詹舒坤 翁斌 王程毅 王世彪,*

1.福建醫(yī)科大學(xué)附屬婦兒臨床醫(yī)學(xué)院，福建省婦幼保健院 (福建 福州 350005)

2.福建省兒童醫(yī)院 (福建 福州 350001)

3.上海交通大學(xué)附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心福建醫(yī)院 (福建 福州 350001)

Castleman病(castleman disease，CD)又稱“巨大淋巴增生癥”或“血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥”[1]。近年來國內(nèi)外對Castleman病的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療的研究均取得了較大進(jìn)展。2018年Castleman病入選國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目錄》。Castleman病多發(fā)于成人，兒童患病較為罕見，而兒童混合型多發(fā)型Castleman更是少見，且該病病因不明，疾病臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查極易與其他病混淆復(fù)雜，2021年我國發(fā)布了《中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)》[2]，其中提出了Castleman病的病理特征、臨床分型、診斷流程、預(yù)后和風(fēng)險(xiǎn)度分層、治療及預(yù)后，但在實(shí)際操作中，Castleman綜合征往往伴隨許多其他的并發(fā)癥，在CD的后續(xù)的治療中仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

近來我院接收了一例既往我院確診castleman綜合征的患兒，按期行托珠單抗治療，在治療期間出現(xiàn)抽搐，目前抽搐原因不明，報(bào)告如下。

1 病歷資料

起病：患兒，女，發(fā)病時(shí)5歲(此次入院10歲)，5年余前無明顯誘因出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，熱峰波動(dòng)在38.2℃～39℃，熱型無規(guī)律，體溫可自行降至正常，外院考慮缺鐵性貧血，規(guī)范補(bǔ)鐵3周，治療效果不佳，后因反復(fù)發(fā)熱、CRP高就診外院及福建省婦幼保健院治療，送檢肺泡灌洗液示“發(fā)現(xiàn)少許肺含鐵血黃素細(xì)胞”，2021年9月18日行Coombs試驗(yàn)回報(bào)陰性，考慮“肺含鐵血黃素沉積癥可能”，予“甲強(qiáng)龍”診斷性治療，后至外院隨診逐漸減量至停。期間反復(fù)發(fā)熱，乏力伴消瘦，CRP波動(dòng)在80～120mg/L，血紅蛋白維持在90g/L左右。轉(zhuǎn)診福建省兒童醫(yī)院住院治療，查“(2021年9月23日)腹部MRI發(fā)現(xiàn)肝左葉及肝VI段異常信號，以及胃底旁、肝胃間隙及肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。”，2021年9月24日全麻下行“腹腔腫物活檢術(shù)+肝活檢術(shù)+經(jīng)纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)”，病理結(jié)果(2021年11月9日)外送北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室病理會診結(jié)果回報(bào)：腹腔淋巴結(jié)符合Castleman病(混合型)，于2021年11月17日行第1次托珠單抗(240mg)免疫治療，出院后體溫穩(wěn)定。

查體：生命征平穩(wěn)，體重:27.6kg，身高:132cm，血壓：90/55mmHg。精神尚可，面色及口唇蒼白，皮膚無花紋，無皮疹，無皮下出血，無水腫，雙側(cè)頸部可觸及數(shù)個(gè)淋巴結(jié)，大小約1cm×1cm，質(zhì)軟，界清，活動(dòng)度可，無觸痛。無鼻分泌物，無阻塞，無口周發(fā)紺，咽不紅，雙側(cè)扁桃體Ⅱ°腫大，表面未見異常。肝臟肋下6cm，質(zhì)中，脾臟肋下3cm，質(zhì)韌，腸鳴音正常。四肢肌力正常，肌張力正常。肢端暖，毛細(xì)血管充盈時(shí)間2秒。病理性神經(jīng)征陰性。

