毛凱榮，田岳鳳，支博遠(yuǎn)，馬晨

(山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 晉中 030619)

酪氨酸激酶-2(Janus kinases 2，JAK2)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子-3(signal transducer and activators of transcription 3，STAT3)信號(hào)通路是一條被淋巴因子、脂肪因子等細(xì)胞因子廣泛共用的信號(hào)通路，可介導(dǎo)細(xì)胞的增殖、凋亡及分化，臨床上在高血脂癥、腦血管、癌癥等疾病的免疫機(jī)制中均發(fā)揮其重要作用。根據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3通路的免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過(guò)細(xì)胞因子活化通路，從而使通路產(chǎn)生信號(hào)作用于免疫細(xì)胞及其他細(xì)胞來(lái)發(fā)揮功能。本研究從JAK2/STAT3通路活化機(jī)制以及免疫調(diào)節(jié)機(jī)制入手，探討JAK2/STAT3通路免疫調(diào)節(jié)功能、相關(guān)疾病應(yīng)用、針灸干預(yù)相關(guān)疾病的作用機(jī)制。

1 JAK2/STAT3通路概述及作用機(jī)制

在實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，JAK2/STAT3通路的免疫調(diào)節(jié)作用，是細(xì)胞因子通過(guò)激活免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的JAK2/STAT3通路，從而調(diào)控細(xì)胞基因表達(dá)的過(guò)程。JAK2/STAT3信號(hào)通路是多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子在哺乳動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要通路之一，通過(guò)激活該通路對(duì)下游基因進(jìn)行調(diào)控能夠影響細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡等活動(dòng)，從而對(duì)于造血、免疫、發(fā)育、脂肪合成等生理反應(yīng)進(jìn)行調(diào)控[1]。

JAK2是激活這條通路進(jìn)行調(diào)控的主要蛋白之一，它的分子量為131KD，來(lái)自于JAKs家族，是四種JAK的其中之一，是廣泛位于細(xì)胞膜上的一種非受體型酪氨酸蛋白激酶。其主要結(jié)構(gòu)并無(wú)跨膜結(jié)構(gòu)域，而是由7個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域組成，主要是C-末端、JH1、JH2域具有催化功能，N-末端的4個(gè)JH域不具有酪氨酸激酶活性，可能參與JAK2及其他信號(hào)蛋白分子的結(jié)合[2]。由于JAK2是非受體的蛋白，所以激活JAK2/STAT3信號(hào)通路的細(xì)胞因子并不能直接與JAK2相結(jié)合，而是與細(xì)胞膜表面的受體相結(jié)合。這些受體雖然本身并不具有激酶活性，但卻具有酪氨酸激酶JAK2的結(jié)合位點(diǎn)。在受體與細(xì)胞因子結(jié)合后，從而產(chǎn)生反應(yīng)使受體二聚化，形成的復(fù)合物使得與其偶聯(lián)的JAK2激酶相互接近，通過(guò)自磷酸化或交叉磷酸化而活化。JAK2被磷酸化后迅速磷酸化受體的酪氨酸殘基。

STAT3是調(diào)控通路下游基因的主要蛋白，它是分子量為88KD的蛋白，來(lái)自于STAT家族，是八種STAT的其中一類(lèi)轉(zhuǎn)錄蛋白，主要位于細(xì)胞質(zhì)中。它的結(jié)構(gòu)域有5個(gè)，主要是N端、DNA結(jié)合區(qū)、SH3樣結(jié)構(gòu)域、SH2樣結(jié)構(gòu)域和C端，其中SH2樣結(jié)構(gòu)域是STAT3最重要的結(jié)構(gòu)部分，是STAT3與活化受體結(jié)合、與JAK2相互作用而STAT3形成二聚體，結(jié)合DNA干預(yù)下游基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[3]。即在通路調(diào)控過(guò)程中，STAT3作為JAK2的底物，其SH2樣結(jié)構(gòu)域在磷酸化、轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核以及調(diào)節(jié)包括細(xì)胞因子基因在內(nèi)的基因的轉(zhuǎn)錄過(guò)程中進(jìn)行同聚或異聚有重要的作用。在這個(gè)主要過(guò)程中，磷酸化的JAK2與偶聯(lián)的磷酸化的受體的酪氨酸殘基形成了停泊位點(diǎn)，可以招募含SH2樣結(jié)構(gòu)域的STAT3，使之結(jié)合在停泊位點(diǎn)。然后激活的JAK2會(huì)促使結(jié)合在停泊位點(diǎn)的STAT3的磷酸化，使之激活從而形成二聚體。二聚體的形式會(huì)降低與受體結(jié)合的親密性，從而使其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，從而開(kāi)啟下游基因的調(diào)控[4]。

