羅元博 朱玫娟 柴小軍 羅杰

(1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，上海，200127； 2 上海國際醫(yī)學(xué)中心睡眠中心，上海，201318；3 上海太平康復(fù)醫(yī)院睡眠康復(fù)中心，上海，201315)

軀體癥狀障礙(SSD)和慢性失眠障礙(CID)一直困擾著人們的生活，截止至2018年，全球范圍內(nèi)仍沒有較為準(zhǔn)確的SSD患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[1]。2017年，中國普通人群的CID檢出率達(dá)到了15%，60歲及以上人群高達(dá)35.9%[2-3]。這2種疾病嚴(yán)重影響了人們的正常生活，有關(guān)SSD與CID和抑郁、焦慮之間的關(guān)系以及其病理生理等研究也越來越多[4-5]。在一篇關(guān)于德國大學(xué)生SSD與CID共病率的現(xiàn)況研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CID共病于抑郁或焦慮時(shí)，SSD的患病率更高[6]。在其他的文章中，我們也發(fā)現(xiàn)了很多指向SSD與CID之間聯(lián)系的證據(jù)。我們認(rèn)為，有CID的患者應(yīng)被考慮并存SSD的情況；反之，被懷疑和診斷SSD的患者，應(yīng)注意是否存在CID；CID可以作為SSD診療效果和復(fù)發(fā)的主要指標(biāo)。

1 軀體癥狀障礙和慢性失眠障礙研究的現(xiàn)狀

1.1 軀體癥狀障礙與慢性失眠障礙的基本概念與主要臨床表現(xiàn) SSD與CID的概念主要參考于DSM-V[7]。全球范圍內(nèi)仍未有較為準(zhǔn)確的SSD患病率數(shù)據(jù)，但諸多學(xué)者相信普通人群SSD的患病率會(huì)高于普遍認(rèn)同的4%[1]，SSD的發(fā)病率在成人中為5%～7%；2017年國內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于門診患者SSD患病率的多中心調(diào)研發(fā)現(xiàn)綜合醫(yī)院門診患者的SSD患病率達(dá)33.8%[8]。2017年我國的普通人群中CID的檢出率達(dá)到15%[2]。

美國醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)表的SSD評(píng)估量表-8(SSS-8)中的第八條，以及健康問卷軀體癥狀嚴(yán)重性量表-15(PHQ-15)中的第十五條均為“睡眠困難”[9]。國內(nèi)調(diào)研顯示，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)得分與SSS-8得分成正相關(guān)(P<0.05)，發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量越差，軀體化癥狀、焦慮癥狀、抑郁癥狀越明顯；同時(shí)睡眠起始時(shí)間(入睡時(shí)間)越長(zhǎng)，軀體化癥狀越明顯[10]。

本篇綜述從臨床表現(xiàn)，病理生理，功能性磁共振成像(fMRI)以及心率變異性(HRV)等方面詳述SSD和CID之間的聯(lián)系及研究進(jìn)展。

1.2 軀體癥狀障礙與慢性失眠障礙的臨床表現(xiàn)聯(lián)系

SSD和CID均為精神疾病[7]。精神疾病目前還是依靠臨床表現(xiàn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，疲憊、焦慮感等都是SSD和CID患者所共有的常見癥狀，且SSD的常見癥狀中便有CID[7，9]，這也提示二者的聯(lián)系。因此，2種疾病臨床表現(xiàn)出的聯(lián)系就顯得尤為重要。

1.2.1 情緒變化 情緒變化常見于SSD和CID[11-12]。通常認(rèn)為，SSD最常見的臨床表現(xiàn)為慢性的軀體疼痛[13]，其會(huì)使患者產(chǎn)生情緒變化，許多學(xué)者認(rèn)為這一變化與CID帶來的情緒變化是共通的。

