周 玲 李華波

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北恩施 445000

射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）是由于心臟結(jié)構(gòu)改變或功能障礙導(dǎo)致靜脈系統(tǒng)血液淤積和（或）動(dòng)脈系統(tǒng)灌注不足所引起的左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的心臟循環(huán)障礙。HFrEF 以發(fā)病率上升最快、致死率最高（＞50%）、新發(fā)患者最多（約50 萬(wàn)例/年）、花費(fèi)最大為特點(diǎn)[1-2]，其較一般的心力衰竭臨床癥狀更突出、病情更易反復(fù)、治療難度更大、心功能更差，其心功能分級(jí)常為紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)。通過(guò)傳統(tǒng)的藥物包括利尿劑、β 受體阻滯劑、血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑、醛固酮拮抗劑、強(qiáng)心劑、血管擴(kuò)張劑等聯(lián)合治療[3]，HFrEF 患者仍需反復(fù)長(zhǎng)期住院，死亡率高。因此探尋新的治療機(jī)制及方案滿足HFrEF 患者的治療需求、阻止疾病進(jìn)展、降低死亡率和再住院率、改善心功能、提高患者生活質(zhì)量是非常迫切的且具有重大意義的醫(yī)學(xué)研究課題。

1 西藥治療

目前臨床上治療HFrEF 的具有代表性的藥物包括伊伐布雷定、沙庫(kù)巴曲纈沙坦、阿利吉侖等，這些藥物在逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、 顯著降低死亡率及再住院率、明顯延緩病情進(jìn)展、治療并發(fā)癥或合并癥、減少不良反應(yīng)、改善心功能及預(yù)后具有很好的作用。

1.1 伊伐布雷定

心動(dòng)過(guò)速是導(dǎo)致HFrEF 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并貫穿HFrEF 的發(fā)展全過(guò)程，當(dāng)HFrEF 患者的心率（heart rate，HR）＞70 次/min 時(shí)，再住院率和死亡率明顯升高，因此在治療HFrEF 時(shí)使用減慢心率的藥物具有重要意義。HFrEF 患者心肌組織的If 通道上調(diào)，伊伐布雷定是劑量依賴性選擇性竇房結(jié)起搏電流（If 電流）特異抑制劑，其可以通過(guò)抑制心肌組織的If 電流降低竇房結(jié)舒張期去極化而減少竇房結(jié)沖動(dòng)發(fā)放頻率，從而減慢HR，延長(zhǎng)舒張期，增加冠脈血流量，改善心肌缺血[4]。伊伐布雷定對(duì)血壓、糖代謝及脂代謝、支氣管平滑肌無(wú)影響，因此對(duì)有慢性合并癥的HFrEF 患者使用伊伐布雷定較使用β 受體阻滯劑獲益更多。此外，伊伐布雷定還可彌補(bǔ)β 受體阻滯劑在治療HFrEF 中的其他不足。伊伐布雷定避免了β 受體阻滯劑所導(dǎo)致的負(fù)性肌力、負(fù)性傳導(dǎo)及降低血壓的作用，還能上調(diào)藥物劑量，并且相對(duì)于β 受體阻滯劑，在穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)＜35%、HR＞70 次/min 的HFrEF 患者中使用伊伐布雷定，可顯著降低HFrEF 的死亡率及再住院率、明顯改善心功能指標(biāo)，有望成為治療HFrEF 的首選[5]。但應(yīng)注意伊伐布雷定可能會(huì)過(guò)度降低HR，從而通過(guò)限制心率的上升而損害運(yùn)動(dòng)耐受性和生活質(zhì)量運(yùn)動(dòng)時(shí)的心輸出量[6]。并且有隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究結(jié)果表明不支持在射血分?jǐn)?shù)保留（heartfailurewithpreserved ejection fraction，HFpEF）的患者中使用伊伐布雷定[7]。因此，在HFrEF 患者中使用伊伐布雷定效果較好，而在HFpEF 的患者中應(yīng)慎用，并在應(yīng)用過(guò)程中嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者HR，以防損傷心輸出量。

