李曉玲，吳玉泓，郝民琦，宋婉玲，許晨璐，王佳華

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

許多惡性腫瘤的發(fā)生是在慢性炎癥基礎(chǔ)上逐步發(fā)展而來的。潰瘍性結(jié)腸炎作為一種慢性非特異性炎性疾病，屬結(jié)腸炎中的其中一種，由于其病因不明，所以對其研究較多。若結(jié)腸炎癥長期得不到控制，炎癥會朝著癌變的方向發(fā)展。因此，若想有效的預(yù)防結(jié)腸發(fā)生惡變，降低結(jié)腸癌的發(fā)生率，控制結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程是非常關(guān)鍵的。而腫瘤微環(huán)境在結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化過程中起著重要的作用?；谥嗅t(yī)藥防治結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的有效性及腫瘤微環(huán)境在結(jié)腸炎癌變中的作用，探討中醫(yī)藥通過調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的炎性微環(huán)境，對延緩腸炎-癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程、防治結(jié)腸癌前病變具有重要意義。

1 結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化

1.1 研究背景

慢性結(jié)腸炎(chroniccolitis)是一種慢性、反復(fù)發(fā)作的病因尚未明確的腸道疾病，該病多發(fā)于結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸等，以腹痛、腹瀉、里急后重、黏液性便或便秘交替出現(xiàn)等為主要臨床表現(xiàn)，若癥狀持續(xù)難解，易發(fā)生節(jié)段性腸麻痹，從而引起結(jié)腸狹窄、腸梗阻、腸穿孔，腸癌變等，嚴(yán)重威脅患者的生命[1]。臨床上一般分為兩大類，即特異性結(jié)腸炎和非特異性結(jié)腸炎[2]。而潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)屬慢性非特異性結(jié)腸炎，其發(fā)病原因不明，診斷治療較難，其研究也得到了學(xué)術(shù)界廣泛關(guān)注。有研究表明持續(xù)性的UC容易導(dǎo)致結(jié)腸炎相關(guān)的癌癥發(fā)生[3]。流行病學(xué)研究顯示，慢性非可控性腸道炎癥是結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展的重要因素，30%的UC可發(fā)展為結(jié)腸癌，其死亡率>50%。所以炎癥被稱為惡性腫瘤的第六大生物學(xué)特征之一[4]。在影響疾病發(fā)展的眾多因素中，疾病的持續(xù)時間、嚴(yán)重程度、結(jié)直腸癌家族史或伴有原發(fā)性硬化性膽管炎等都是UC患者癌變的高危因素[5]。由于炎癥削弱了胃腸道器官的功能，導(dǎo)致腹部疼痛、持續(xù)性腹瀉、痙攣、體重減輕、直腸出血和疲勞等，機(jī)體缺乏免疫力而增加了患結(jié)腸癌的風(fēng)險[6]。中醫(yī)學(xué)一般認(rèn)為UC屬于“腸澼” “滯下” “泄瀉”“久痢”“便血”等范疇。根據(jù)UC及結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌前病變的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，將結(jié)腸炎并發(fā)的癌變歸屬于“久毒痢”診斷范疇。

1.2 炎-癌轉(zhuǎn)化發(fā)病分子機(jī)制——基因不穩(wěn)定性

UC作為結(jié)腸癌前狀態(tài)之一，其發(fā)生癌變可能是在一定遺傳因素作用下，炎癥組織發(fā)生異型增生，逐漸發(fā)展為癌變，這種從炎癥-不典型增生-癌的進(jìn)展過程即為結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化過程[7]。有研究證實(shí)炎-癌轉(zhuǎn)化是癌前病變繼續(xù)惡變的核心機(jī)制[8]。若結(jié)腸僅短時間處于炎癥狀態(tài)，腸上皮細(xì)胞出于對炎癥損傷的保護(hù)反應(yīng)，而出現(xiàn)腸上皮細(xì)胞不斷增殖，適度的增殖有助于腸黏膜的修復(fù)，但是若這種炎癥持續(xù)長時間存在，腸黏膜不斷發(fā)生損傷修復(fù)，腸上皮細(xì)胞過度增殖，基因發(fā)生突變就會導(dǎo)致炎癥性腸病發(fā)生惡變。對于結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化分子機(jī)制的相關(guān)研究認(rèn)為，原癌基因的過度激活和抑癌基因的表達(dá)降低甚至失活在結(jié)腸癌變中起著重要作用。原癌基因編碼的蛋白可促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，抑制細(xì)胞凋亡的作用，其過度表達(dá)可使細(xì)胞發(fā)生惡性增殖、轉(zhuǎn)移；抑癌基因在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)下降甚至失活，從而促使腫瘤的惡性增殖[9]。然而，參與癌變過程的癌基因的激活是由相關(guān)信號通路的激活而引發(fā)的。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 /STAT3信號通路是潰瘍性結(jié)腸炎癌變的主要途徑[10]。可見，結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的發(fā)生與某些基因的不穩(wěn)定激活和失活有關(guān)，基因不穩(wěn)定導(dǎo)致疾病發(fā)生，同時，疾病發(fā)生以后，與疾病相關(guān)的基因表達(dá)也隨之發(fā)生改變。