輔助檢查:(2021年9月17)血常規(guī):WBC 8.74×10^9/L，NE%65.90%，LY% 21.90%，MO% 12.10%，RBC 3.62×10^12/L，HGB 55.0g/L，MCV 58.20fL，MCH 15.00pg，MCHC 258g/L，PLT 578×10^9/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞2.74%，CRP 143.87mg/L，SAA>320.00mg/L；(2021年9月17日)肺部CT可見掃及肝門區(qū)及肝胃間隙多發(fā)類圓形異常密度影，肝左外葉類圓形強(qiáng)化程度減低區(qū)；2021年9月18日腹部超聲[3]可見肝、脾增大，肝門部淋巴結(jié)腫大(較大者約4.8cm×2.5cm；脾厚約4.0cm，長約11.9cm，肋下0.7cm，包膜光整，實(shí)質(zhì)回聲均勻)。(2021年9月18日)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析報(bào)告回報(bào)：(1)骨髓增生活躍，粒、紅兩系比例正常，產(chǎn)板巨及血小板不少，請結(jié)合臨床及相關(guān)檢測綜合考慮；(2)細(xì)胞內(nèi)外鐵缺乏。自身抗體未見異常；2021年9月22日自身免疫抗體測定:SS-B/La 陽性(+)，余(-)。(2021年9月23日)MRI可見肝左葉及肝Ⅵ段異常信號，以及胃底旁、肝胃間隙及肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。

圖1A～圖1C 腹腔淋巴結(jié)活檢結(jié)果：加染免疫組化:BCL2(生發(fā)中心外+)；CD3(T細(xì)胞型+)；CD4(部分T細(xì)胞型+)；CD5(T細(xì)胞型+)；CD8(部分T細(xì)胞型+)；CD20(B細(xì)胞型+)；CD21(FDC網(wǎng)+)；CyclinD1(-)；原位雜交:EBER(-)；HE；Ki67(生發(fā)中心 90%+)、MPO(-)；CD30(散在活化細(xì)胞+)；CD34(血管+)；CD38(漿細(xì)胞+)；CD123(-)；CD138(漿細(xì)胞+)。圖1 (2021年11月9日(康圣)病理結(jié)果回報(bào):(腹腔淋巴結(jié))符合Castleman病(混合型)。送檢增大的淋巴結(jié)，部分濾泡萎縮，套區(qū)增寬，偶見血管插入現(xiàn)象，濾泡間血管增生，散見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞。局灶見粉染無定型物質(zhì)。2(肝)小塊肝組織，可見3個(gè)以上匯管區(qū)，小葉結(jié)構(gòu)完整，肝細(xì)胞輕度腫脹，局灶空泡變性，肝竇輕度淤血，匯管區(qū)散在淋巴、中性粒細(xì)胞、嗜細(xì)胞浸潤，未見纖維組織增生[4]。圖2 MRI：(2021年9月22日)，(1)肝左葉及肝Ⅵ段異常信號，以及胃底旁、肝胃間隙及肝門區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，需除外淋巴瘤，請結(jié)合相關(guān)檢查及建議隨診復(fù)查。(2)脾大，副脾，請結(jié)合相關(guān)檢查[5]。(3)盆腔未見明顯異常信號。圖3 腹部CT：(2021-12-03)Castleman綜合征化療后：(1)肝胃間隙、肝門區(qū)、胃底區(qū)、腹膜后及腸系膜區(qū)見多發(fā)淋巴結(jié)腫大，以肝胃間隙為著。(2)肝脾大；肝Ⅳ、Ⅵ段多發(fā)大小不等類圓形影，性質(zhì)待定，建議隨訪復(fù)查。(3)副脾。(4)肝圓韌帶局部鈣化。圖4 顱腦磁共振:(2021年12月1日)(1)右側(cè)顳葉后部、枕葉及頂葉異常信號影，考慮炎癥病變；(2)雙側(cè)上頜竇、篩竇炎癥；(3)額骨骨質(zhì)增厚。圖5A～圖5D 腦電圖：(2021年12月5日)異常兒童腦電圖，雙側(cè)頂、枕區(qū)不對稱，右側(cè)波幅低，節(jié)律差，右側(cè)顳區(qū)不規(guī)則慢波發(fā)放。