1.2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦

隨著醫(yī)學(xué)科研發(fā)展，相關(guān)內(nèi)肽酶抑制劑已成為治療HFrEF 的研究領(lǐng)域，沙庫(kù)巴曲纈沙坦為相關(guān)內(nèi)肽酶抑制劑的典型代表藥[8]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦既是腦啡肽酶抑制劑又是血管緊張素受體抑制劑，此藥可產(chǎn)生沙庫(kù)巴曲的代謝產(chǎn)物阻斷腦啡肽酶及其內(nèi)含的纈沙坦阻斷血管緊張素（angiotesin，Ang）Ⅱ1 型受體，分別提高利鈉肽水平對(duì)抗交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生的不良心血管作用，及促進(jìn)排鈉、排水、擴(kuò)血管，抑制HFrEF 心室重構(gòu)的進(jìn)展[9-10]。由于上述獨(dú)特作用，與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可明顯降低HFrEF 的全因死亡率、 再住院率及血管水腫的風(fēng)險(xiǎn)、顯著延緩心室重構(gòu)，同時(shí)保持相似的安全性[11]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究的結(jié)果也同樣證實(shí)了服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的實(shí)驗(yàn)組獲得上述療效，且未表現(xiàn)出明顯副作用[12]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在堪薩斯心肌病問(wèn)卷總評(píng)分中全因死亡率減少更明顯，但兩組間并發(fā)癥或合并癥發(fā)生率無(wú)顯著差異[13]。在評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HFrEF 的成本效益的一項(xiàng)分析研究表明，沙庫(kù)巴曲纈沙坦策略較依那普利策略住院次數(shù)減少約6.0%/年，終身住院費(fèi)用減少8.0%[14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低HFrEF 患者全因死亡率和再住院率、延緩心室重構(gòu)及改善心功能及預(yù)后方面具有顯著作用，且?guī)缀鯚o(wú)明顯副作用，更重要的是還能明顯減輕HFrEF 患者的就醫(yī)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此沙庫(kù)巴曲纈沙坦有望成為HFrEF治療的“基石”。

1.3 阿利吉侖

高血壓是導(dǎo)致HFrEF 的常見病因，且HFrEF 患者也常常合并高血壓。阿利吉侖是高選擇性腎素直接抑制劑，可使血漿腎素活性明顯減低，腎素及AngⅠ、Ⅱ生成轉(zhuǎn)化持續(xù)而明顯地減少，進(jìn)而減少醛固酮生成，從而抗高血壓，是劑量依賴性強(qiáng)效高選擇性長(zhǎng)效新一代抗高血壓藥物。通過(guò)系統(tǒng)地對(duì)多項(xiàng)數(shù)據(jù)庫(kù)包括評(píng)估阿利吉侖治療HFrEF 效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trail，RCT）進(jìn)行研究搜索，薈萃分析包括1973 例患者的RCT，得出與對(duì)照干預(yù)措施比較，補(bǔ)充阿利吉侖雖然對(duì)腦鈉肽前體（brain natriuretic peptide，BNP）和不良嚴(yán)重反應(yīng)事件無(wú)顯著影響，但阿利吉侖不影響緩激肽及前列腺素的代謝，因此出現(xiàn)咳嗽、水腫的風(fēng)險(xiǎn)較低，還可顯著降低氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）水平和血漿腎素活性并使血漿腎素濃度升高，從而保護(hù)心腎等重要臟器[15]。研究表明，在HFrEF和糖尿病患者中將阿利吉侖與依那普利兩者聯(lián)合治療導(dǎo)致癥狀性低血壓等更多不良事件，但單一使用阿利吉侖的患者治療依從性更好、安全性更高，且該藥作用于腎素依耐性，因此加大劑量不會(huì)導(dǎo)致血壓驟降[16]。以上研究提示，與其他降壓藥比較，阿利吉侖在治療HFrEF 患者的高血壓中具有心腎保護(hù)、 降壓效應(yīng)柔和、不良反應(yīng)小、無(wú)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)負(fù)反饋效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，且當(dāng)HFrEF 伴有糖尿病時(shí)推薦使用阿利吉侖單藥治療。還有研究顯示，阿利吉侖在降低血壓、血壓反應(yīng)率和血壓控制率等方面優(yōu)于安慰劑，阿利吉侖可產(chǎn)生顯著降壓效果，因此對(duì)于由高血壓導(dǎo)致的HFrEF 加用阿利吉侖治療可以取得很好的療效[17]。

2 中成藥治療

中醫(yī)根據(jù)HFrEF 的臨床特點(diǎn)將其歸屬于“喘證”“心悸”“怔忡”“心痹”“心水”“水腫”“痰飲”“虛勞”等范疇。HFrEF 是虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)之癥，本為心臟陽(yáng)氣虛衰，標(biāo)為血脈瘀滯、水飲內(nèi)停、痰濁不化。當(dāng)前中醫(yī)治療HFrEF 主要以益氣溫陽(yáng)、健脾利水、活血化瘀為主[18]。周立華[19]提出HFrEF 的致病因素主要為“痰瘀氣互結(jié)”，因此治療上分為理氣和理血，并提出針對(duì)HFrEF 治療的方法，主要包括健脾溫腎、疏肝泄肺、利水消腫、化痰活血、養(yǎng)心化飲等。但應(yīng)注意利水時(shí)為防止出現(xiàn)陰傷需固護(hù)陰液。治療HFrEF 的中藥中因復(fù)方中藥制劑精煉，劑內(nèi)各成分既相互協(xié)同又各具獨(dú)特作用，且經(jīng)濟(jì)便攜、療效更強(qiáng)，因此臨床上又以復(fù)方中藥制劑多見。目前應(yīng)用于治療HFrEF 的具有代表性的復(fù)方中藥制劑包括麝香保心丸、芪藶強(qiáng)心膠囊等。