1.3 病理變化

作為腸道性疾病，研究多注重對腸道病理形態(tài)學(xué)的觀察。在結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化中，結(jié)腸主要病理表現(xiàn)有炎性細(xì)胞的浸潤和結(jié)腸隱窩結(jié)構(gòu)的改變，有時也會出現(xiàn)糜爛性的黏膜、潰瘍和肉芽增生等[11]。在許多關(guān)于結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)[12-13]，結(jié)腸炎癌變動物模型建立以后，常通過病理切片觀察腸黏膜病理組織情況，判斷模型建立成功與否，可見對腸黏膜的病理損傷觀察對結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化研究的重要性。張保靜等[14]的實(shí)驗(yàn)研究中，對模型組潰瘍性結(jié)腸炎癌變小鼠的結(jié)腸組織進(jìn)行病理觀察發(fā)現(xiàn)，光鏡下黏膜上皮脫落，潰瘍多而且大，腺體萎縮，高級別上皮內(nèi)瘤變，部分癌變。透射電鏡下觀察到上皮細(xì)胞大小不等，排列紊亂；細(xì)胞核漿比例增大，核上移；胞核不規(guī)則，可見明顯核仁；細(xì)胞內(nèi)線粒體、高爾基體、核糖體大量增生，線粒體局灶可見明顯擴(kuò)張、腫脹。因此，對結(jié)腸炎-癌化過程中結(jié)腸組織病理形態(tài)的動態(tài)變化進(jìn)行觀察，有助于進(jìn)一步深入探究其演變過程。

2 腫瘤微環(huán)境

2.1 腫瘤微環(huán)境概述

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)是一個適合腫瘤生存的細(xì)胞環(huán)境，它不僅包括腫瘤細(xì)胞本身，是腫瘤賴以生存的土壤，更包括其四周的免疫、炎性等各種細(xì)胞及附近區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞間質(zhì)、微血管等生物分子。腫瘤炎性微環(huán)境則是其中的重要組成部分[15]。有學(xué)者將腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境分別比喻為“種子”和“土壤”[16]。這個比喻暗示著腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境是一種相互依存的關(guān)系。腫瘤細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子，改變其原有的生存環(huán)境，使環(huán)境變的更有利于其增殖。而腫瘤微環(huán)境又可通過促進(jìn)免疫抑制、免疫逃逸，促使腫瘤細(xì)胞不斷增殖存活。腫瘤微環(huán)境的兩個核心特征是慢性炎癥反應(yīng)和免疫抑制[17]。所以，炎癥因子的調(diào)控和免疫抑制信號的參與在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用。在炎-癌轉(zhuǎn)化過程中，腫瘤微環(huán)境下的炎癥和免疫的關(guān)系處于此消彼長的動態(tài)轉(zhuǎn)化中。在腫瘤發(fā)展過程中，免疫由強(qiáng)變?nèi)?，而炎癥則由弱變盛[18]。

