許 蓓 宋金青 劉 怡 金 穎 張 堯 張立紅 楊艷玲,*

1.河北省保定市第一中心醫(yī)院普兒科 (河北 保定 071000)

2.北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 (北京 100034)

Barth綜合征(OMIM 302060)是一種罕見的X連鎖遺傳代謝病，為TAZ基因致病變異導(dǎo)致的有機(jī)酸代謝病，1983年由Barth首次報(bào)道[1]。本病通常在嬰兒期起病，以心肌病、骨骼肌病變、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育落后為主要表現(xiàn)，生化異常特征為3-甲基戊烯二酸尿癥[2]。由佛羅里達(dá)和波士頓兒童醫(yī)院發(fā)起的Barth綜合征基金會(huì)注冊登記的Barth綜合征存活者約200人，估計(jì)活嬰中的患病率為1/300000～1/400000[3]。我國上海兒童醫(yī)學(xué)中心對2012～2015年就診的180名兒童心肌病患者進(jìn)行了二代測序基因分析，其中TAZ突變率為3.5 %[4]。Barth綜合征臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易漏診、誤診，是男性胎兒流產(chǎn)、死胎和嬰幼兒死亡的原因之一[5]。本文通過對TAZ基因新突變的導(dǎo)致Barth綜合征兩兄弟的研究，探討B(tài)arth綜合征急性代謝危象的誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)、診斷、治療、遺傳咨詢及預(yù)防。

1 資料與方法

2例患兒為同胞兄弟，父母體健，非近親婚配，既往無不良產(chǎn)史及家族性疾病史。病例1：男，10個(gè)月時(shí)夭折?；純簽镚1P1，足月順產(chǎn)出生，出生體重3Kg，母乳及配方奶粉混合喂養(yǎng)，遷延性腹瀉，稀便7～8次/日。智力發(fā)育正常，運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，4～5個(gè)月時(shí)能翻身，10個(gè)月時(shí)不能獨(dú)坐，不能爬，生長遲緩，未出牙，體重增加不良。10個(gè)月時(shí)注射疫苗，次日起嗜睡，納差，拒奶，3天后手腳浮腫，6天后患兒哭鬧不止，氣促，呼吸困難，心跳加快。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲心動(dòng)圖檢查發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病、心力衰竭，化驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低血糖，搶救無效死亡，疑診“心肌病、多臟器功能衰竭”，曾進(jìn)行糖原累積癥相關(guān)基因篩查未見異常。病例2：男，病例1的胞弟，G2P2，足月順產(chǎn)出生，出生體重2.68 Kg。5個(gè)月時(shí)因“體重不增、生長遲緩”來院就診。患兒以母乳及配方奶粉混合喂養(yǎng)，初始喂養(yǎng)困難，稀便7～8次/日，3個(gè)月后體重不增，5個(gè)月時(shí)體重僅5.7 kg，改用免乳糖配方奶粉、加米糊后腹瀉好轉(zhuǎn)。運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，2個(gè)半月可豎頭，可逗笑，可追光、追物，肢體軟，睡眠中易驚，無驚厥，5個(gè)月時(shí)不會(huì)翻身，智力正常。3個(gè)月時(shí)接種百白破疫苗，24小時(shí)后發(fā)熱，肢體無力。

2 結(jié) 果

2.1 常規(guī)化驗(yàn)檢查血液中性粒細(xì)胞數(shù)值顯著降低(0.25×109/L，參考范圍2.3～7.7×109/L)，白細(xì)胞總數(shù)正常(4.86×109/L)，紅細(xì)胞總數(shù)正常(4.45×1012/L)，血紅蛋白正常(123 g/L)，血小板332×109/L，淋巴細(xì)胞數(shù)值3.66×109/L。血清肌酸激酶正常(88IU/L，參考范圍25～195 IU/L) ，肌酸激酶同工酶稍高(7.7ng/mL，參考范圍<5ng/mL)，肌鈣蛋白增高(0.34ng/mL，參考范圍0～0.03ng/mL)。N端腦鈉肽前體明顯升高(2182pg/mL，參考范圍<450pg/mL)。

2.2 放射檢查胸部正位片：心影增大，心胸比0.58。

2.3 超聲檢查超聲心動(dòng)圖：左心室心肌均勻肥厚，左室心尖肌小梁顯著增多,左室收縮功能正常范圍，見圖1。

圖1 圖1A～圖1B：病例2，超聲心動(dòng)圖，各房室內(nèi)徑大致正常，左室心尖段各壁可見肌小梁層，最厚處于下壁，非致密層(NC)/致密層(C)5.8/4.9mm。左心室心肌均勻肥厚，回聲均勻減弱，左室壁運(yùn)動(dòng)幅度正常。左室心尖肌小梁顯著增多，左室收縮功能正常范圍。圖2 Barth綜合征兩兄弟及其父母TAZ基因部分測序圖，圖2A：弟弟TAZ基因c.221A>C；圖2B：哥哥 TAZ基因c.221A>C；圖2C：患者父親 TAZ基因無c.221A>C；圖2D：患者母親 TAZ基因c. 221A>C。