此次(11.26)因咽痛、乏力、納差，伴發(fā)熱，熱峰38.4℃，就診福建省兒童醫(yī)院，入院后次日(11月27日)監(jiān)測血壓出現(xiàn)增高達(dá)145/105mmHg，(11月28日)出現(xiàn)2次抽搐，表現(xiàn)為意識喪失，呼之不應(yīng)，口角歪斜(向左)，牙關(guān)緊閉，四肢強(qiáng)直，無大小便失禁，予吸氧處理后抽搐自行緩解，持續(xù)約1～2分鐘，患兒意識恢復(fù)。查體精神倦怠，頸部抵抗，對光反射稍遲鈍，雙側(cè)巴氏征陽性。(11月29日03:20) 患兒出現(xiàn)第3次抽搐，表現(xiàn)為左側(cè)眼瞼、口角及左側(cè)肢體抽動(dòng)，呼之不應(yīng)，伴雙眼凝視、口角流涎，無發(fā)熱，無二便失禁，外周血氧飽和度降至90%，予咪達(dá)唑侖(5mg)靜推后緩解，持續(xù)約3分鐘，續(xù)予咪達(dá)唑侖2μg/kg.min維持，后維持咪達(dá)唑侖2μg/kg.min(11月28日至11月30日)維持下，無再發(fā)抽搐。后排除相關(guān)禁忌癥后，于2021年12月1日按療程行第2階段雅美羅治療。現(xiàn)睡夢中(12月6日)仍有嘴角抽搐，口角歪斜(向左)，無大小便失禁，持續(xù)約1～2分鐘后可自行好轉(zhuǎn)。

輔助檢查：(2021年11月28日)腦脊液涂片正常。腦脊液生化:腺苷脫氨酶:0.10U/L，氯:122mmol/L，葡萄糖:2.7mmol/L，乳酸脫氫酶:12U/L，腦脊液蛋白:153.0mg/L。腦脊液常規(guī):性質(zhì):無特殊，潘氏實(shí)驗(yàn):陰性，有核細(xì)胞數(shù):1.0×10^6/L，白細(xì)胞數(shù):1.0×10^6/L,紅細(xì)胞數(shù):0.0×10^6/L,單個(gè)核細(xì)胞數(shù): 1.0×10^6/L，多個(gè)核細(xì)胞技術(shù):0.0×10^6/L，單個(gè)核細(xì)胞%:100.00%,多個(gè)核細(xì)胞%:00.00%。2021-11-29細(xì)胞因子:IL-1β:150pg/ml，IL-6:>1000pg/mL，IL-8:161pg/mL，IL-10:19.4pg/mL，腫瘤壞死因子a:73.4pg/mL。(2021年11月29日)血常規(guī)+CRP:WBC 16.66(10^9/L)，NE% 62.70(%)，NE# 10.44(10^9/L)，RBC 5.20(10^12/L)，HGB 105.0(g/L)，PLT 204(10^9/L)，CRP 6.45(mg/L)。血清抗MOG抗體IgG、抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體(GFAP)IgG、抗AQP4抗體IgG(歐蒙)：均陰性；寡克隆區(qū)帶(歐盟)：腦脊液白蛋白定量結(jié)果低于正常參考值范圍，IgA定量結(jié)果高于正常參考值范圍，血清白蛋白定量結(jié)果低于正常參考值范圍；局部IgG、IgA處于不伴有血腦屏障功能障礙的局部IgG、IgA異常合成區(qū)。IgM合成處于正常參考值范圍；腦脊液IgG指數(shù)高于正常；腦脊液IgG24h合成率正常；腦脊液中未見寡克隆條帶指數(shù)。(2021年12月3日)腹部CT示Castleman綜合征化療后，可見肝胃間隙、肝門區(qū)、胃底區(qū)、腹膜后及腸系膜區(qū)見多發(fā)淋巴結(jié)腫大、肝脾大及肝Ⅳ、Ⅵ段多發(fā)大小不等類圓形影(見圖3)。(2021年12月5日)視頻腦電監(jiān)測報(bào)告提示：異常兒童腦電圖，雙側(cè)頂、枕區(qū)不對稱，右側(cè)波幅低，節(jié)律差。右側(cè)顳區(qū)不規(guī)則慢波發(fā)放。治療:再次顱腦MR閱片(見圖4)可見右側(cè)大腦半球皮層腫脹，后頭部明顯，患兒病程中有一過性高血壓，于2021年12月8日完善血管MRA排除腦血管狹窄，予甘露醇減輕腦水腫，口服左乙拉西坦抗發(fā)作治療，現(xiàn)未再抽搐。

