雷雨欣，劉 萍，張 薇，王 婷，史麗娜，陳 光，和一之，朱君玲

近年來,高尿酸血癥的發(fā)病率明顯升高[1]，主要原因為尿酸來源增加(如食用大量高嘌呤食物)或排出減少(多為腎臟功能障礙引起)，導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)蓄積，可生成尿酸鹽結(jié)晶，在關(guān)節(jié)和軟組織中沉積，進而導(dǎo)致痛風(fēng)，因此高尿酸血癥是導(dǎo)致痛風(fēng)發(fā)生的關(guān)鍵因素[2]。痛風(fēng)多以關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛為典型表現(xiàn)，病程較長，難以治愈，容易并發(fā)其他臟器功能損害[3]。針對高尿酸血癥痛風(fēng)的治療主要以降低血尿酸(BUA)水平為目標，目前臨床用于降低BUA的藥物主要包括抑制尿酸生成藥和促進尿酸排泄藥[4]。非布司他是目前廣泛應(yīng)用于治療高尿酸血癥痛風(fēng)的藥物，可降低BUA水平，且不良反應(yīng)較少[5]。秋水仙堿是一種生物堿，研究發(fā)現(xiàn)其治療痛風(fēng)效果顯著，但有一定的毒性，不宜大劑量應(yīng)用[6]。本研究探討小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥痛風(fēng)的效果及對疼痛程度、炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 本研究回顧性分析我院2018年3月—2021年3月就診的高尿酸血癥痛風(fēng)150例的臨床資料。納入標準：患者參照痛風(fēng)的臨床診斷標準[7]，男性BUA水平>420 μmol/L，女性>360 μmol/L；年齡35～71歲；患者善于溝通，配合度高。排除標準：嚴重肝腎功能不全的患者；對研究中的藥物有嚴重不良反應(yīng)或過敏者；妊娠期或哺乳期女性；其他因素引起的繼發(fā)性痛風(fēng)患者；惡性腫瘤患者。根據(jù)治療方法分為觀察組和對照組各75例。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組高尿酸血癥痛風(fēng)一般資料比較

1.2方法 對照組采用非布司他片(帝人制藥，國藥準字H20130010)40 mg口服，1/d，治療6個月。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用秋水仙堿片(云南昊邦制藥公司，國藥準字H53021798 )0.5 mg飯后口服，2/d，療程為6個月。2組治療過程中均避免高嘌呤飲食，保持適量運動，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效：治療6個月后根據(jù)痛風(fēng)癥狀緩解情況和BUA水平進行療效評定[8]。顯效：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解，BUA水平明顯下降；有效：治療后患者關(guān)節(jié)疼痛有所緩解，BUA水平有一定程度下降；無效：治療后患者關(guān)節(jié)仍有明顯疼痛，BUA水平未見明顯變化?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2疼痛程度評價：本研究采用視覺模擬評分法(VAS)[9]記錄患者治療前及治療后1、3、6個月的疼痛程度。根據(jù)疼痛程度劃定VAS評分范圍為0～10分，分數(shù)越高代表疼痛程度越重。

1.3.3BUA水平測定：分別于治療前及治療后1、3、6個月采用生化分析儀BS-600(深圳邁瑞生物公司，粵械注準20152221201)檢測并記錄2組BUA濃度。

1.3.4血清炎性因子：分別于治療前、治療后采集2組清晨空腹靜脈血6 ml，經(jīng)過離心后，分離出上層血清，冷凍保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附試驗(試劑盒購自南京森貝伽生物公司)檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β水平。

1.3.5安全性評價：觀察并記錄治療過程中2組腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組高尿酸血癥痛風(fēng)臨床效果比較[例(%)]

2.2VAS評分 治療前2組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1、3、6個月2組VAS評分均低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低(P<0.01)。治療后1、3、6個月觀察組VAS評分低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組高尿酸血癥痛風(fēng)治療前后VAS評分比較分)

2.3BUA水平 治療前2組BUA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后1、3、6個月2組BUA水平均低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低(P<0.01)；治療后1、3、6個月2組間BUA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組高尿酸血癥痛風(fēng)治療前后BUA水平變化

2.4炎性因子 治療前，2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表5。

表5 2組高尿酸血癥痛風(fēng)患側(cè)膝關(guān)節(jié)治療前后炎性因子水平變化

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療結(jié)束后，觀察組發(fā)生不良反應(yīng)8例(10.67%)，其中腹瀉3例，肝功能和血細胞異常各2例，皮疹1例；對照組發(fā)生不良反應(yīng)7例(9.33%)，其中皮疹2例，肝功能異常和腹瀉各2例，血細胞異常1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

