徐哲昀 張盈盈 王穎巨 雷 蕾 俞 佳 丁彩飛

未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）指卵泡成熟后不破裂排出卵子，而發(fā)生原位黃素化并分泌孕激素，使機體發(fā)生與排卵周期類似的變化，是導致排卵障礙性不孕的一個重要原因[1]。隨著超聲卵泡監(jiān)測技術與促排藥物的廣泛運用，LUFS 的檢出率和發(fā)病率呈增高趨勢，在不孕癥患者中達25%～45%[2]。目前對LUFS 的治療方法主要有藥物、手術、輔助生殖技術等，但易致“高排卵率、低妊娠率”、卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠等風險[3-5]。近年來，中醫(yī)藥在診治LUFS 中的作用受到關注，許多學者針對LUFS 的辨證施治提出獨到觀點，但缺乏統(tǒng)一標準，不利于臨床推廣。因此，本文擬通過分析文獻中LUFS 的中醫(yī)證型、證素分布特點，為建立系統(tǒng)、規(guī)范的LUFS 中醫(yī)辨證體系提供依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 根據不同數(shù)據庫特點，以“未破裂卵泡黃素化綜合征”“LUFS”及其中英文同義詞為關鍵詞，檢索萬方數(shù)據知識服務平臺、中國知網、維普中文期刊服務平臺等數(shù)據庫。由雙人獨立檢索并交叉核查。檢索時限均為建庫時間至2020 年12 月。

1.2 納入標準 （1）符合LUFS 西醫(yī)診斷標準[6]；（2）文中包含明確中醫(yī)證型及證候描述；（3）文章類型為臨床研究或經驗總結，來源于學位論文、期刊或會議。

1.3 排除標準 （1）內容重復或多語言發(fā)表；（2）同一研究團隊發(fā)表、臨床資料存在重疊；（3）全文獲取困難；（4）前后敘述不一致，或其他疑似數(shù)據偽造情況。

1.4 文獻篩選和資料提取 使用Endnote X9 軟件管理文獻，由雙人按上述標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核查，意見不同時請第三方協(xié)助仲裁。針對本研究自行設計Excel 表格存儲相關數(shù)據，包括文獻標題、作者、類型、期刊、發(fā)表時間、證型名稱等。

1.5 證型規(guī)范化 由于各文獻中對于LUFS 的中醫(yī)證型表述不同，故需規(guī)范所得數(shù)據，本文以《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]、《中醫(yī)藥學名詞》[8]、《中醫(yī)婦科學》[9]為參考。例如：腎精虧虛證、腎氣虧虛證統(tǒng)一為腎虛證；肝腎不足證、肝腎血虛證、肝腎精虧證統(tǒng)一為肝腎陰虛證。對于上述參考標準均未涉及的證型，如腎虛血瘀證、腎虛肝郁證等，按原文表述保留。

1.6 證素提取 在充分理解各證型病機的基礎上，依據《證素辨證學》[10]提取證素，確保每一證型至少對應一個病位證素和一個病性證素。例如：腎虛血瘀證的病位證素為腎、胞宮，病性證素為精虧、血瘀。如遇爭議交由專家組討論。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS statistics 25.0 軟件對LUFS 中醫(yī)證型與證素的頻數(shù)、頻率及組合情況進行統(tǒng)計，運用Pearson 相關系數(shù)法對高頻證素進行系統(tǒng)聚類。

2 結果

2.1 文獻篩選與納入 根據檢索策略，共檢出文獻2548 篇，剔除重復文獻后剩余1321 篇，閱讀標題與摘要后排除1019 篇不符合納入標準的文獻，剩余302 篇文獻進行全文閱讀，同時人工復檢綜述類文獻中的引文，最終納入文獻83 篇。

2.2 證型分布情況 經規(guī)范化處理后，LUFS 共有26 種中醫(yī)證型，總頻數(shù)為136 次，其中最常見的證型為腎虛血瘀證（29.4%），其次為肝郁證（8.8%）、腎虛肝郁證（8.1%）、血瘀證（7.4%）、腎虛證（5.9%）、痰濕證（5.9%）等。見表1。

表1 排名前10 位的未破裂卵泡黃素化綜合征中醫(yī)證型分布情況（總頻數(shù)為136 次）

2.3 證素分布情況 LUFS 的病位證素有胞宮、腎、肝等5 種，總頻數(shù)為224 次，以腎（41.1%）最常見，其次為胞宮（35.3%）、肝（18.3%）；病性證素有精虧、血瘀、氣滯等11 種，總頻數(shù)為227 次，以精虧（29.1%）、血瘀（29.1%）最常見，其次為氣滯（14.4%）、陽虛（7.5%）、濕（5.3%）、陰虛（5.3%）。見表2。

表2 未破裂卵泡黃素化綜合征病位、病性證素分布情況（總頻數(shù)為病位證素224 次、病性證素227 次）

2.4 證素組合規(guī)律 LUFS 的證素組合以四證素組合占比最高，其中腎+胞宮+精虧+血瘀最常見，二證素組合以肝+氣滯最常見，三證素組合以胞宮+痰+濕最常見，六證素組合僅胞宮+腎+肝+血瘀+精虧+氣滯一種。見表3。

表3 頻數(shù)≥4 次的未破裂卵泡黃素化綜合征證素組合情況

2.5 證素聚類分析 對出現(xiàn)頻數(shù)≥4 次的證素進行系統(tǒng)聚類分析，生成樹狀圖（見圖1），結合中醫(yī)診斷學知識，在組間距離23～24 處作一垂線，將證素分為以下3 類：（1）肝、氣滯；（2）脾、陽虛、陰虛、痰、濕；（3）腎、胞宮、精虧、血瘀。