2 討 論

CD是一種罕見、非腫瘤反應(yīng)性淋巴增生性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確。1954年Castleman等該病首次被提出，并將此病分為單中心型(LCD)和多中心型(MCD)，單中心型僅累及單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，相關(guān)癥狀較輕，通過手術(shù)等外科治療效果較好，后者累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，有較為明顯的系統(tǒng)性癥狀，目前臨床上沒有統(tǒng)一明確的治療方案，預(yù)后較單中心型差[6]。在病理表現(xiàn)方面出現(xiàn)了兩種不同的病理組織學(xué)和臨床形式，病理活檢是確診CD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其可分為透明血管型CD(hyaline vascular subtype of CD，HV-CD)、漿細(xì)胞型CD(plasma cell subtype of CD，PC-CD)及混合型CD(mixed type of CD)[7]。透明血管型CD(HVCD)預(yù)后較好；漿細(xì)胞型CD (PCCD)，是一種多中心淋巴結(jié)增生性疾病，其預(yù)后差于透明血管型，曾有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)MCD患者多累及頭頸部、腋窩等淺表淋巴結(jié)，可出現(xiàn)全身癥狀如發(fā)熱(低熱或高熱)、全身乏力、感覺疼痛、生殖系統(tǒng)受累、水腫、盜汗、消化系統(tǒng)不適(胃腸功能受累、肝脾腫大等)等表現(xiàn)[8]。目前尚無明確的臨床治療方案，而混合型特征介于兩種分型之間。本病較為罕見，主要見于成人，兒童較為少見，且主要以LCD為主。文獻(xiàn)報(bào)道CD高發(fā)年齡是20～40歲，中位年齡是37歲；而MCD主要見于中老年人，中位年齡是52歲[9]。本例MCD 患兒發(fā)病年齡為10歲，明顯低于文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病年齡，通過其臨床表現(xiàn)、腹部CT、MRI及腹部腫塊、淋巴結(jié)活檢病理可確診其為多中心型混合型CD，較為罕見，本研究的病例可能是第一個(gè)有據(jù)可查的、結(jié)合臨床、放射學(xué)、病理學(xué)、免疫學(xué)及長程視頻腦電圖的發(fā)生在兒童身上的多發(fā)型混合型CD的報(bào)告。

Castleman綜合征是一種具有炎性背景的疾病，無論是UCD還是MCD，其發(fā)病都與白細(xì)胞介素(interleukin，IL-6)有著密切的關(guān)系。大量文獻(xiàn)報(bào)道IL-6的水平與Castleman病的癥狀成正相關(guān)，IL-6能夠激活JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,并能刺激血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)的分泌,導(dǎo)致Castleman病的發(fā)生[10]。在20世紀(jì)90年代，研究人員就已發(fā)現(xiàn)CD患者血清標(biāo)本和淋巴結(jié)標(biāo)本中IL-6表達(dá)上調(diào)[11]。IL-6 作為一種參與炎癥、免疫及造血的多效性細(xì)胞因子，在許多iMCD患者的發(fā)病機(jī)制及臨床癥狀中起關(guān)鍵作用。IL-6由單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌產(chǎn)生，作為漿細(xì)胞和淋巴細(xì)胞重要的生長和分化因子，導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大、漿細(xì)胞浸潤、肝脾腫大和反應(yīng)性骨髓漿細(xì)胞增多癥。IL-6可通過CD5+B淋巴細(xì)胞的過度增多，而對于UCD患者來說，可導(dǎo)致約30%患者抗核抗體檢測陽性、免疫性血小板減少、溶血性貧血以及其他免疫現(xiàn)象[12]，如此例患兒可見自身免疫抗體SS-B/La陽性，骨髓增生活躍，粒、紅兩系比例正常，產(chǎn)板巨及血小板不少及細(xì)胞內(nèi)外鐵缺乏，我們可以猜測上述表現(xiàn)與IL-6升高有密不可分的關(guān)系。切除腫大淋巴結(jié)后，可觀察到IL-6水平的明顯下降，有研究發(fā)現(xiàn)針對IL-6的治療能夠有效改善MCD患者的癥狀。MCD 患者多表現(xiàn)為病變部位多，病情重，預(yù)后不佳，易復(fù)發(fā)，即便進(jìn)行手術(shù)，預(yù)后也較差，且病死率較未手術(shù)治療者更高，所以 MCD 患者目前來說以非手術(shù)治療為主，但尚無確切的治療方案[6]。本例患兒既往已行補(bǔ)鐵、抗感染、激素沖擊、補(bǔ)充人免疫球蛋白等治療，治療效果不佳，通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)在2011年曾有文獻(xiàn)報(bào)道通過托珠單抗曾治療過一例45歲女性與MCD相關(guān)的溶血性貧血，治療后血紅蛋白升至正常，無嚴(yán)重并發(fā)癥[13]。此外，還有報(bào)道了一名常規(guī)治療難治性危及生命的溶血性貧血患者，包括脈沖甲基潑尼松龍治療，環(huán)磷酰胺，環(huán)孢菌素和血漿置換均效果不佳。他接受了托珠單抗治療，導(dǎo)致病情完全改善，沒有不良反應(yīng)[14]。臨床過程類似于我們的病例。故確診后我們行IL-6受體拮抗劑:托珠單抗(tocilizumab)治療，托珠單抗為重組人源化抗IL-6受體單制IL-6活性[15]。該患兒于2021年11月17日、2021年12月1日、2021年12月15日、2021年12月29日行克隆抗體，可通過特異性地與可溶性形式和跨膜形式的IL-6受體結(jié)合來阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑雅美羅免疫治療，治療過程順利。已行4次托珠單抗靶向治療，目前治療效果不明，待進(jìn)一步研究。

