徐曉嫦 董葉菁 巨浪 楊志輝 張益民

IgA 腎病（IgAN）是最常見(jiàn)的腎小球腎炎，IgAN 患者中有15%～20%在10 年內(nèi)進(jìn)展為尿毒癥，20 年內(nèi)則有30%～40%會(huì)進(jìn)展為終末期腎?。?-2］。蛋白尿是IgAN 進(jìn)展的明確危險(xiǎn)因素［3-4］。2012 年的改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南建議保守治療3～6 個(gè)月后，尿蛋白定量仍超過(guò)1 g/d 者且估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）> 50 mL/（min·1.73 m2）接受6 個(gè)月腎上腺皮質(zhì)激素（激素）治療，2021年KDIGO 指南（新指南）建議對(duì)那些支持治療后慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)依然較高的 IgAN 患者，即經(jīng)過(guò)90 d 的支持治療尿蛋白仍然超過(guò)0.75 g/d 者，可以考慮給予6 個(gè)月的激素治療，對(duì)于eGFR ≤30 mL/（min·1.73 m2）、肥 胖（BMI > 30 kg/m2）、潛在感染（如肝炎、結(jié)核）、繼發(fā)疾病如肝硬化、活動(dòng)性消化性潰瘍、未控制的精神病者應(yīng)格外謹(jǐn)慎或完全避免使用激素［5］。新指南中尿蛋白控制目標(biāo)值下降，但對(duì)激素的使用仍非常慎重，這主要是因?yàn)榧に乜赡芤鹬T多不良反應(yīng)，如感染、高血糖和消化道出血等，臨床醫(yī)師可以通過(guò)縮短激素治療總時(shí)間、減少激素劑量和延長(zhǎng)給藥間隔以減少不良反應(yīng)。目前常用于治療IgAN 的2 種激素為甲潑尼龍和潑尼松，它們之間僅有1 個(gè)甲基的差異，但2 種激素的作用尤其是不良反應(yīng)是否不同卻很少受到關(guān)注。既往研究顯示，甲潑尼龍與潑尼松的藥代動(dòng)力學(xué)在血漿蛋白結(jié)合率、時(shí)間依賴程度、表觀分布體積等方面均存在差異［6］。目前，許多臨床醫(yī)師根據(jù)個(gè)人喜好使用其中一種藥物，而對(duì)IgAN 患者口服甲潑尼龍和潑尼松間的差異了解甚少。本研究旨在比較口服甲潑尼龍和潑尼松治療IgAN 患者的療效和安全性差異，以供臨床醫(yī)師選用藥物時(shí)參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014 年1 月至2020 年6 月在本院住院的IgAN 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18 歲，經(jīng)腎臟活組織檢查（活檢）證實(shí)為原發(fā)性IgAN，eGFR 30～120 mL/（ min·1.73 m2），經(jīng)過(guò)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑治療3 個(gè)月以上，24 h尿蛋白水平仍超過(guò)0.5 g，治療計(jì)劃在第1、3、5個(gè)月靜脈注射甲潑尼龍0.25 g/d，連續(xù)3 d，并使用口服激素序貫治療，臨床及病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受其他免疫抑制劑治療者，合并感染如乙型肝炎、丙型肝炎或結(jié)核者，合并肝硬化、炎癥性腸病、紫癜腎炎、消化性潰瘍、其他自身免疫性疾病或腫瘤者，重度肥胖（BMI>30 kg/m2）或合并糖尿病以及難以控制的高血壓者，精神病或骨質(zhì)疏松者。共納入85 例患者，按照患者口服激素的類型及頻率分為3 組：每日口服甲潑尼龍0.4 mg/kg（MP-QD 組，34 例），每日口服潑尼松0.5 mg/kg（PDN-QD 組，31 例），隔日口服潑尼松0.5 mg/kg 隔日口服組（PDN-QOD 組，20 例）。本研究為回顧性臨床研究，數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)，不會(huì)對(duì)受試者的權(quán)利和健康產(chǎn)生不利的影響，不涉及敏感信息，經(jīng)中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2020ZSLYEC-224）豁免知情同意。

二、數(shù)據(jù)收集

于醫(yī)院系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)收集85 例患者的病歷和病理資料，包括患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、臨床和病理特征、治療情況、不良反應(yīng)和隨訪的最終結(jié)果。使用IgA 腎病病理牛津分型的系膜細(xì)胞增殖積分（M）、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變（E）、節(jié)段腎小球硬化或粘連（S）、間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮（T）、新月體（C）評(píng)分和Lee 病理分級(jí)（2005 年）對(duì)原始腎活檢的數(shù)字化病理切片進(jìn)行重新評(píng)估和評(píng)分［7］。預(yù)先確定的觀察終點(diǎn)包括：①eGFR 降低50%和（或）終末期腎?。‥SRD）和（或）死亡；②因激素治療引起的不良反應(yīng)而停止激素治療。預(yù)先設(shè)定觀察的不良反應(yīng)是感染、新發(fā)糖尿病、消化道出血、骨折或骨質(zhì)疏松和心血管事件。隨訪時(shí)間為開(kāi)始使用激素6 個(gè)月內(nèi)，隨訪方式為根據(jù)門診或住院的電子病案記錄患者相關(guān)臨床指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，治療前后血清肌酐、尿蛋白水平比較采用配對(duì)設(shè)計(jì)資料的Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)，組間比較采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，估計(jì)無(wú)不良反應(yīng)累積生存率，并用log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。應(yīng)用單變量和多變量Cox 回歸分析分析不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。以P < 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3 組IgAN 患者的基線特征比較

激素治療前，3 組患者的年齡、男性比例、BMI、病理分型、血清肌酐和尿蛋白水平等基線臨床特征比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均> 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 3 組IgAN 患者的基線特征比較