圖1 頻數(shù)≥4 次的未破裂卵泡黃素化綜合征證素系統(tǒng)聚類樹狀圖

3 討論

LUFS 起病隱匿，多數(shù)患者因不孕或卵巢腫物就診，屬于中醫(yī)“不孕癥”“斷續(xù)”“全不產”“癥瘕”等疾病范疇。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)，如何準確進行辨證施治是中醫(yī)診療該病的重點與難點。證素是構成中醫(yī)證型的基本要素，能簡明反映一個證型病機的本質[9]，研究疾病的證型、證素分布特點，有助于更科學、規(guī)范地指導臨床辨證。通過準確的辨證施治，有望改善患者排卵障礙，達到“促孕種子”的目的。

中醫(yī)認為，排卵時胞宮、沖任氣血發(fā)生氤氳狀活動，腎精旺盛，癸水充足，滋養(yǎng)卵泡、卵子，此為卵子成熟的物質基礎；氣機調勻，血脈通和，胞宮、胞脈氣血暢達，此為卵子排出的必要條件；陽氣溫盛，推動氣血流行，利于形成氤氳之勢，此為排卵活動的動力來源。以上任意環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都可能導致LUFS 發(fā)生。本研究中頻數(shù)前3 位的證型、病性及病位證素較為一致，表明“腎虛、血瘀、肝郁”是LUFS 辨證的核心要點，符合中醫(yī)對排卵過程的理解。王瑞和胡小芳[11]提出辨治LUFS 需關注虛實兩端，虛證主要責之腎虛，實證主要責之肝郁氣滯、寒凝血瘀。李京枝教授[12]認為，腎虛血瘀是LUFS 的主要病機，同時可兼肝郁、痰濕等實邪。李力[13]對LUFS 用藥規(guī)律進行分析，發(fā)現(xiàn)該病處方以四物湯為基礎，配伍活血化瘀、平補肝腎、疏肝理氣等品。可見本研究結果與目前主流學術思想基本相符，能較好地反映LUFS 的辨證思路。本研究還發(fā)現(xiàn)，陰虛證、陽虛證是LUFS 的常見證型，且陰虛主要在腎、肝，陽虛主要在腎、脾?！稄埵厢t(yī)通·諸血門》云：“氣不耗，歸精于腎而為精，精不泄，歸精于肝而化清血?！薄夺t(yī)宗必讀·虛癆》云：“脾、腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百病不生?！备文I精血同源互化，滋養(yǎng)天癸，育卵成熟；脾腎陽氣相助相贊，蒸騰氣血，助卵排出；三臟陰陽平衡，共同構成月經周期中的陰陽節(jié)律，促進陰陽轉換，推動氣血蒸化。陰陽偏失者，月事雖以時下，機體節(jié)律卻已怠壞，時至“的候”而無卵排出，故不能有子。診治上應注意分析陰虛、陽虛的偏頗，厘清臟腑間關系，體現(xiàn)肝、脾、腎同調的整體觀念。此外，現(xiàn)有文獻中關于痰濕型LUFS 的臨床研究相對較少，但本研究表明，痰濕證也是LUFS 的重要證型之一。脾主運化，脾虛則水停，聚濕成痰，濕性重滯，流注下焦，壅塞脂膜，阻滯氣血，影響排卵，且久病易與瘀血交結為患，故臨床亦需關注。由此可知，LUFS 作為一種特殊的排卵障礙性疾病，尤重“虛實之辨”，既要考慮腎、肝、脾不足之“虛”，又要顧及胞宮血瘀、氣滯、痰凝之“實”，而這種“虛實夾雜”的證候特點正是本病辨證的核心所在。

聚類分析共獲得3 組聚類，其中（1）、（3）分別對應肝郁證和腎虛血瘀證，與頻數(shù)統(tǒng)計結果吻合，證實“腎虛、血瘀、肝郁”是該病最主要的辨證思路。聚類（2）病位在脾，病性含陽虛、陰虛、痰、濕。脾土居中，化生萬物，濡養(yǎng)百骸，脾虛則陰陽化源不足，無法如期轉換，導致LUFS 發(fā)生。許多學者認同陰陽兩虛證在LUFS 辨證中的地位。尤昭玲教授認為陰精滋養(yǎng)卵子塑形成熟，陽氣促進卵泡排卵柱頭形成并鼓動卵子排出，十分重視脾腎陰陽虛損證[14]。談勇指出腎中陰陽失調是LUFS 的病理基礎，序貫運用滋陰補陽方治療本病[15]。因此在辨證時應關注患者臟腑怯弱、陰陽俱不足的病理狀態(tài)，在調補肝腎的同時，加強對脾虛證候的重視程度?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T濕腫滿，皆屬于脾。”脾虛運化無力，致使水液停聚，產生濕濁痰飲，阻礙排卵。聚類分析揭示了脾虛與痰濕間的緊密聯(lián)系，提示痰濕型LUFS 往往合并脾虛，臨床診療時應注意審別。

綜上所述，LUFS 的中醫(yī)證候特點為“虛實夾雜”，虛證主要為腎、肝、脾之精氣陰陽虧虛，實證主要為胞宮氣滯血瘀、痰濕壅阻，辨證要點可概括為“虛、瘀、郁、濕”。但目前關于LUFS 中醫(yī)辨證的研究尚處于起步階段，后期有待開展多中心、大樣本的橫斷面研究，并進一步探究證候與生殖激素水平、血流動力學參數(shù)、精神心理癥狀量表積分等客觀化指標間的關聯(lián)，促進該病中醫(yī)辨證體系的發(fā)展與完善。