楊怡俠

呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)室，內(nèi)蒙古呼和浩特 010000

過去幾十年中，細菌性腦膿腫的診斷和治療雖然取得了重大進展，但腦膿腫仍是嚴(yán)重危及生命的疾病。腦膿腫可由外傷性腦損傷、既往神經(jīng)外科手術(shù)、局部感染的鄰近擴散或全身感染的血行擴散引起。治療手段中外科手術(shù)和藥物治療是必不可少的，腦膿腫的預(yù)后可能出現(xiàn)長期后遺癥和復(fù)發(fā)風(fēng)險，需密切隨訪[1]。腦膿腫的感染源大多來自臨近顱底結(jié)構(gòu)的組織器官感染，如鼻竇炎、中耳炎、牙周感染等，以及繼發(fā)于開放性顱腦損傷及顱腦手術(shù)引起的細菌感染[2]。一旦確診腦膿腫，應(yīng)立即使用抗生素治療。腦膿腫病灶的類型不同，使用抗菌藥物方案也不同。由于腦膿腫抗菌治療療程一般為6～8 周，長時間使用抗菌藥物會引起皮疹、 肝腎功能損害及白細胞減少等不良反應(yīng)[3]。本文對1 例青霉素、頭孢菌素類過敏的腦膿腫患者術(shù)后抗感染治療進行全程藥學(xué)監(jiān)護，與醫(yī)生多次溝通治療方案，提出合理化建議，并且及時發(fā)現(xiàn)和治療過程中多次發(fā)生的藥物不良反應(yīng)，確?；颊咧委煱踩行А?/p>

1 病例資料

患者，男，50 歲。身高174 cm，體重80 kg，于2021年4月21日因“頭痛34 d，左側(cè)肢體活動不利30 d”入住呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院?；颊咔嗝顾?、頭孢菌素過敏史（皮試陽性），長期飲酒和吸煙史，無肝病史、手術(shù)史。2021年3月17日出現(xiàn)頭痛，誘因不明，以前額部為主，性質(zhì)呈悶痛，自行口服天麻頭痛丸后，癥狀未見明顯緩解。3月19日出現(xiàn)左側(cè)肢體活動不利，自覺左側(cè)肢體笨拙，左上肢握力減退，左下肢走路拖地，經(jīng)休息癥狀未見明顯改善。3月24日就診于呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院，經(jīng)查診斷為右側(cè)額葉占位性病變伴腦組織水腫。4月2日就診于北京某醫(yī)院，考慮“腦膿腫”，于4月12日行右側(cè)額頂葉開顱顱內(nèi)占位切除術(shù)，術(shù)后規(guī)律使用甲硝唑0.5 g 每8 小時1 次，萬古霉素1000 mg 每12 小時1次，美羅培南2 g 每8 小時1 次，靜滴1 周出院。出院后返回呼和浩特市蒙醫(yī)中醫(yī)醫(yī)院繼續(xù)進行抗感染治療，手術(shù)醫(yī)院要求繼續(xù)靜脈給藥4 周后，口服磺胺類藥物以繼續(xù)抗感染治療。

入院檢查：肝功能，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）66.6 U/L（正常值9～50 U/L），γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）84.6 U/L（正常值10～60 U/L）；血常規(guī)、腎功能、凝血四項、電解質(zhì)均無異常。入院診斷：右側(cè)額頂葉開顱顱內(nèi)占位切除術(shù)后；肝功能異常。

2 抗感染治療過程及不良反應(yīng)發(fā)生情況

入院第1 天，繼續(xù)使用甲硝唑氯化鈉注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司；產(chǎn)品批號W220051901）0.5 g 每8 小時1 次、注射用鹽酸萬古霉素（Eli Lilly Japan K.K，Seishin Laboratories；產(chǎn)品批號D181999）1000 mg 每12 小時1 次、注射用美羅培南（深圳市海濱制藥有限公司；產(chǎn)品批號9200403087）2 g 每8 小時1 次靜滴抗感染治療，予復(fù)方甘草酸苷片（Akiyama Jozai Co., Ltd.； 產(chǎn)品批號20169）50 mg 口服tid 保肝治療。入院第8 天。血常規(guī)：白細胞3.49×109/L（正常值3.5～9.5×109/L），患者白細胞正常稍有偏低，肝功能較入院時未見明顯變化。