2.1 麝香保心丸

麝香保心丸君藥為人工麝香，臣藥為人參、蘇合香、肉桂，輔藥為人工牛黃、冰片、蟾酥等。人工麝香不僅可以開竅止痛、活血化瘀、增加去甲腎上腺素敏感性，還能強(qiáng)心、擴(kuò)血管；人參具有益氣行滯、降低由于心功能不全而增多的氧自由基的功效，并且還具有降低血脂、正性肌力作用[20]；牛黃可以開竅醒神，冰片可以開竅止痛，蘇合香能夠芳香溫痛，肉桂能夠溫陽(yáng)通脈，蟾酥可以強(qiáng)心通脈。以上藥物的諸藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)HFrEF 的治療具有顯著作用，能夠起到增加心肌收縮力、心排出量和心肌耐氧能力、減少心肌結(jié)構(gòu)破壞、脂質(zhì)浸潤(rùn)、抑制炎癥、降低HR 和室壁張力以及保護(hù)血管內(nèi)皮、改善左室收縮射血功能[21]?；谝陨献饔?，麝香保心丸一方面可以控制HFrEF，延緩病情進(jìn)展；另一方面可以降低死亡率及再住院率，顯著改善心功能及預(yù)后，對(duì)HFrEF 的治療具有很好的效果。

2.2 芪藶強(qiáng)心膠囊

芪藶強(qiáng)心膠囊以益氣溫陽(yáng)為根本，活血通絡(luò)為輔助，并兼有利水消腫的作用。芪藶強(qiáng)心膠囊中君藥為黃芪、附子，黃芪益氣利水，附子溫陽(yáng)化氣；臣藥包含葶藶子、丹參、人參，葶藶子瀉肺利水，丹參和血活血，人參補(bǔ)氣通絡(luò)，控制及治療水濕停聚、氣陽(yáng)虛乏、絡(luò)脈瘀阻等致病機(jī)制；佐藥玉竹養(yǎng)心，陳皮暢氣，澤瀉利水，香加皮強(qiáng)心，紅花活血；使藥為桂枝，可溫陽(yáng)、辛溫通絡(luò)[22]。HFrEF 的發(fā)生發(fā)展根本原因是心室重構(gòu)。HFrEF 病理關(guān)鍵機(jī)制是心肌纖維化，HFrEF 患者體內(nèi)存在的細(xì)胞凋亡機(jī)制可造成心肌缺血缺氧、破壞心肌細(xì)胞的酶及線粒體，進(jìn)而影響心肌能量代謝，加重心肌纖維化及心肌重構(gòu)。因此HFrEF 的治療中，芪藶強(qiáng)心膠囊中各中藥成分相互作用，發(fā)揮顯著的治療效果，其療效機(jī)制主要有兩個(gè)方面：其一，有表明芪藶強(qiáng)心膠囊具有減輕心臟容量負(fù)荷、利尿消腫、擴(kuò)血管、改善心功能、抑制心肌纖維化、抑制心室重構(gòu)等作用[23]；其二，芪藶強(qiáng)心膠囊擁有心肌保護(hù)、調(diào)節(jié)免疫、改善血流動(dòng)力學(xué)、增強(qiáng)心肌收縮力、抑制心肌細(xì)胞死亡、改善心肌能量代謝等作用。為進(jìn)一步研究證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)HFrEF 的療效機(jī)制，有研究發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊可以通過(guò)上述作用機(jī)制降低HFrEF 患者NT-proBNP、AngⅡ等心功能生化指標(biāo)的水平，并改善心臟彩超心功能指標(biāo)的水平[24-25]，進(jìn)而緩解HFrEF 患者癥狀、改善HFrEF 患者心功能、延緩HFrEF 的發(fā)生發(fā)展、降低死亡率和再住院率、提高HFrEF 患者運(yùn)動(dòng)耐量、改善HFrEF 的生存質(zhì)量及預(yù)后[26]，在HFrEF 治療中作為一類推薦藥物[1]。

3 小結(jié)與展望

HFrEF 是各種心血管疾病終末階段，患病率、再住院率及死亡率高，預(yù)后不佳。隨著對(duì)HFrEF 發(fā)病機(jī)制的不斷研究，越來(lái)越多的藥物投入到臨床中，但由于部分研究樣本量不足，研究設(shè)計(jì)方法欠合理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理缺少合理性，因此還需進(jìn)一步研究證實(shí)這些治療方法的適用范圍和安全性。由于醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，中西結(jié)合治療、器械治療、基因治療、新靶點(diǎn)治療、 康復(fù)治療及遠(yuǎn)程醫(yī)療等有望成為HFrEF 治療新方向。相信隨著對(duì)HFrEF 發(fā)生機(jī)制研究的不斷深化、對(duì)HFrEF 治療方法的不斷革新，未來(lái)將會(huì)進(jìn)一步提高HFrEF 患者的治療效果、 縮短HFrEF 患者住院時(shí)間、 減少HFrEF 患者并發(fā)癥或合并癥的出現(xiàn)以及進(jìn)一步改善HFrEF 患者心功能及預(yù)后。