二、激素治療前后3 組IgAN 患者的尿蛋白與血清肌酐水平變化

對(duì)85 例IgAN 患者隨訪6 個(gè)月，所有患者在接受6 個(gè)月激素治療后均減少激素劑量或加用嗎替麥考酚酯治療，患者的尿蛋白水平均較治療前下降（P 均< 0.05），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；3 組患者治療前后血清肌酐水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 激素治療前后3 組IgAN 患者的尿蛋白與血清肌酐水平變化［M（P25，P75）］

三、治療期間3 組IgAN 患者的不良反應(yīng)比較

治療期間，MP-QD 組16 例（47%）發(fā)生不良反應(yīng)20 例次，PDN-QD 組7 例（23%）發(fā)生不良反應(yīng)8 例次，其次PDN-QOD 組2 例（10%）發(fā)生不良反應(yīng)2 例次，組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 9.427，P = 0.009），其中MP-QD組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于PDN-QOD 組（χ2=7.782，P = 0.005），其余組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均> 0.017）。6 例患者提前終止觀察，其中MP-QD 組2 例患者因嚴(yán)重感染和1 例患者因類固醇糖尿病而終止激素治療；PDN-QD 組3 例患者因類固醇糖尿病而減少激素劑量，并加用嗎替麥考酚酯治療。最常見(jiàn)的感染不良反應(yīng)為感染，尤其是呼吸道感染（如急性支氣管炎），MP-QD 組2例患者因發(fā)生嚴(yán)重感染（分別為隱球菌病和重癥細(xì)菌性肺炎）而暫停激素治療。見(jiàn)表3。

表3 激素治療期間3 組IgAN 患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況單位：例

Kaplan-Meier 生存分析顯示，3 組的無(wú)不良反應(yīng)累積生存率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2= 10.236，P = 0.006），MP-QD 組、PDN-QD 組和PDN-QOD 組無(wú)不良反應(yīng)平均生存時(shí)間分別為4.7 個(gè)月、5.4 個(gè)月和5.7 個(gè)月，見(jiàn)圖1。采用單因素Cox 回歸和多因素Cox 回歸（向前逐步法）分析不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。分析變量包括年齡、性別、BMI、血壓、尿蛋白、eGFR、病理牛津分型、Lee 病理分級(jí)及治療分組。結(jié)果表明，激素治療是發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立影響因素（χ2= 10.236，P =0.009）。MP-QD 組不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是PDN-QD組 的2.475 倍（95%CI 0.166～0.982，P = 0.045），且是PDN-QOD 組的5.814 倍（95%CI 0.040～0.751，P = 0.019）。

圖1 3 組IgAN 患者無(wú)不良反應(yīng)生存曲線比較（Kaplan-Meier 法）

討 論

本研究回顧性分析了85 例IgAN 患者的臨床資料，按照患者接受口服激素的種類和頻率分組研究。既往報(bào)道表明，激素能降低IgAN 患者的尿蛋白水平，但對(duì)于腎功能的長(zhǎng)期保護(hù)作用未有定論［8-9］。本研究中，3 組患者在治療6 個(gè)月的蛋白尿均比治療前改善，而血清肌酐未見(jiàn)變化，也可能由于隨訪時(shí)間短，未能體現(xiàn)激素治療對(duì)腎功能的影響。

激素對(duì)IgAN 的治療獲益與不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)一直并存。Lv 等［10-11］的TESTING 研究試圖觀察口服甲潑尼龍［0.6～0.8 mg /（kg·d），最高劑量48 mg/d，持續(xù)2 個(gè)月，然后每月減量8 mg］治療IgAN 的主要腎臟結(jié)局（包括ESRD、腎衰竭死亡或eGFR 降低40%等）并評(píng)估安全性，但由于感染者過(guò)多，研究中斷，后實(shí)行低劑量甲潑尼龍研究［0.4 mg /（kg·d），最高劑量32 mg/d，然后每月減量4 mg］，并增加了肺孢子蟲(chóng)預(yù)防，經(jīng)過(guò)平均4.2 年的隨訪，認(rèn)為激素可降低 IgAN 高危人群發(fā)生腎功能減退、腎衰竭或腎病死亡的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，而口服甲潑尼龍治療（尤其大劑量治療）可增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究同樣觀察到激素相關(guān)的眾多的不良反應(yīng)，其中MP-QD 組的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高，其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是PDN-QD 組的2.475 倍、PDNQOD 組的5.814 倍。甲潑尼龍和潑尼松的藥代動(dòng)力學(xué)相似，目前臨床一般認(rèn)為潑尼松5 mg 和甲潑尼龍4 mg 的作用相當(dāng)，但潑尼松具有劑量依賴性，高劑量時(shí)清除速度更快，潑尼松的排泄率隨劑量的增加而增加，而甲潑尼龍則無(wú)明顯變化。長(zhǎng)期使用甲潑尼龍可能導(dǎo)致體內(nèi)藥物濃度過(guò)高，進(jìn)而引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。甲潑尼龍和潑尼松的療效差異可能在于兩藥在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。筆者推測(cè)甲潑尼龍與潑尼松可能不一定是4∶5 的關(guān)系，長(zhǎng)期使用前者，也許免疫抑制的作用更強(qiáng)。

綜上所述，IgAN 患者口服甲潑尼龍或潑尼松后6 個(gè)月尿蛋白水平均較治療前下降，口服甲潑尼龍的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，但本研究?jī)H為單中心回顧性分析，樣本量小，且未進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的追蹤，激素治療風(fēng)險(xiǎn)和收益可能均被高估，研究結(jié)論尚需更進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究加以驗(yàn)證。