入院第11 天，復(fù)查血常規(guī)：白細胞0.90×109/L，報危急值，醫(yī)生考慮為萬古霉素不良反應(yīng)所致，停止靜滴注射用萬古霉素。臨床藥師提醒醫(yī)生白細胞減少不僅僅是萬古霉素的不良反應(yīng)，不排除美羅培南和甲硝唑可能，建議更換其他藥物，醫(yī)生未采納藥師建議，藥師建議如不停藥應(yīng)使用升高白細胞的藥物，醫(yī)生采納藥師意見，予利可君片（江蘇吉貝爾藥業(yè)股份有限公司； 產(chǎn)品批號201112）20 mg tid 口服以升高白細胞。入院第14 天，復(fù)查血常規(guī)：白細胞1.41×109/L，較上次有所升高。入院第15 天，復(fù)查肝功能：ALT 61.3 U/L（正常值9～50 U/L），GGT 132.8 U/L（正常值10～60 U/L），較之前略有升高，繼續(xù)口服復(fù)方甘草酸苷片保肝治療。入院第17 天，復(fù)查血常規(guī)：白細胞0.98×109/L，患者白細胞較上次結(jié)果再次降低，故停美羅培南、甲硝唑靜滴，予口服甲硝唑片[遠大醫(yī)藥（中國）有限公司；產(chǎn)品批號210315]0.2 g tid、環(huán)丙沙星片（上海華源安徽仁濟制藥有限公司；產(chǎn)品批號190802）0.25 g tid 序貫抗感染治療。入院第18 天，復(fù)查白細胞3.37×109/L，白細胞明顯升高，繼續(xù)當(dāng)前治療。入院第21 天，復(fù)查白細胞3.87×109/L；肝功能：ALT 160.5 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）44.1 U/L（正常值15～40 U/L），GGT 490.6 U/L；患者肝功能指標(biāo)較上次大幅升高，考慮環(huán)丙沙星片藥物不良反應(yīng)，治療方案不變。入院第24 天，患者病情好轉(zhuǎn)出院，囑其出院后按時服藥、定期門診復(fù)查。

出院后第3 周，復(fù)查白細胞4.60×109/L；肝功能：GGT 119.50 U/L；其余指標(biāo)正常。出院后第7 周，復(fù)查白細胞3.84×109/L；肝功能：GGT 61.6 U/L；其余指標(biāo)正常。

3 討論

3.1 抗感染治療方案

細菌性腦膿腫應(yīng)盡早開始抗菌藥物的經(jīng)驗治療，在獲知細菌培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果后，根據(jù)經(jīng)驗治療療效和藥敏試驗結(jié)果調(diào)整用藥[4]。腦膿腫手術(shù)后主要病原體為金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌，如繼發(fā)于鼻竇炎可能的病原體有厭氧和需氧鏈球菌，擬桿菌[5]。術(shù)后抗感染治療應(yīng)選擇易透過血腦屏障的殺菌劑，如頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南和萬古霉素?？蛇x用萬古霉素+頭孢曲松或頭孢噻肟，也可選用美羅培南[2]。如考慮有厭氧和需氧鏈球菌，擬桿菌感染，可選用頭孢噻肟或頭孢曲松+甲硝唑[5]。治療療程通常4～6 周或治療至CT 或MRI 顯示病灶吸收[6]。

患者腦脊液微生物培養(yǎng)陰性，無法明確病原菌。在腦脊液培養(yǎng)陰性的情況下，可行宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomic next generation sequence，mNGS）檢測可能的病原體，該技術(shù)一般用于傳統(tǒng)檢驗方法未能給出明確病原學(xué)結(jié)果從而影響患者準(zhǔn)確診療的感染性疾病，在必要或緊急情況下，可考慮作為一線檢測方法[7]。mNGS 檢測可同時給出多種病原微生物信息，可以為臨床精準(zhǔn)用藥提供參考。mNGS 結(jié)果不僅可以針對病原學(xué)針對性治療，并且對抗菌藥物的更換可起到更精準(zhǔn)的指導(dǎo)。由于者未行mNGS 檢測，術(shù)后抗感染一直采用經(jīng)驗性治療的方法。