患兒此次抽搐時(shí)無發(fā)熱，無咳嗽、咳痰，無嘔吐、排稀便等感染表現(xiàn)，后突然出現(xiàn)抽搐數(shù)次，抽搐前血壓升高，最高達(dá)145/105mmHg，腰椎穿刺術(shù)涂片、常規(guī)、生化結(jié)果、中樞性脫髓鞘抗體腦脊液及血APQ4、MOG及GFAP回報(bào)未見異常，顱腦磁共振未回報(bào)腦炎及顱內(nèi)占位性病變，長程視頻腦電圖回報(bào)異常兒童腦電圖，雙側(cè)頂、枕區(qū)不對稱，右側(cè)波幅低，節(jié)律差，右側(cè)顳區(qū)不規(guī)則慢波發(fā)放，排除感染、占位及中樞脫髓鞘病變，查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)既往Ana Sotre等曾報(bào)道過一例兒童孤立性顱內(nèi)Castleman病，一名既往健康的8歲女童突然出現(xiàn)右上肢反復(fù)短暫異常、無法控制的運(yùn)動(dòng)，偶爾伴有尿失禁，其表現(xiàn)為腦膜和皮質(zhì)腫塊病變引起的部分性癲癇突然發(fā)作，通過手術(shù)切除腫塊病理活檢證實(shí)其為Castleman綜合征[16]，據(jù)此本例患兒排除其他疾病后故考慮該患兒抽搐由Castleman綜合征引起，現(xiàn)已行4次雅美羅靶向治療，未再出現(xiàn)抽搐。

綜上所述，CD不易診斷，發(fā)病率較低，主要見于中老年人，兒童較為少見，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、乏力、淋巴結(jié)腫大及全身受累癥狀，但缺乏特征性的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查通?？梢娦〖?xì)胞低色素性貧血，血小板增多、CRP升高等異常[17-18]兒科醫(yī)師如果經(jīng)驗(yàn)不足，容易誤診漏診。如本例患兒轉(zhuǎn)診多家醫(yī)院，曾被誤診為膿毒血癥、肺含鐵血黃素沉積癥、淋巴瘤等。淋巴結(jié)穿刺活檢對確診CD意義不大。且MCD 的預(yù)后則明顯較差，易進(jìn)展為惡性腫瘤或轉(zhuǎn)化為淋巴瘤等[17]，一旦懷疑該病，應(yīng)及早完善病灶及淋巴結(jié)病理活檢證實(shí)該病，一旦確診及早進(jìn)行治療，MCD 的治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),包括等待觀察、糖皮質(zhì)激素治療[19]及化療,同時(shí)隨著研究的深入,免疫調(diào)節(jié)治療、抗病毒治療、生物 治療及靶向治療也逐漸應(yīng)用于臨床[15]。該患兒多發(fā)型混合型Castleman綜合征合并抽搐極為罕見，通過腹腔腫塊及淋巴結(jié)病理活檢證實(shí)其存在Castleman綜合征，但診斷抽搐原因困難，本例患兒通過實(shí)驗(yàn)室檢查、顱腦CT及磁共振、腦電圖，予4次托珠單抗診斷性治療后未再抽搐，考慮系Castleman綜合征引起抽搐，需繼續(xù)觀察其進(jìn)一步治療效果。