2.2 腫瘤微環(huán)境在結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化中的作用

在結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化過程的腫瘤微環(huán)境中，炎癥微環(huán)境是其中的重要組成部分，此外，還有腸道菌群微環(huán)境、缺氧微環(huán)境等[19]。但與結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的當(dāng)屬炎性微環(huán)境。腫瘤炎性微環(huán)境是引起腫瘤發(fā)生的慢性炎癥通過釋放炎性介質(zhì)，創(chuàng)造出適合腫瘤細(xì)胞增殖的環(huán)境，使細(xì)胞由于過度增殖而引發(fā)癌變[20]。長期炎性微環(huán)境刺激下，由于免疫浸潤釋放許多細(xì)胞因子及一些化學(xué)因子，從而加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化，抑制細(xì)胞凋亡，最終可能誘發(fā)結(jié)腸癌變的發(fā)生[21]。慢性炎癥營造的炎性微環(huán)境與炎-癌轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。炎性微環(huán)境中存有的大量炎性介質(zhì)可召集炎性細(xì)胞，使炎癥持續(xù)存在。炎性微環(huán)境持續(xù)存在時，會誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞增殖，使細(xì)胞基因發(fā)生突變，最終導(dǎo)致癌變的發(fā)生[20]?？梢哉f，炎性微環(huán)境為細(xì)胞創(chuàng)造了有利于腫瘤生存和發(fā)展的適宜環(huán)境，從而使細(xì)胞發(fā)生癌變，炎癥疾病進(jìn)一步惡化轉(zhuǎn)化為癌癥。炎性微環(huán)境與癌變細(xì)胞之間相互依存、相互促進(jìn)，炎性微環(huán)境促進(jìn)細(xì)胞癌變，癌變細(xì)胞又會加重炎性微環(huán)境中的炎癥反應(yīng)，使得炎癥持續(xù)存在。炎性微環(huán)境主要通過炎性反應(yīng)調(diào)控機(jī)體異常免疫、促進(jìn)新生微血管形成以及誘導(dǎo)干細(xì)胞增殖分化等影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。炎性微環(huán)境對機(jī)體免疫反應(yīng)的影響主要體現(xiàn)在誘導(dǎo)免疫抑制與免疫逃逸上。異常免疫抑制與免疫逃逸是腫瘤組織浸潤基礎(chǔ)，也是促進(jìn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素[22]。所以，結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化是結(jié)腸慢性炎癥長期存在導(dǎo)致大量炎性細(xì)胞因子及活性介質(zhì)充斥于組織微環(huán)境中，引發(fā)DNA損壞、基因組不穩(wěn)定等致使癌基因過表達(dá)及抑癌基因失活，最終誘發(fā)癌變的過程。

3 炎-癌轉(zhuǎn)化中醫(yī)病機(jī)——脾虛濕熱

結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化過程是一個病機(jī)逐漸演變的動態(tài)過程，其基本病位在腸腑，與脾胃關(guān)系密切。在整個炎-癌轉(zhuǎn)變過程中涵蓋的病機(jī)可歸結(jié)為脾虛不健、濕熱蘊(yùn)結(jié)腸道所致。

脾為后天之本，主運(yùn)化水谷精微，是人體氣血生化之源。脾氣健運(yùn)，水谷精微得以正常運(yùn)化，人體氣血充足，正氣較盛，尚可抵御外邪。脾胃虛弱時，水谷精微失于運(yùn)化，氣血生化乏源，人體正氣不足，無力抗邪，易誘發(fā)疾病?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干?！睆堉倬霸缬小八募酒⑼皇苄啊敝f。 在炎-癌轉(zhuǎn)化過程中，若因飲食不節(jié)、勞累過度、情志失調(diào)等導(dǎo)致脾胃受損，使水濕運(yùn)化不利，氣血生化無權(quán)，腸道失于濡養(yǎng)，腸道黏膜屏障保護(hù)功能下降，致使炎癥持續(xù)存在，結(jié)腸黏膜不斷損傷修復(fù)，促發(fā)結(jié)腸癌變。又《素問·厥論》言：“脾主為胃行其津液者也”，若脾失健運(yùn)，水谷精微失于運(yùn)化，則水濕聚集，阻滯腸道。吳瑭《溫病條辨》云：“在人身濕郁本身陽氣，久而生熱也”，此說明濕邪久郁化熱，易形成濕熱之邪而致病。濕熱之邪蘊(yùn)結(jié)腸道，阻礙氣機(jī)，大腸傳導(dǎo)失常，進(jìn)而出現(xiàn)腹瀉、下痢赤白膿血等臨床表現(xiàn)?！端貑枴け哉摗分^：“飲食自倍，脾胃自傷”，明·皇甫中《明醫(yī)指掌·痢疾》云：“痢之作也，非一朝一夕之故……蓋平素飲食不節(jié)，將息失宜，油膩生冷恣供口腹，醉之以酒……以致氣血俱傷，飲食停積，濕熱熏蒸，化為穢濁……臟不受病而病其腑，故大腸受之”，結(jié)腸炎-癌變繼續(xù)發(fā)展下去，蘊(yùn)結(jié)于腸腑的濕熱之邪會逐漸轉(zhuǎn)化為熱毒、瘀血，會使病情逐漸惡化[23]。亦有很多學(xué)者認(rèn)為炎-癌后期，接近腫瘤階段，濕熱之邪是與痰瘀癌毒交結(jié)共同治病。如李傅林等人認(rèn)為結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化中的病機(jī)屬于脾胃虛弱、濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)腸道所致[24]。然而炎-癌進(jìn)展過程中，要發(fā)展為癌，這中間是有一定時間的。當(dāng)炎-癌轉(zhuǎn)化接近末期時，瘀毒在其中的作用更加明顯，可以說瘀毒是處于癌前病變的結(jié)直腸最終形成癌的重要環(huán)節(jié)，幾近處于癌前病變終末、接近癌癥的階段。在炎-癌演變過程中脾虛濕熱是發(fā)展為瘀毒進(jìn)而使得結(jié)腸癌前病變轉(zhuǎn)化為癌的基礎(chǔ)。關(guān)于以脾虛濕熱作為結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化主要病機(jī)的論述有很多。李衛(wèi)東等[25]認(rèn)為脾虛濕熱是炎性腸癌的主要病機(jī)。樊雅莉等[26]認(rèn)為脾胃虛弱為結(jié)腸癌前病變的發(fā)病之本。嚴(yán)小軍等[23]認(rèn)為濕熱阻滯腸道為其致病之標(biāo)。王曉戎等[27]認(rèn)為濕熱蘊(yùn)結(jié)證是腸癌實(shí)證的主要證型。在有關(guān)炎性腸病的中醫(yī)證型研究中，發(fā)現(xiàn)脾虛濕熱位居前列[28]。