該患者有牙齦腫痛病史，不排除厭氧菌感染，且該患者有青霉素、頭孢菌素類過敏史，術(shù)后經(jīng)驗性抗感染治療采用甲硝唑+萬古霉素+美羅培南，計劃靜脈給藥4 周后序貫口服甲硝唑+環(huán)丙沙星的治療方案。

細菌性腦膿腫常為混合感染，占總患者的14%，培養(yǎng)陽性患者23%[8]。腦膿腫的經(jīng)驗性抗菌藥物治療應(yīng)選擇頭孢噻肟或頭孢曲松+甲硝唑，替代藥物建議使用氨曲南或具有體外活性的氟喹諾酮類。細菌性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染引起的感染，建議采用萬古霉素或利奈唑胺治療。治療產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性桿菌以及不動桿菌屬感染，建議使用美羅培南[2]。

萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，對所有革蘭陽性菌均有活性，臨床用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，極少耐藥菌株。利奈唑胺屬于噁唑烷酮類抑菌劑，容易穿過血腦屏障進入腦脊液，且因其抗菌譜與萬古霉素相似，故已成為萬古霉素的替代藥物。亞胺培南因其可降低癲癇發(fā)作閾值而增加癲癇的發(fā)作風(fēng)險，應(yīng)避免使用。美羅培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物，對各種革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌、不動桿菌屬）和多數(shù)厭氧菌具有強大的抗菌活性，對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，僅對甲氧西林耐藥葡萄球菌和嗜麥芽窄食單胞菌等抗菌作用差。

甲硝唑有較好的藥代動力學(xué)特性，口服易吸收，且易滲透進入膿腫腔，對厭氧菌有殺滅活性，在腦膿腫的治療中十分重要[9]。環(huán)丙沙星為第三代氟喹諾酮類抗菌藥物，具有殺滅細胞內(nèi)細菌、破壞菌體細胞膜以及使細胞內(nèi)容物流失導(dǎo)致細菌死亡，其雙重殺菌作用使其具有高效、廣譜的抗菌特點[10]。一項研究顯示：環(huán)丙沙星對革蘭陰性菌較高，達到75%，對革蘭陽性菌敏感度也達到30.61%[11]。環(huán)丙沙星對多重耐藥菌也有抗菌活性，對沙眼衣原體、支原體、軍團菌以及結(jié)核桿菌等均有抗菌活性，僅對厭氧菌的抗菌活性差。其血腦屏障穿透性超過50%[2]。

臨床藥師認為抗感染治療藥物選擇應(yīng)根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜和抗菌藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD）理論選擇藥物，特別是聯(lián)合應(yīng)用時應(yīng)選用具有協(xié)同或相加作用的藥物，最好選用不同作用機制的藥物，同時必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)亦可能增多[4]。該患者抗菌藥起始治療選擇藥物起點過高。即使考慮手術(shù)醫(yī)院耐藥菌株可能造成的感染因素，聯(lián)合靜脈給藥使用萬古霉素+美羅培南即可，無需再聯(lián)合甲硝唑。序貫治療使用口服甲硝唑+環(huán)丙沙星用藥，甲硝唑和環(huán)丙沙星血腦屏障穿透性高，均超過50%，對于β-內(nèi)酰胺酶抗菌藥過敏和有美羅培南禁忌證的患者，建議使用氨曲南或環(huán)丙沙星覆蓋格蘭陰性菌[2]。研究顯示：短程（6～12 d）靜脈抗生素+長療程口服抗生素（甲硝唑、環(huán)丙沙星、阿莫西林，15～19 周）對輕癥患者治療效果好，無明顯后遺癥[9]?？诜幬锟咕委煰煶涕L，應(yīng)加強不良反應(yīng)監(jiān)測。該患者在手術(shù)醫(yī)院已靜脈用藥1 周，我院術(shù)后抗感染靜脈給藥持續(xù)17 d，靜脈用藥總療程24 d，序貫口服藥物持續(xù)使用8 周后，影像學(xué)檢查病灶仍未完全吸收，繼續(xù)口服藥物治療4 周。