2.4 血、尿代謝篩查血液氨基酸及酯酰肉堿譜未見異常。尿有機(jī)酸分析顯示3-甲基戊烯二酸升高(7.02mg/g肌酐，參考范圍0～4.2mg/g肌酐)，提示3-甲基戊烯二酸尿癥。

2.5 基因分析經(jīng)家屬知情同意，抽取病例2及父母靜脈血各3毫升，取病例1去世之前留存的血樣，提取基因組DNA，應(yīng)用高通量全外顯子測序技術(shù)進(jìn)行基因檢測。發(fā)現(xiàn)病例1、病例2兩兄弟染色體Xq28區(qū)域TAZ變異c.221A>C，引起TAZ蛋白質(zhì)第74位氨基酸錯(cuò)義突變p.D74A(NM_000116)。運(yùn)用Sanger技術(shù)進(jìn)行家系驗(yàn)證，TAZ變異c.221A>C來源于患兒母親(圖2)，符合X連鎖遺傳病。TAZ c.221A>C在正常人數(shù)據(jù)庫(DYDF，dbSNP，千人基因組，千人南方，千人北方，EXAC)中未收錄，為尚未報(bào)道的新變異，導(dǎo)致蛋白編碼的異常翻譯，蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測為可能致病性變異。結(jié)合兩兄弟臨床表現(xiàn)、3-甲基戊烯二酸尿癥及心肌病表現(xiàn)，確診為Barth綜合征。

2.6 治療與隨訪病例2確診后開始治療：(1)營養(yǎng)支持，低乳糖飲食，補(bǔ)充益生菌、中鏈脂肪酸及維生素A、D等維生素。(2)營養(yǎng)心肌，改善心功能，口服輔酶Q10、酒石酸美托洛爾、地高辛和利尿劑等。(3)口服左卡尼汀，促進(jìn)有機(jī)酸排泄。(4)避免疲勞，如有感染積極控制，心功能正常、心肌恢復(fù)正常后補(bǔ)種計(jì)劃內(nèi)疫苗。

隨訪4年1個(gè)月：患兒運(yùn)動(dòng)能力改善，1歲可扶站、扶走，超聲心動(dòng)圖檢查左室收縮功能基本正常。1歲7個(gè)月獨(dú)走，易疲勞。2歲3個(gè)月會(huì)說話，會(huì)跑?，F(xiàn)在患兒4歲6個(gè)月，精神、食欲良好，體力稍差，智力正常，在幼兒園中班就讀，適應(yīng)能力良好。

2.7 遺傳咨詢及父母再生育指導(dǎo)母親健康，超聲心動(dòng)圖正常。第三胎妊娠中期接受產(chǎn)前診斷，羊水細(xì)胞TAZ基因未檢出c.221A>C變異，胎兒為女嬰，足月順產(chǎn)出生，現(xiàn)在2歲，發(fā)育良好。

3 討 論

Barth綜合征是一種多系統(tǒng)疾病，以心肌病、骨骼肌病變、發(fā)育遲緩、生長遲緩、中性粒細(xì)胞減少及3-甲基戊烯二酸尿癥為主要特征。隨著臨床識別能力的提高，發(fā)現(xiàn)Barth綜合征更多復(fù)雜的表型。有的患兒穩(wěn)定期無明顯的粒細(xì)胞減少及3-甲基戊烯二酸尿癥，極少數(shù)甚至不伴有心肌病[6]，但是，在感染、疲勞、預(yù)防接種等應(yīng)激狀態(tài)下出現(xiàn)代謝危象及心肌病，為疾病的防治帶來了很大挑戰(zhàn)。2010年Steward CG首次報(bào)道了Barth綜合征導(dǎo)致的嬰兒猝死和胎兒死亡[5]，迄今我國報(bào)道Barth患者不足10例[7-8]。

編碼Tafazzin的TAZ基因突變是導(dǎo)致Barth綜合征主要遺傳缺陷，TAZ基因位于Xq28，無義突變或缺失突變均可造成心磷脂重塑缺陷，導(dǎo)致心肌病。心磷脂位于線粒體內(nèi)膜，對穩(wěn)定線粒體呼吸鏈功能起重要作用[9]。TAZ基因序列在進(jìn)化中高度保守，共包含11個(gè)外顯子，目前共發(fā)現(xiàn)180多種不同的突變，大部分為錯(cuò)義突變和小的插入或缺失突變[3]。本文兩兄弟均為TAZ c.221A>C，為新的錯(cuò)義突變，來源于其母親，符合X連鎖遺傳病規(guī)律。然而，本病基因型和表現(xiàn)型的關(guān)系不明，同一家庭內(nèi)男性的表現(xiàn)型也有差別。Ronvelia D[10]等曾報(bào)道一個(gè)家系，先證者(51歲男性)和其妹妹的兒子TAZ外顯子7存在相同的突變 c.583G>T，先證者幼時(shí)僅表現(xiàn)為肌無力，45歲時(shí)才發(fā)現(xiàn)左心室致密化不全，而其妹妹的兒子喂養(yǎng)困難，肌張力降低，伴酸中毒和低血糖，3個(gè)月后體重不增，嗜睡，呼吸困難和心力衰竭，11個(gè)月時(shí)進(jìn)行了心臟移植，隨訪到3歲，超聲心動(dòng)圖顯示患兒心臟大小和心功能正常，生長發(fā)育逐漸進(jìn)步。