總之，結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化過程的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜的。其虛是以脾氣虛為主，其實(shí)是以濕熱之邪浸漬腸道為主。對炎-癌轉(zhuǎn)化病機(jī)的分析可為辨證論治提供思路，使法有所依，方隨所證。

4 脾虛濕熱與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系

在炎-癌轉(zhuǎn)化過程中，細(xì)胞所處的腫瘤微環(huán)境處于動態(tài)變化中，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間的依存關(guān)系、免疫與炎癥的消長轉(zhuǎn)化關(guān)系等，與中醫(yī)正邪相爭過程類似，這算是從動態(tài)演變角度將炎-癌轉(zhuǎn)化中正虛邪實(shí)的中醫(yī)病機(jī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤微環(huán)境融合起來認(rèn)識疾病。在探索中醫(yī)證與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥常存在脾虛證，脾虛患者往往存在免疫抑制，慢性炎癥和免疫作為腫瘤微環(huán)境的主要特征，故研究者認(rèn)為脾虛是腫瘤微環(huán)境形成的關(guān)鍵病機(jī)[29]。劉毅等[30]認(rèn)為腫瘤炎性微環(huán)境的本質(zhì)與中醫(yī)學(xué)中脾虛的概念相契合。然而腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移與腫瘤生存的內(nèi)外環(huán)境有著密切的關(guān)系，中醫(yī)證型可以明確指出腫瘤患者疾病發(fā)展過程中不同階段的病理情況，故腫瘤微環(huán)境與中醫(yī)證型之間存在顯著的相關(guān)性[29]。而在炎-癌轉(zhuǎn)化過程中，脾虛為本，濕熱在脾虛基礎(chǔ)上發(fā)展而來，故脾虛濕熱在腫瘤炎性微環(huán)境中具有重要作用[4,31]。實(shí)際上，機(jī)體出現(xiàn)某些證必然有引發(fā)該證一系列癥狀和體征的物質(zhì)基礎(chǔ)，它們存在于各組織器官中，正是因?yàn)榕K腑組織器官發(fā)生了改變，以此作為物質(zhì)基礎(chǔ)，從而產(chǎn)生中醫(yī)各種證候。中醫(yī)證候的本質(zhì)應(yīng)該是整體功能的反映，中醫(yī)的“證”涉及西醫(yī)多系統(tǒng)[29]。因此，研究證的本質(zhì)，有望為中醫(yī)腫瘤的辨證論治提供依據(jù)。所以將炎-癌轉(zhuǎn)化脾虛濕熱之病機(jī)與腫瘤微環(huán)境聯(lián)系起來，為中醫(yī)在辨證論治指導(dǎo)下，運(yùn)用中醫(yī)藥以辨治證候?yàn)槟康亩兿嗟恼{(diào)整了腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而為炎-癌轉(zhuǎn)化的治療提供思路。