2 免疫調(diào)節(jié)研究

2.1 JAK2/STAT3信號(hào)通路對(duì)免疫器官的調(diào)節(jié)作用

骨髓是中樞免疫器官，含有多種造血干細(xì)胞，是所有免疫細(xì)胞的發(fā)源地，是體液免疫應(yīng)答發(fā)生和B細(xì)胞分化成熟的場(chǎng)所。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)[5]，JAK2/STAT3通路參與改善骨髓抑制的造血功能的調(diào)控。通過(guò)研究黑虎掌菌子實(shí)體多糖(SIPS)能有效改善由環(huán)磷酰胺造模的骨髓抑制小鼠模型髓內(nèi)的形態(tài)結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)骨髓B淋巴細(xì)胞的合成，提高造血干細(xì)胞的增殖能力。SIP改善骨髓造血功能、恢復(fù)環(huán)磷酰胺造成的免疫抑制分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)SIPS能上調(diào)JAK2/STAT3通路的磷酸化水平，表明JAK2/STAT3通路的激活與SIPS拮抗環(huán)磷酰胺引起的骨髓抑制，而提高造血功能、升高骨髓中造血干細(xì)胞的數(shù)量和增殖能力的免疫功能分子機(jī)制相關(guān)。

脾臟為中樞免疫器官之一，含有大量的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，是機(jī)體免疫細(xì)胞定居和免疫應(yīng)答發(fā)生的場(chǎng)所。實(shí)驗(yàn)研究表明[6]，JAK2/STAT3信號(hào)通路的激活能促進(jìn)門(mén)靜脈高壓脾臟纖維化進(jìn)程。與門(mén)靜脈高壓大鼠實(shí)驗(yàn)組相比較，使用JAK2抑制劑干預(yù)的門(mén)靜脈高壓大鼠實(shí)驗(yàn)組的脾臟纖維化程度較輕，表明JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活參與了脾臟纖維化的病變過(guò)程。同時(shí)，在SIPS干預(yù)環(huán)磷酰胺小鼠免疫抑制狀態(tài)實(shí)驗(yàn)中，脾臟磷酸化的JAK2、STAT3蛋白的表達(dá)的高低與脾臟指數(shù)成反比，表明JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能與環(huán)磷酰胺干預(yù)小鼠脾臟免疫功能的分子機(jī)制相關(guān)[7]。

2.2 對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

T淋巴細(xì)胞即胸腺依賴性淋巴細(xì)胞，根據(jù)T細(xì)胞表面標(biāo)志以及功能特征，可將T細(xì)胞分為不同亞群。CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是細(xì)胞免疫的重要組成部分，苦杏仁苷可通過(guò)JAK2-STAT3通路調(diào)控CD4+/CD8+T細(xì)胞，減弱HBV-T細(xì)胞受到的免疫抑制作用，增強(qiáng)細(xì)胞干擾和殺傷性細(xì)胞因子的分泌，增強(qiáng)對(duì)HBV相關(guān)HCC細(xì)胞活力、侵襲和遷移的抑制作用以及對(duì)凋亡的促進(jìn)作用[8]。

B細(xì)胞來(lái)源于骨髓內(nèi)的造血干細(xì)胞，分化成熟為B細(xì)胞后可隨血液和淋巴再循環(huán)游走于全身各處組織中，最終大部分定居在淋巴結(jié)和脾臟中的淋巴小結(jié)內(nèi)，少部分分布在血液。對(duì)發(fā)揮免疫抑制性作用的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞研究表明，運(yùn)用藥物芒果甙可上調(diào)小鼠脾臟單個(gè)核細(xì)胞中調(diào)節(jié)性B細(xì)胞和IL-10水平。而通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究表明調(diào)節(jié)性B細(xì)胞在激活JAK2-STAT3信號(hào)通路的前提條件下，發(fā)現(xiàn)芒果苷上調(diào)IL-10水平，但對(duì)調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的數(shù)量無(wú)影響[9]。

2.3 對(duì)免疫因子的調(diào)節(jié)作用

IL-6是一種細(xì)胞因子，由白細(xì)胞或其他的如血管內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，主要作用是參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)免疫反應(yīng)。IL-6參與JAK2/STAT3信號(hào)通路并在其中扮演重要角色，IL-6能激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，作用于下游基因可以調(diào)控慢性炎癥反應(yīng)。在對(duì)運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)性疲勞大鼠進(jìn)行艾灸干預(yù)研究證明，艾灸能夠改善大鼠的疲勞狀態(tài)，主要作用是通過(guò)抑制IL-6激活STAT3信號(hào)通路來(lái)減少炎癥反應(yīng)[10]。同時(shí)，在對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠進(jìn)行穴位埋線和艾灸的聯(lián)合治療研究表明，抑制IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路能降低炎癥反應(yīng)，改善大鼠病變的結(jié)腸結(jié)構(gòu)[11]。

