鄭思陽 尹 衛(wèi) 黃 達(dá) 齊 輝

廣東省深圳市北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)外科 (廣東 深圳 518036)

庫欣病(垂體ACTH腺瘤)的主要特點(diǎn)是瘤細(xì)胞分泌過多的ACTH及有關(guān)多肽，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生高皮質(zhì)醇，后者可造成體內(nèi)多種物質(zhì)代謝紊亂，呈典型的庫欣綜合征表現(xiàn)[1]。包括向心性肥胖、高血壓、高血糖、滿月臉、水牛背、皮膚紫紋等[2]。因其藥物治療效果不佳，早期確診后手術(shù)是首選治療辦法[1][3-4]。但由于異位ACTH綜合征與庫欣病臨床癥狀相似，所以明確ACTH分泌來源，早期精確地診斷是選擇適宜療法的關(guān)鍵[3]。

部分庫欣病患者早期由于腫瘤太小不能通過MR等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)手段也難以鑒別導(dǎo)致診斷困難，往往造成誤診從而延誤治療。甚至因其合并雙側(cè)腎上腺增生而誤行腎上腺切除術(shù)，出現(xiàn)納爾遜綜合征[1-3]等不良預(yù)后。雙側(cè)巖下竇采血(bilateral inferior petrosal sinus sampling，BIPSS)檢測(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)因其微創(chuàng)安全、準(zhǔn)確度高，常用作為疑難庫欣病確診的重要輔助手段[5-6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年9月至2020年6月在我院神經(jīng)外科就診的10例難以確診的疑難庫欣病患者，具體臨床表現(xiàn)等情況，見表1。

表1 10例疑難庫欣病患者臨床表現(xiàn)等情況

1.2 檢查方法穿刺雙側(cè)股靜脈分別置入4F和6F導(dǎo)管鞘，雙側(cè)采用4F單彎導(dǎo)管或微導(dǎo)管在導(dǎo)絲輔助下超選插入巖下竇開口，推注造影劑證實(shí)到達(dá)雙側(cè)巖下竇開口(雙側(cè)巖下竇可經(jīng)海綿間竇吻合顯影,見圖1 )。同時(shí)抽取雙側(cè)導(dǎo)管內(nèi)及外周靜脈靜脈血5mL，將抽取血樣盡快送檢。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，并判定垂體腫瘤可能位于垂體側(cè)別后，手術(shù)探查并切除垂體腫瘤。術(shù)后2～6月再次返院行巖下竇采血檢測(cè)。術(shù)后3天內(nèi)、術(shù)后3月及術(shù)后1年分別復(fù)查體重、血壓、血脂、血糖、血電解質(zhì)、激素水平及垂體MR。檢查需注意，巖下竇開口變異多，術(shù)中使用微導(dǎo)管更容易超選至巖下竇，而且能夠明顯減少患者術(shù)中不適感(部分患者在使用4F單彎導(dǎo)管操作時(shí)，訴術(shù)中頭部或外耳道區(qū)域有明顯的脹痛感，使用微導(dǎo)管后可明顯改善)。導(dǎo)管到位后，須放掉導(dǎo)管內(nèi)存血后進(jìn)行取血。取血時(shí)須同一時(shí)間抽取雙側(cè)巖下竇及靜脈血樣，囑患者靜息10分鐘后，再重復(fù)操作取血1次。抽取血樣貼好標(biāo)簽后需始終放置于0攝氏度冰水混合物中，并盡快在4小時(shí)內(nèi)完成檢測(cè)結(jié)果。

1.3 確診后手術(shù)情況全部患者確診后，均采用經(jīng)鼻蝶內(nèi)鏡垂體瘤切除手術(shù)治療。常規(guī)切開鞍底硬膜暴露垂體后，根據(jù)術(shù)前影像學(xué)可疑信號(hào)部位及術(shù)前巖下竇采血結(jié)果，確定手術(shù)中首先切開探查垂體的部位。切開垂體后證實(shí)垂體內(nèi)腫瘤組織存在(術(shù)中情況見圖2)，鏡下完整切除腫瘤后送檢病理。如周圍界限不清或疑似增生組織進(jìn)行分塊活檢或局部擴(kuò)大切除部分腺體組織。本組患者圍術(shù)期不良反應(yīng)：一例術(shù)中腦脊液漏一期修補(bǔ)后痊愈、一例患者出現(xiàn)術(shù)后一過性垂體低功伴有短暫意識(shí)淡漠、尿崩及電解質(zhì)紊亂經(jīng)靜脈補(bǔ)充激素治療后好轉(zhuǎn)，無其他圍術(shù)期不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

全部患者術(shù)前巖下竇取血結(jié)果提示巖下竇與外周血ACTH比值≥2而明確診斷[7]，術(shù)中定位及術(shù)后病理均符合ACTH垂體腺瘤，診斷符合率100%。術(shù)后2～6月再次返院行巖下竇采血證實(shí)手術(shù)療效，術(shù)前、術(shù)后檢測(cè)結(jié)果，見表2。