痛風(fēng)是一種嘌呤代謝異常導(dǎo)致的關(guān)節(jié)病變，通常伴隨高尿酸血癥。有研究發(fā)現(xiàn)，有10%的高尿酸血癥患者同時患有痛風(fēng)[10]，主要是因尿酸水平升高在體內(nèi)蓄積，形成尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)組織中沉積，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、腫痛[11]。對于高尿酸血癥痛風(fēng)的治療關(guān)鍵在于降低BUA水平，目前常規(guī)治療包括控制飲食、保持健康的生活習(xí)慣等非藥物治療[12]。非布司他在臨床廣泛應(yīng)用于高尿酸血癥痛風(fēng)的治療，對降低BUA療效顯著，可保護腎功能，且不良反應(yīng)較少，可長期使用[13]。秋水仙堿是治療痛風(fēng)的一線藥物，但其本身具有毒性，在使用過程中容易引發(fā)腹瀉、白細胞異常等不良反應(yīng)，臨床通過調(diào)整秋水仙堿的用藥劑量改善不良反應(yīng)癥狀取得較好效果[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療6個月后觀察組總有效率高于對照組，提示小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥痛風(fēng)效果優(yōu)于單一非布司他治療，這可能與秋水仙堿的抗炎作用有關(guān)。韋業(yè)娟等[15]研究證實，秋水仙堿可改善痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型關(guān)節(jié)癥狀，抑制炎癥反應(yīng)。盛世爭和方圓[16]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量秋水仙堿與復(fù)方倍他米松聯(lián)用能夠有效緩解疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)腫脹，相對于大劑量秋水仙堿更加安全。這些結(jié)論為本研究結(jié)果提供了數(shù)據(jù)支持，證實了秋水仙堿治療痛風(fēng)有較好效果。本研究顯示，治療后1、3、6個月2組VAS評分低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低；治療后觀察組VAS評分低于對照組，提示小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他在治療早期就能快速緩解患者關(guān)節(jié)疼痛。池向耿等[17]研究顯示，非布司他40 mg/d在治療后1個月疼痛緩解不明顯，而本研究中小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他治療后1個月即可觀察到疼痛癥狀有明顯緩解，說明秋水仙堿在緩解疼痛方面起效較快，對于緩解急性期疼痛具有優(yōu)勢，本研究與盛世爭和方圓[16]研究結(jié)果較為一致。秋水仙堿能夠抑制中性粒細胞聚集，同時減少白三烯等炎性介質(zhì)的釋放，發(fā)揮較強的抗炎作用，從而緩解疼痛。本研究結(jié)果顯示，治療后1、3、6個月2組BUA水平低于治療前，且隨著治療時間的延長逐漸降低，但同一時間點2組BUA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他能夠有效降低BUA水平，推測原因為非布司他發(fā)揮了降低BUA水平作用，而秋水仙堿無降低BUA水平的作用。陳念輝等[14]發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿不具有降BUA的作用，本研究結(jié)果與其報道相符。

高尿酸血癥痛風(fēng)通常伴有炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)大量炎性因子釋放，IL-6、TNF-α多效性炎性因子，參與機體的免疫應(yīng)答，在多種疾病中發(fā)揮重要作用，IL-1β屬于IL-1家族成員，參與機體的自身免疫防御和組織修復(fù)，在炎癥性疾病中發(fā)揮促炎作用，在關(guān)節(jié)病變中IL-1β能夠促進巨噬細胞對軟骨細胞的炎癥侵蝕，導(dǎo)致軟骨破壞、關(guān)節(jié)滑膜組織炎性病變等[18]。有研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者血清IL-6、IL-1β水平明顯升高[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組血清IL-6、IL-1β、TNF-α含量均較治療前降低，且觀察組低于對照組。分析原因：一方面可能是非布司他通過降低BUA水平間接發(fā)揮抗炎作用；另一方面，秋水仙堿不僅能夠改變細胞膜的功能，還對磷脂酶A2有抑制作用，能夠抑制中性粒細胞的趨化、吞噬等自身防御作用，從而減少炎性介質(zhì)的釋放。治療過程中2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究以秋水仙堿1.0 mg/d的劑量進行治療，通過小劑量使用減輕了對胃腸道的刺激作用而減少腹瀉，劑量小對肝臟造成的負荷較小，因而肝損害情況較少；秋水仙堿有骨髓抑制作用，可導(dǎo)致血小板、中性粒細胞減少，小劑量使用會減輕這種骨髓抑制作用，血細胞異常情況減少；另外，小劑量秋水仙堿也會減少皮疹等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。李冠和羅偉軍[20]研究結(jié)果也提示小劑量秋水仙堿更有利于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，小劑量秋水仙堿聯(lián)合非布司他治療高尿酸血癥痛風(fēng)的效果顯著，能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性高。