Evans等[13]認(rèn)為慢性的軀體疼痛帶來的正面情緒及負(fù)面情緒會(huì)影響CID。其中正面情緒的作用還有待考證，但Subhadra[13]發(fā)現(xiàn)負(fù)面情緒起到了慢性軀體疼痛和CID的中介者(mediator)的作用，負(fù)面情緒的增多使慢性軀體疼痛患者伴發(fā)CID的風(fēng)險(xiǎn)增大。

其他學(xué)者也發(fā)現(xiàn)SSD患者的負(fù)面情緒更多，更容易沖動(dòng)[14]，且更難以表達(dá)情緒[15]、識(shí)別情緒[16]；腦電圖顯示，CID患者對(duì)情緒的敏感性也有下降[17]，且CID患者中也有更多的負(fù)面情緒[18]：注意力難以維持[19]，沖動(dòng)性加強(qiáng)[20]，低水平情緒表達(dá)[21]，情緒識(shí)別能力下降[22]等。借助fMRI，亦有發(fā)現(xiàn)SSD和CID均存在默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)的功能連接(FC)信號(hào)增強(qiáng)的現(xiàn)象[23-26]，而DMN與情緒的調(diào)控有密不可分的關(guān)聯(lián)[27]。

情緒變化作為二者的共通點(diǎn)或許說明二者存在一定共同的病理機(jī)制，比如多巴胺影響沖動(dòng)[28-29]，fMRI下背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和頂葉內(nèi)側(cè)溝的信號(hào)降低會(huì)影響注意力[30]；其次，負(fù)面情緒的緩解或許在SSD與SD的治療中能有更大的作用；雖然正面情緒缺乏對(duì)于CID的影響暫時(shí)缺乏臨床證據(jù)，但有學(xué)者指出正面情緒增多可以阻滯疼痛通路[31]，進(jìn)而改善睡眠，正面情緒的作用仍應(yīng)受我們重視。

心境障礙作為已有一定病理基礎(chǔ)的病理性情緒變化，它和SSD與CID之間的聯(lián)系也應(yīng)為我們所重視。CID與SSD和抑郁的關(guān)聯(lián)[6，32-34]，和焦慮的關(guān)聯(lián)[4，7，35]都已被都多方證實(shí)，或許從心境障礙的病理基礎(chǔ)出發(fā)來研究SSD與CID的病理可以有更多的收獲。

1.3 軀體癥狀障礙和慢性失眠障礙在病理生理上的聯(lián)系

1.3.1 痛覺通路 軀體疼痛是SSD最常見的癥狀[7]，67%～88%的慢性疼痛患者伴有CID，至少50%的CID患者伴有慢性疼痛，我們不應(yīng)忽視疼痛與CID間的關(guān)聯(lián)[36-37]。有學(xué)者認(rèn)為睡眠和疼痛之間的作用為雙向[53]，有研究發(fā)現(xiàn)夜間人體對(duì)疼痛更為敏感，繼而疼痛興奮生理和心理兩方面，從而再次影響患者睡眠[38-39]，且有多項(xiàng)研究表明，CID會(huì)延長(zhǎng)疼痛時(shí)間[40-41]。正如DSM-V的SSD的病因中便有“對(duì)疼痛的高敏”一條，而CID患者正是符合這一病因的SSD高危人群。在此我們通過阿片受體與褪黑素這兩方面總結(jié)了其中CID和SSD的聯(lián)系。

1.3.2 阿片受體 阿片受體與CID之間的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)[41]。Wang等[41]在研究小鼠的術(shù)后痛與短期快速動(dòng)眼期睡眠剝奪(REMCI)關(guān)系的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)當(dāng)且僅當(dāng)REMCI與手術(shù)同時(shí)發(fā)生的時(shí)候，mu受體和kappa受體才會(huì)有顯著下降，小鼠此時(shí)會(huì)出現(xiàn)術(shù)后痛延長(zhǎng)，但Kv1.2并無顯著改變。Wang等[41]總結(jié)，REMCI本身并不會(huì)導(dǎo)致痛覺通路的改變，而是會(huì)加重或者延緩疼痛消失。