3.2 藥物不良反應(yīng)的識別與處理

3.2.1 白細胞減少 萬古霉素引起白細胞減少多出現(xiàn)在治療1 周或數(shù)周后，使用累積劑量多＞25 g，其特點為發(fā)病較晚，白細胞及中性粒細胞減少多數(shù)為可逆性，停用藥物后白細胞及中性粒細胞在2～5 d 恢復(fù)正常[12]。文獻報道，萬古霉素引起的白細胞減少癥的發(fā)生率約為2%，與血藥濃度有關(guān)[13]。李軼凡等[14]報道181 例美羅培南藥品不良反應(yīng)中嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)多為白細胞減少，而目前國內(nèi)外報道較多的是美羅培南引起血小板減少。美羅培南說明書中提及白細胞減少的發(fā)生率＜0.1%，甲硝唑說明書不良反應(yīng)項有白細胞減少，臨床文獻亦有報道[15]。

該例藥品不良反應(yīng)出現(xiàn)在萬古霉素+美羅培南+甲硝唑聯(lián)合用藥之后，該患者甲硝唑持續(xù)使用，由靜脈滴注序貫口服治療，未停藥，排除甲硝唑發(fā)生該不良反應(yīng)的相關(guān)性。停用萬古霉素后使用升白藥物7 d后白細胞仍報危急值，停用美羅培南5 d 后白細胞恢復(fù)正常。根據(jù)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標(biāo)準(zhǔn)，該患者發(fā)生白細胞減少與美羅培南的使用有合理的時間關(guān)系，并符合美羅培南已知不良反應(yīng)類型，因此臨床藥師判定白細胞減少的不良反應(yīng)是由美羅培南引起的。雖然美羅培南白細胞減少臨床發(fā)生率較低，但需引起臨床醫(yī)生高度重視，當(dāng)出現(xiàn)此類藥品不良反應(yīng)時，應(yīng)降低劑量或停藥。確?；颊哂盟幇踩玔16]。

3.2.2 肝功能異常 患者采用序貫口服甲硝唑+環(huán)丙沙星治療5 d，多項肝功能指標(biāo)較上次大幅升高，醫(yī)生咨詢臨床藥師，藥師認為是環(huán)丙沙星導(dǎo)致肝功能指標(biāo)異常，但環(huán)丙沙星說明書指出少數(shù)患者可發(fā)生血清轉(zhuǎn)氨酶升高，多屬輕度，并呈一過性。藥師建議繼續(xù)抗感染治療，并同時使用保肝藥物，定期復(fù)查。出院后3 周復(fù)查肝功能GGT 有大幅下降，其余指標(biāo)均正常，出院后7 周復(fù)查肝功能正常。

環(huán)丙沙星為第三代喹諾酮類抗菌藥物，由于高效、廣譜的抗菌特點被臨床廣泛使用，其藥物不良反應(yīng)亦屢有報道。其肝臟系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為肝損害和黃疸[10]。陳子安等[17]報道環(huán)丙沙星可致肝損害，中老年、男性、藥物過敏史、原患肝炎、療程過長、合并肝毒性藥物均屬于藥物性肝損害的高危人群和危險因素。該患者男性、有藥物過敏史，長期大量飲酒史，治療前肝功能異常，腦膿腫治療療程長，且聯(lián)合應(yīng)用具有肝毒性的藥物，易致肝損害。因此在必須使用該藥物時應(yīng)加強高危患者的用藥監(jiān)測，同時應(yīng)用保肝藥物。如肝損害嚴(yán)重，應(yīng)停藥進行保肝治療，如必須使用氟喹諾酮類治療時可使用左氧氟沙星等其他同類藥物。

4 小結(jié)

綜上所述，對于多藥過敏、肝功能異常的腦膿腫術(shù)后患者，在治療過程中，應(yīng)慎重選擇合適的治療藥物，盡可能獲得病原學(xué)結(jié)果，嚴(yán)格控制聯(lián)合用藥種類并考慮腦膿腫治療的長療程，密切監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。臨床藥師在監(jiān)護過程中需根據(jù)抗菌藥物的抗菌譜和抗菌藥物的PK/PD 指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥[18]，通過自身專業(yè)知識，正確識別并協(xié)助醫(yī)生處理藥物不良反應(yīng)，確保患者用藥安全，同時體現(xiàn)臨床藥師參與臨床治療的重要價值。