5 中醫(yī)藥通過免疫調(diào)節(jié)調(diào)控腫瘤微環(huán)境延緩炎-癌轉(zhuǎn)化

腫瘤微環(huán)境促進(jìn)癌變發(fā)生中的作用機(jī)制主要包括抑制免疫細(xì)胞、孕育腫瘤干細(xì)胞、誘生新生血管等[32]。在結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程中，基因的突變和不穩(wěn)定性是由于機(jī)體免疫監(jiān)視功能的降低，因而腫瘤在“至虛之處”停留繁衍而郁化“結(jié)毒”。腫瘤微環(huán)境乃“最虛之處，便是容邪之所”，促使腫瘤細(xì)胞的增殖與惡化[33]。故本文從免疫調(diào)節(jié)角度，就中醫(yī)藥在干預(yù)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)來探索中醫(yī)藥在炎-癌轉(zhuǎn)化中對免疫功能調(diào)節(jié)的藥理作用。腫瘤的最終形成，與腫瘤細(xì)胞生長的微環(huán)境密不可分，這與中醫(yī)學(xué)中的“天人相應(yīng)”不謀而合，《靈樞·邪客》曰：“此人與天地相應(yīng)者也”。人具有主觀能動性，以適應(yīng)外界自然環(huán)境，這與腫瘤細(xì)胞生長需要適宜微環(huán)境是一樣的。因此，若能通過改變腫瘤微環(huán)境，使原本適合腫瘤生存的環(huán)境變成不宜其居的環(huán)境是否可以達(dá)到防治腫瘤的目的呢？對于結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多以手術(shù)和藥物治療為主，雖然在一定程度上能夠緩解疾病，但未能做到對疾病進(jìn)行提早預(yù)防性的治療，并且手術(shù)治療存在一定風(fēng)險，術(shù)后易復(fù)發(fā)，藥物治療易使患者出現(xiàn)耐藥性，且副作用大[34]。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的治療集中在腫瘤細(xì)胞本身，并未對腫瘤生長的微環(huán)境進(jìn)行改善。而中醫(yī)治療的主要優(yōu)勢在于通過扶正祛邪改善機(jī)體自身內(nèi)環(huán)境，使機(jī)體自身產(chǎn)生對腫瘤細(xì)胞的抵抗力，不僅對腫瘤本身進(jìn)行控制，同時還對其生存環(huán)境進(jìn)行調(diào)控。有研究顯示，中醫(yī)藥可通過改善腫瘤免疫抑制、增強(qiáng)患者免疫功能、重塑腫瘤微環(huán)境(改善炎性微環(huán)境、抑制腫瘤血管生成、抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解、改善機(jī)體酸性和缺氧環(huán)境)抵御腫瘤疾病[35-36]。由于結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的中醫(yī)病機(jī)屬脾虛濕熱，依證立法，當(dāng)以健脾清熱除濕為治法。結(jié)合中醫(yī)證候與腫瘤微環(huán)境之間的關(guān)系以及中醫(yī)治療善調(diào)內(nèi)環(huán)境這一優(yōu)勢入手，通過運(yùn)用一些健脾清熱除濕之品，進(jìn)而改善腫瘤微環(huán)境，相應(yīng)的減輕免疫抑制，提高免疫功能，提高抵御外邪的能力，減少炎性因子的刺激，延緩炎-癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

5.1 健脾類中藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境

現(xiàn)代免疫學(xué)研究認(rèn)為，中醫(yī)學(xué)中認(rèn)為的“脾”不管是生理特點(diǎn)還是生理功能，都有免疫學(xué)內(nèi)涵，解剖學(xué)上作為器官存在的脾實(shí)質(zhì)是人體最大的淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，這與機(jī)體免疫機(jī)制有相似之處[37]。所以，脾與免疫功能密切相關(guān)。脾胃為后天之本，氣血生化之源，人體正氣充足，抵御外邪能力增強(qiáng)。所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。但是當(dāng)脾胃功能受損，氣血生化乏源，正氣不足，易受邪氣侵襲。因此，健脾對于提高機(jī)體免疫功能有著重要作用。有研究表明，扶正固本中藥可通過激活人體免疫細(xì)胞的功能和抗氧化功能來改善腫瘤免疫抑制微環(huán)境[38]。中醫(yī)藥益氣健脾的中藥有很多，其中白術(shù)、黃芪、茯苓等更是在腫瘤微環(huán)境中的免疫功能上起著調(diào)控作用。如陸婷婷等[39]表示，黃芪多糖具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，通過靶向調(diào)控腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞、細(xì)胞因子及細(xì)胞外基質(zhì)，抑制腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡以及逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，達(dá)到抗腫瘤效果。邱根全和向小慶等[40-41]研究表明白術(shù)既能降低凋亡抑制基因的表達(dá)，亦可以激活機(jī)體的免疫細(xì)胞功能從而達(dá)到抗腫瘤的目的。鄧曉霞等[42]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可以提高機(jī)體免疫能力，將其用于腫瘤患者，效果頗佳。此外，還有邱波等[43]研究顯示，黃芪可使機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤細(xì)胞因子IL-12、TNF，從而發(fā)揮抑瘤作用延長生命。吳科銳等[44]發(fā)現(xiàn)，中藥茯苓所含的茯苓多糖、三萜類化合物，均有顯著的增強(qiáng)免疫力作用。