1.3.3 褪黑素 在CID的病因中，褪黑素的缺乏是目前的一個(gè)熱點(diǎn)假說。早期便有研究表明，褪黑素在睡眠節(jié)律的調(diào)控中起重大作用，并可以起到助眠的效果[42]。褪黑素的前體是5-羥色胺，而5-羥色胺的缺乏正是目前公認(rèn)的抑郁癥病因，在Hardeland[43]的文章中便有提及關(guān)于情緒失調(diào)人群中褪黑素總量減少的現(xiàn)象，這也支持了抑郁癥和CID之間的聯(lián)系。褪黑素除了在睡眠方面的作用外，還能參與調(diào)控焦慮[44]、疼痛[45]，這些都是和SSD與CID密切相關(guān)的癥狀。在針對(duì)肌纖維痛的組合用鎮(zhèn)痛藥的文章中，學(xué)者發(fā)現(xiàn)褪黑素不論是單用還是聯(lián)合用藥，均能顯著提升患者的纖維肌痛影響評(píng)估量表評(píng)分[46-47]；在針對(duì)頭痛以及IBS的治療中，褪黑素也有顯著療效[48-49]。

Chen[49]在一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，褪黑素有選擇性調(diào)控小三叉神經(jīng)神經(jīng)元Cav3.2通道，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果作用。研究者總結(jié)出褪黑素鎮(zhèn)痛機(jī)制為：經(jīng)MT2偶聯(lián)Gβγ蛋白調(diào)控的蛋白激酶C信號(hào)通路所調(diào)控，從而降低三叉神經(jīng)神經(jīng)元興奮性以鎮(zhèn)痛。這一結(jié)論支持了褪黑素在肌纖維痛、頭痛以及IBS中的鎮(zhèn)痛作用[48-50]。夜間睡眠時(shí)，會(huì)釋放大量的褪黑素，通過鎮(zhèn)痛的機(jī)制防止疼痛干擾睡眠[51]，而CID患者夜間的褪黑素分泌不足，弱化原本的鎮(zhèn)痛效果，導(dǎo)致疼痛加劇，影響第2天的疼痛。

1.4 關(guān)于情緒變化中多巴胺的研究 Volkow等[52]在一項(xiàng)關(guān)于睡眠剝奪和多巴胺(DA)的對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪可能存在下調(diào)D2,D3受體的作用；對(duì)照未剝奪睡眠樣本，睡眠剝奪樣本使用的利他林藥效下降。利他林的藥理機(jī)制是阻滯多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，從而增加DA濃度，這個(gè)對(duì)照實(shí)驗(yàn)說明了CID可能存在下調(diào)D2,D3受體的機(jī)制。在CI的癥狀學(xué)研究上，F(xiàn)ernandez-Mendoza等[53]發(fā)現(xiàn)CID與過度喚醒之間的關(guān)聯(lián)，而喚醒與保持喚醒狀態(tài)正是DA的功能。

我們?cè)谏衔?.1情緒變化一節(jié)中提到，研究發(fā)現(xiàn)CID與SSD在情緒變化上均有致使沖動(dòng)這一項(xiàng)[14，20]，而沖動(dòng)有主由DA調(diào)控[28-29]，或許SSD患者中的DA水平也會(huì)有所改變，或者CID所致的DA受體水平下降或許也會(huì)間接影響SSD。CID對(duì)DA的具體機(jī)制，以及DA對(duì)疼痛的定性研究至今仍未有重大突破，或許這些可以作為未來的一個(gè)研究方向。

