性癲癇，可使用手術(shù)治療，生酮飲食療法、迷走神經(jīng)電刺激及mTORC1抑制劑則作為其輔助治療方式。上文提到TSC有多種腦部結(jié)構(gòu)異常，其中皮質(zhì)結(jié)節(jié)和癲癇發(fā)作密切相關(guān)，必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)男g(shù)前評(píng)估，才可行致癇灶切除術(shù)。

3.灰質(zhì)異位

GMH是一組因神經(jīng)元遷移障礙引起的以神經(jīng)元異位為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[4]，其表現(xiàn)為在腦室周?chē)愇坏纳窠?jīng)元簇，即腦室周?chē)Y(jié)節(jié)性異位癥(PNH)和在皮質(zhì)下白質(zhì)中異位的神經(jīng)元簇，即皮質(zhì)下帶狀異位(SBH)。GMH的臨床表現(xiàn)主要為癲癇發(fā)作，Hung等[36]通過(guò)回顧性分析36例GMH患者的病例資料和MRI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)22例患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中12例為難治性癲癇。除癲癇外，智力缺陷、發(fā)育遲緩也是GMH常見(jiàn)臨床表現(xiàn)。

GMH組織病理學(xué)表現(xiàn)為沿著腦室壁的異位神經(jīng)元簇及位于深部白質(zhì)的結(jié)節(jié)。其病灶大小不等，病變形態(tài)各異，可表現(xiàn)為圓形、不規(guī)則團(tuán)塊狀、小結(jié)節(jié)狀、珊瑚狀或?qū)毸?。EEG顯示異常放電可能源于異位結(jié)節(jié)和其他皮質(zhì)區(qū)域所構(gòu)成的癲癇網(wǎng)絡(luò)，而深部電極記錄顯示異位的結(jié)節(jié)可為無(wú)發(fā)作性放電。癲癇放電可同時(shí)從異位結(jié)節(jié)和皮質(zhì)區(qū)域開(kāi)始，或從異位結(jié)節(jié)開(kāi)始，或從遠(yuǎn)離畸形位置的部位開(kāi)始[37]。MRI檢查結(jié)果可見(jiàn)單發(fā)或多發(fā)的灰質(zhì)結(jié)節(jié)位于室管膜下、深部白質(zhì)或皮質(zhì)下白質(zhì)，異位的灰質(zhì)病灶與正常的腦灰質(zhì)密度或信號(hào)完全一致，其病灶周?chē)话銦o(wú)水腫及占位效應(yīng)[37]。目前已發(fā)現(xiàn)FLNA、ARFGEF2、C6orf70、FAT4、DCHS1等基因突變與PNH相關(guān)，PTEN、LIS1、DCX等基因突變與SBH相關(guān)[38]。

4.其他

(1)DEPDC5基因相關(guān)癲癇：DEPDC5基因位于22號(hào)染色體長(zhǎng)臂，DEPDC5蛋白是IML1蛋白家族的一員，具有GTP酶激活蛋白活性，并參與組成GATOR復(fù)合體，介導(dǎo)氨基酸信號(hào)對(duì)mTOR通路的調(diào)控作用。目前已在多種遺傳性局灶性癲癇中發(fā)現(xiàn)DEPDC5基因突變，包括多灶起源的家族性局灶性癲癇(FFEVF)、常染色體顯性遺傳性夜間額葉癲癇(ADNFLE)、家族性顳葉癲癇(FTLE)等。除此以外，DEPDC5基因相關(guān)癲癇還包括腦結(jié)構(gòu)病變的情況，最常見(jiàn)的為FCDⅡ型。DEPDC5基因突變均為功能缺失突變[39]，使得Rag的GTP酶激活蛋白活性復(fù)合物(GATOR)復(fù)合體對(duì)mTOR通路的負(fù)調(diào)控功能受損，進(jìn)而引起mTOR通路的過(guò)度激活。此外，“二次打擊”學(xué)說(shuō)則認(rèn)為胚胎已攜帶生殖系來(lái)源DEPDC5基因突變，在腦發(fā)育過(guò)程中局部腦組織DEPDC5基因再次突變，從而導(dǎo)致FCD[40]。除FCD，DEPDC5基因突變相關(guān)腦結(jié)構(gòu)性病變還有半側(cè)巨腦畸形和巨腦回畸形的相關(guān)報(bào)道[17,41]。DEPDC5基因相關(guān)癲癇的藥物難治性癲癇比例較高，而DEPDC5基因功能缺失突變致mTOR通路過(guò)度激活是DEPDC5基因相關(guān)癲癇的致病機(jī)制，因此mTOR抑制劑(如雷帕霉素)及其類(lèi)似物可能對(duì)該類(lèi)疾病有治療作用。同時(shí)，開(kāi)發(fā)直接靶向DEPDC5基因的藥物也是一種有望調(diào)控mTOR活性的潛在途徑[42]。

(2)無(wú)腦回畸形(LIS)：LIS是由于神經(jīng)母細(xì)胞遷移障礙導(dǎo)致的皮質(zhì)增厚、腦回增寬的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，通常表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和難治性癲癇。Saillour等[43]通過(guò)回顧性分析63例LIS患者的臨床特征，發(fā)現(xiàn)約83%出現(xiàn)早發(fā)性癲癇發(fā)作，通常是嬰兒痙攣，且?guī)缀跛谢颊咦罱K都會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中大多為難治性癲癇。LIS患者常在出生后1年出現(xiàn)肌張力減退、喂養(yǎng)困難、整體發(fā)育遲緩和癲癇發(fā)作的各種組合。MRI是診斷LIS的有效可靠方法，根據(jù)MRI形態(tài)學(xué)的差異可將LIS分為21類(lèi)[44]。LIS發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，LIS1是最早報(bào)道與LIS相關(guān)的基因[45]。此外，DCX、ACTB、ACTG1、ARX、CDK5、CRADD等基因也被識(shí)別與LIS有關(guān)[46]。

三、總結(jié)與展望

遺傳相關(guān)的致癇性皮層發(fā)育畸形可發(fā)生于大腦發(fā)育的各個(gè)階段，再加上豐富多樣的遺傳基礎(chǔ)，MCD的臨床表現(xiàn)高度可變，癲癇的臨床表現(xiàn)也各不相同，大多為難治性癲癇。隨著新基因和已知基因新作用的報(bào)道，人們對(duì)MCD的遺傳基礎(chǔ)和致病機(jī)制的理解逐漸提高。研究MCD及其繼發(fā)變化的機(jī)制、理解MCD的臨床特點(diǎn)有利于更加合理、有針對(duì)性地制定治療方案。