5.2 清熱除濕類中藥調(diào)控腫瘤微環(huán)境

脾胃濕熱證存在一定的免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，免疫功能處于抑制或亢進(jìn)的狀態(tài)，是細(xì)胞因子介導(dǎo)了脾胃濕熱證機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)[45-46]。有研究顯示，清熱解毒、化痰祛濕中藥在一些抗腫瘤的治療中，可干預(yù)腫瘤微環(huán)境而起到抗腫瘤效果[36]。清熱解毒、化痰除濕是治療消化道腫瘤的基本治法[47]。黃芩作為清熱燥濕的代表性中藥，其在防治結(jié)腸癌變的研究中記載較多。如鄒穎等[48]研究發(fā)現(xiàn)黃芩湯可以改善濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，緩解濕熱型潰瘍性結(jié)腸炎大鼠癥狀，調(diào)節(jié) Th1 /Th2 細(xì)胞平衡。還有近期的實(shí)驗(yàn)研究表明[49-50]，不同濃度的黃芩素以及黃芩莖葉總黃酮對CD8+T和CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞因子有不同程度的表達(dá)上調(diào)，在體內(nèi)對T淋巴細(xì)胞的活化具有較強(qiáng)的作用，具有免疫調(diào)節(jié)作用。此外，馬愛團(tuán)等[51]研究者發(fā)現(xiàn)，黃芩多糖能激活并提高小鼠非特異性免疫反應(yīng)，對小鼠的體液免疫有增強(qiáng)作用。以腫瘤微環(huán)境作為切入點(diǎn)，進(jìn)一步深入探索炎-癌轉(zhuǎn)化的中醫(yī)病機(jī)，將為腫瘤從腫瘤微環(huán)境的辨證論治的治療提供新靶標(biāo)。

6 結(jié)語與展望

腫瘤微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞提供了適合其生存的環(huán)境，而中醫(yī)證型是由機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的改變產(chǎn)生一系列證候后通過辨證而產(chǎn)生的。中醫(yī)藥治療疾病，在改善證候的同時，還能調(diào)整機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡與穩(wěn)態(tài)，激發(fā)機(jī)體自身內(nèi)環(huán)境來防治疾病。中醫(yī)辨證論治目的在于改善機(jī)體自身內(nèi)環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)對免疫功能的調(diào)節(jié)，間接達(dá)到防治癌變的效果。在炎-癌轉(zhuǎn)化過程中，其發(fā)病病機(jī)以脾虛濕熱為主，因此選用健脾清熱除濕的中藥進(jìn)行對證治療，不僅可以改善臨床癥狀，還能調(diào)控腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)機(jī)體自身免疫功能。導(dǎo)師吳玉泓教授經(jīng)過長期臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，葛花解酲湯對于潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)癌變有著很好的治療效果，尤其是飲酒而傷脾胃者。但是目前關(guān)于葛花解酲湯或是其他中藥復(fù)方對于結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化治療的報道較少，在中藥復(fù)方防治結(jié)腸癌前病變方面還需深入開展臨床觀察類研究或設(shè)計一些科研實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證其治療效果。此外，中醫(yī)證的本質(zhì)與腫瘤微環(huán)境之間是否存在其他特殊的聯(lián)系，這還需要學(xué)者們繼續(xù)深入探討。但是從中醫(yī)辨證論治角度，再結(jié)合腫瘤微環(huán)境的中醫(yī)調(diào)控，在分析炎-癌轉(zhuǎn)化中醫(yī)病機(jī)基礎(chǔ)上，將中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相融合將會為炎-癌轉(zhuǎn)化提供新的靶向治療，同時也是實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥向現(xiàn)代化逐漸邁進(jìn)的重要一步。