心肌病是Barth綜合征最主要的臨床表型，多于嬰幼兒期發(fā)病。常見擴(kuò)張型心肌病伴左室肌小梁增粗、左心室致密化不全，少數(shù)病例表現(xiàn)為心肌肥厚，也有一個(gè)家系中同時(shí)存在肥厚型和擴(kuò)張型心肌病[6，11]。左心室壁可隨年齡發(fā)生“重塑”，在相對擴(kuò)張和肥厚之間變遷，一個(gè)左心室致密化不全的患者也可演變成“非擴(kuò)張型”表型[12]。本研究中兩同胞兄弟心臟改變有所不同，胞兄心臟擴(kuò)大，而其弟心肌肥厚。Barth綜合征患者可隨時(shí)出現(xiàn)室性心律失常和猝死，與心肌病的程度無關(guān)[13]。伴有心衰的患者，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、酒石酸美托洛爾、地高辛和利尿劑藥物治療有效[6]，也有一些患者接受了心臟移植，預(yù)后較好[3]。

Barth綜合征患者由于營養(yǎng)不良、腹瀉、心肌病、口腔潰瘍和反復(fù)感染，常有顯著的生長遲緩。本研究中2例患兒喂養(yǎng)困難，發(fā)育落后，體重不增，遷延性腹瀉，弟弟體力更差，符合Barth綜合征特征。由于中性粒細(xì)胞降低，免疫力下降，Barth綜合征患者易患感染性疾病，約半數(shù)患者死于感染，并不是死于心臟合并癥[14]。本研究中哥哥病情進(jìn)展迅速，10個(gè)月時(shí)夭折，病因不明，經(jīng)凍存血樣基因分析確診為Barth綜合征。其胞弟早期檢查，存在嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏，伴心肌肥厚及發(fā)育落后，符合Barth綜合征。大多數(shù)Barth綜合征患者尿3-甲基戊烯二酸升高，也被稱為3-甲基戊烯二酸尿癥II型。然而，也有一些TAZ突變的Barth綜合征患者尿液3-甲基戊烯二酸正?；蛘叱什▌?dòng)性增高[15]，極易漏診。

Barth綜合征容易被漏診、延誤診斷，當(dāng)患兒合并感染伴心肌病時(shí)，容易被診斷為病毒性心肌炎，患中性粒細(xì)胞減少時(shí)往往被認(rèn)為病毒感染導(dǎo)致的骨髓造血抑制。病情相對穩(wěn)定后，又被認(rèn)為是病毒性心肌炎恢復(fù)期[14,16]。所以，對于心肌病患者應(yīng)注意Barth綜合征，尤其是男性嬰幼兒心肌病患者。尿有機(jī)酸分析、TAZ基因分析是確診Barth綜合征的關(guān)鍵，多數(shù)患者血液游離肉堿降低，羥異戊酰肉堿增高，有助于疾病篩查及診斷，全外顯子捕獲和高通量測序技術(shù)準(zhǔn)確性高，速度更快，有助于提高Barth綜合征的基因診斷率。

預(yù)防接種是兒童保健的重要組成部分，可有效預(yù)防多種嚴(yán)重感染性疾病。但是，對于接種疫苗前尚未發(fā)病的某些先天缺陷患兒，可能誘發(fā)發(fā)病，甚至猝死[17-18]。Barth綜合征患者常有中性粒細(xì)胞減少，免疫功能缺陷，在發(fā)熱、飲食不當(dāng)、疲勞、藥物、饑餓等應(yīng)激狀態(tài)下可急性起病[19-20]。對于這類患兒應(yīng)慎用活疫苗，待病情穩(wěn)定后接種滅活疫苗，接種疫苗后應(yīng)檢測血清抗體水平[21-22]。本文兩兄弟均為疫苗接種后起病，其兄病情迅速惡化死亡。其弟接種疫苗后也出現(xiàn)了發(fā)熱、乏力、肢體軟等癥狀。

Barth綜合征是一種潛在的致死性心肌病，大部分患兒死于心力衰竭或者嚴(yán)重感染。據(jù)報(bào)道，70%的Barth綜合征患者在未確診前死亡，如果能早期診斷并治療，將使病死率降到10%[15]。通過積極治療，部分患者可長期存活，報(bào)道最年長的患者已經(jīng)50多歲[23]。Barth綜合征為X連鎖遺傳病，女孩多為表型正常的攜帶者，TAZ突變男性為患者。對于Barth綜合征家族，應(yīng)給予遺傳學(xué)指導(dǎo)，母親再孕時(shí)爭取產(chǎn)前診斷，通過胎盤絨毛或羊水細(xì)胞TAZ基因分析進(jìn)行胎兒診斷[2,4-5]。