表2 10例疑難庫欣病患者術(shù)中情況、術(shù)前術(shù)后檢測(cè)結(jié)果

續(xù)表1

3 討 論

ACTH腺瘤(庫欣病)患病率約40/106[8]，多見于青壯年，女性為主。大多瘤體較小，不產(chǎn)生神經(jīng)癥狀，甚至不易被放射檢查發(fā)現(xiàn)[1](詳見圖3～圖4)。但過量的ACTH分泌，會(huì)導(dǎo)致高皮質(zhì)醇血癥從而造成代謝紊亂，呈典型的庫欣綜合征表現(xiàn)。臨床上可表現(xiàn)為體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、電解質(zhì)等嚴(yán)重的代謝紊亂，可產(chǎn)生“向心性肥胖”、“骨質(zhì)疏松”、“類固醇性糖尿病”、精神心理異常(如失眠、焦慮、抑郁，記憶力減退、認(rèn)知功能障礙)[9]及長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致心力衰竭等嚴(yán)重不良后果。如果未得到及時(shí)診治則預(yù)后差，嚴(yán)重的低血鉀、重癥感染及心腦血管并發(fā)癥甚至可以危及患者生命[7]。但引起高皮質(zhì)醇血癥的原因中，有60～80%為ACTH腺瘤，其余15～25%為腎上腺腫瘤(包括腎上腺皮質(zhì)腺瘤及癌腫)，5～15%為異位ACTH腺瘤[1]。所以對(duì)于擁有該類臨床表現(xiàn)的患者而言,需要鑒別其是否存在垂體以外分泌來源可能,尤其是隱匿性腫瘤所致ACTH升高。通常位于胸、腹腔內(nèi)具有ACTH分泌功能腫瘤體積較小,檢查不易發(fā)現(xiàn)，在臨床特征上又與庫欣病很難鑒別。[5]大多患者可通過術(shù)前垂體MR、地塞米松抑制試驗(yàn)、CRH興奮試驗(yàn)等內(nèi)分泌檢查明確病因，但仍有少數(shù)患者不能通過這些檢查對(duì)其進(jìn)行確診，因此需要更加可靠、特異性強(qiáng)的臨床檢測(cè)手段。1977 年 Corrigan 等首先巖下竇靜脈采血(inferior petrosal sinus sampling，IPSS)檢測(cè)血促腎上腺皮質(zhì)激素，為鑒別庫欣病和異位ACTH綜合征提供了安全有效，特異性高的檢測(cè)手段。

本案10例患者均明確具有多年高皮質(zhì)醇血癥的各種代謝異常表現(xiàn)(見圖5)，從發(fā)病到確診歷時(shí)時(shí)間長(zhǎng)(約3～10年，平均4.5年)，反復(fù)輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院未能確診。原因各自不同，或因腫瘤過小檢查不清，或因地塞米松抑制試驗(yàn)等檢查不能明確其病因而確診[10]，甚至部分患者還進(jìn)行了腎上腺(腫瘤)的切除手術(shù)。但簡(jiǎn)單的通過巖下竇采血檢測(cè)與外周血ACTH濃度進(jìn)行比較，其結(jié)果均符合甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于確診指標(biāo)(中樞與外周血之比大于2:1)[7]，確診為垂體腫瘤分泌引起的庫欣病。并可以通過左右側(cè)血樣指標(biāo)對(duì)比，推測(cè)腫瘤位于垂體的側(cè)別，為術(shù)前確定手術(shù)中優(yōu)先探查部位從而減少垂體副損傷提供了參考依據(jù)[11]。其后經(jīng)手術(shù)證實(shí)腫瘤的存在，術(shù)后最終病理結(jié)果回報(bào)與巖下竇采血結(jié)果確診無誤。

雖然確診和手術(shù)過程滿意，但文獻(xiàn)報(bào)道庫欣病治療后的緩解率低于其他類型的功能性垂體腺瘤，而且易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)使得該病治療仍是一個(gè)世界性的難題[7]。既往研究，成人庫欣病經(jīng)蝶手術(shù)后微腺瘤緩解率為73%～76%，大腺瘤<43%[12]，腫瘤的復(fù)發(fā)率有2%～11%。國內(nèi)協(xié)和醫(yī)院中遠(yuǎn)期平均隨訪3年，病理證實(shí)有腺瘤或前葉細(xì)胞增生或無異常組的治愈率分別為63.1%、72.7%及48.1%[1]。由于長(zhǎng)期持續(xù)的代謝異常對(duì)身體損害嚴(yán)重，大部分患者合并有焦慮甚至抑郁等心理疾患[9]，術(shù)后更加需要盡早評(píng)估高皮質(zhì)醇血癥是否緩解，以便指導(dǎo)下一步臨床決策[13]。是否能夠及時(shí)評(píng)估手術(shù)療效就顯得尤為重要。本組患者大部分由于腫瘤體積小，術(shù)前本已不能通過影像學(xué)檢查明確腫瘤的存在，術(shù)后加之局部止血材料填塞、硬膜修補(bǔ)造成的偽影，進(jìn)一步增加了通過磁共振等影像學(xué)檢查證實(shí)腫瘤全切的難度。雖然術(shù)后短期內(nèi)各種內(nèi)分泌指標(biāo)及代謝異常均獲得好轉(zhuǎn)，但仍需長(zhǎng)期的隨診觀察手術(shù)療效，給患者造成了一定的心理負(fù)擔(dān)。術(shù)后2～6月患者返院，再次通過巖下竇采血與外周血ACTH濃度進(jìn)行比對(duì)，比值較術(shù)前比明顯下降，并全部低于2:1的陽性結(jié)果，可證實(shí)手術(shù)全切的效果。

綜上所述，巖下竇采血進(jìn)行血ACTH檢測(cè)，是對(duì)疑難庫欣病進(jìn)行確診的金指標(biāo)[7]，并能夠?qū)τ跋駥W(xué)不能顯示的患者提供手術(shù)探查指向，還能夠通過術(shù)后復(fù)查證實(shí)手術(shù)療效。巖下竇采血雖然是一種有創(chuàng)檢查，費(fèi)用稍高，但其簡(jiǎn)單安全可靠，且具有較高的敏感性和特異性，可以為疑難庫欣病定性[14]診斷及手術(shù)療效評(píng)判提供可靠的依據(jù)。