2 功能性磁共振

借助fMRI掃描SSD和CID患者大腦，均發(fā)現(xiàn)有DMN FC的增強(qiáng)[25-26]。FC代表著2組神經(jīng)生理數(shù)據(jù)之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)程度；DMN描述的是靜息狀態(tài)下大腦的功能，其功能包括調(diào)控情緒[24，27]。有研究顯示，健康人群的DMN FC信號(hào)與疲憊、睡眠能力相關(guān)[54]，在CID患者中，Yu等[26]發(fā)現(xiàn)前DMN(aDMN)FC信號(hào)增強(qiáng)，而后DMN(pDMN)信號(hào)減弱，這點(diǎn)與其他研究相同[55]；在健康對(duì)照組中，aDMN與pDMN則保持著良好的平衡，aDMN FC下降，pDMN FC升高[23]。在SSD患者中，有文章顯示DMN與SSD的病理可能呈強(qiáng)相關(guān)[56]，aDMN與pDMN的功能失衡也出現(xiàn)在了SSD患者中[24]，且SSD患者在DMN內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及左角回有增強(qiáng)的神經(jīng)活動(dòng)[25，57]。有部分學(xué)者提議將這一失衡作為CID或者SSD的影像學(xué)指標(biāo)來參考，或許這可以作為CID和SSD之間的共通點(diǎn)進(jìn)行研究。

3 心率變異性

研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SSD和CID影響情緒表達(dá)和情緒識(shí)別的機(jī)制均為自主神經(jīng)功能紊亂[58]，進(jìn)而借助HRV來進(jìn)一步研究[59-63]。HRV常用的指標(biāo)有連續(xù)正常心搏間期均方差的平方根(RMSSD)、低頻帶(LF)、高頻帶(HF)等。LF混合了交感與副交感神經(jīng)作用，與壓力反射有關(guān)；HF代表了副交感神經(jīng)作用，與呼吸作用有關(guān)[62]。在SSD患者中，LF與PHQ-15評(píng)分存在強(qiáng)正相關(guān)，尤其是女性患者，而男性患者的RMSDD相關(guān)度更高[63]；對(duì)照于健康人群，CID患者在N1期睡眠前出現(xiàn)了顯著增大的LF功率[60]。關(guān)于SSD患者自主神經(jīng)方面的研究至今非常少，主流推測(cè)為副交感神經(jīng)主導(dǎo)軀體化癥狀，由于女性相較于男性更多為副交感主導(dǎo)，所以其LF與PHQ-15的聯(lián)系更為緊密[63];此外，SSD作為一個(gè)與焦慮癥狀密不可分的疾病，認(rèn)知行為治療(CBT)顯示出了極好的療效[64]，而CBT可以有效提高廣場(chǎng)恐懼癥患者的HRV[65]，即也就是穩(wěn)定其自主神經(jīng)系統(tǒng)，或許這也提示了SSD與自主神經(jīng)的關(guān)系。在睡眠起始障礙性失眠患者中，他們N1期前的LF功率明顯增大，心率明顯高于正常對(duì)照組，直到他們進(jìn)入N2期后心率才大幅下降；從治療上來看，CBT、放松療法可以緩和CID患者的副交感興奮，從而緩解癥狀，這一點(diǎn)在生理上也與HRV的邏輯一致[66]。以自主神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂為共通點(diǎn)，這也能解釋為什么SSD、CID、焦慮及其他心境障礙疾病會(huì)有這么多的交集點(diǎn)，而其中SSD與CID共同出現(xiàn)的LF功率增大提示二者共通的自主神經(jīng)紊亂。但需要注意，LF作為反應(yīng)交感與副交感神經(jīng)混合作用的指標(biāo)與這2種疾病最為相關(guān)，或許也提示我們SSD與CID的神經(jīng)異常需從交感與副交感兩方面入手。

4 小結(jié)

SSD和CID之間的聯(lián)系，其背后的生理病理機(jī)制已經(jīng)逐漸為人們所知，當(dāng)然，SSD和CID之間本質(zhì)差別也不能因此忽視。SSD和CID之間的作用是雙向的，SSD患者情緒的變化對(duì)CID的影響；CID患者阿片受體數(shù)量的減少以及褪黑素減少致使的鎮(zhèn)痛效果減弱，DA水平的變化致使患者過早喚醒；抑郁和焦慮在SSD和CID之間所起的橋梁的作用及其背后的機(jī)制；fMRI及HRV所提示的相同的參考值，可以作為軀體癥狀障礙和慢性失眠障礙領(lǐng)域研究的參考方向。