通過(guò)對(duì)JAK2/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫因子干預(yù)疾病病理變化的分子機(jī)制研究分析可知，該通路通過(guò)免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫因子廣泛參與疾病的病變與恢復(fù)的分子機(jī)制，但并未明確該通路與免疫系統(tǒng)間的調(diào)控機(jī)制，如未對(duì)激活通路的上游受體蛋白和下游轉(zhuǎn)錄的基因表達(dá)影響免疫系統(tǒng)的作用進(jìn)行深入研究。同時(shí)，目前針對(duì)該通路對(duì)免疫系統(tǒng)的研究主要在于某種提取物對(duì)免疫器官損傷干預(yù)效應(yīng)的分子機(jī)制，而針灸對(duì)免疫器官損傷的分子機(jī)制研究還相對(duì)較少，原因可能與針灸在研究免疫方面主要集中在防治疾病效應(yīng)，對(duì)影響細(xì)胞功能的分子機(jī)制研究較少[12]，故關(guān)于針灸干預(yù)JAK2/STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)免疫器官的分子機(jī)制方面仍需要更深入的研究。

3 JAK2/STAT3信號(hào)通路的相關(guān)疾病應(yīng)用及針灸干預(yù)效應(yīng)

實(shí)驗(yàn)研究表明，JAK2/STAT3信號(hào)通路對(duì)下游基因的免疫調(diào)控作用涉及到臨床多種疾病的機(jī)制，其中主要是在血管生成、脂質(zhì)代謝、腫瘤環(huán)境等相關(guān)的心腦血管和癌癥類(lèi)疾病[13-15]。

3.1 JAK2/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)腦血管疾病及針灸干預(yù)效應(yīng)

在腦血管疾病方面，針灸的治療機(jī)制主要是通過(guò)干預(yù)JAK2/STAT3通路的活化，從而干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞，降低炎癥反應(yīng)來(lái)影響腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展。針灸對(duì)JAK2/STAT3通路的這種干預(yù)機(jī)制研究主要在缺血性腦卒中、缺血后再灌注損傷、阿爾茨海默病等方面的疾病。

對(duì)于缺血性腦卒中的臨床研究中，運(yùn)用分期針灸對(duì)急性期缺血性腦卒中患者進(jìn)行干預(yù)后，血清中磷酸化的JAK2與STAT3的表達(dá)均下降，治療效果顯著。這表明，分期針灸能通過(guò)干預(yù)JAK2/STAT3信號(hào)通路來(lái)介導(dǎo)缺血性腦卒中腦梗死急性期的治療[16]。臨床研究顯示，運(yùn)用針灸療法對(duì)急性期缺血性腦卒中患者的干預(yù)會(huì)引起血清中IL-6水平的降低，證明針灸治療的機(jī)制與干預(yù)炎性因子IL-6的水平相關(guān)[17]。在缺血性腦卒中病理機(jī)制中的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明，對(duì)缺血性腦卒中腦梗死急性期小鼠模型運(yùn)用IL-6受體抗體阻斷的方法，會(huì)導(dǎo)致磷酸化的STAT3表達(dá)顯著減少，梗死區(qū)域神經(jīng)凋亡細(xì)胞數(shù)明顯增多，梗死面積顯著增加。這提示IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路的活化會(huì)影響腦缺血急性期的病理進(jìn)程[18]。同時(shí)，對(duì)缺血性腦卒中引起的血管性癡呆大鼠模型的相關(guān)研究表明，針刺相關(guān)腧穴作用于α7鹽堿樣乙酰膽堿受體(α7 nicotine acetylcholine receptor，α7nAChR)，通過(guò)α7nAChR激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，會(huì)作用于下游炎癥因子基因，減少膠質(zhì)細(xì)胞IL-6等促炎性炎癥因子的產(chǎn)生，防治過(guò)度的炎癥反應(yīng)于神經(jīng)元，引起腦組織的損傷，阻礙認(rèn)知功能[19]；通過(guò)進(jìn)一步研究表明，針灸干預(yù)缺血性腦卒中的治療作用是通過(guò)拮抗炎性反應(yīng)起作用的，主要表現(xiàn)在降低IL-6、腫瘤壞死因子-α水平，其分子機(jī)制與α7nAChR/JAK2/STAT3信號(hào)通路相關(guān)[20]。所以，針灸治療缺血性腦卒中的分子機(jī)制，可能與JAK2/SATA3信號(hào)通路介導(dǎo)炎性反應(yīng)，引起IL-6的水平變化有關(guān)。

對(duì)阿爾茨海默病相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究分析可知，針加灸法干預(yù)阿爾茲海默癥大鼠，能抑制JAK2/STAT3信號(hào)通路的活化以及蛋白的表達(dá)，減少阿爾茨海默病病理進(jìn)程中的β-淀粉樣蛋白沉積誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎性反應(yīng)，減緩其病理進(jìn)程，對(duì)大鼠的海馬區(qū)認(rèn)知功能障礙和大腦皮層損傷有治療作用[21-22]。這表明，針灸對(duì)于阿爾茨海默病的治療機(jī)制與缺血性腦卒中的機(jī)制類(lèi)似，是通過(guò)干預(yù)JAK2/SATA3信號(hào)通路介導(dǎo)的炎性反應(yīng)來(lái)進(jìn)行的。

同時(shí)也有研究表明，運(yùn)用電針干預(yù)腦缺血再灌注損傷的大鼠模型能夠提高JAK2、STAT3 mRNA和磷酸化的JAK2、STAT3蛋白表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)缺血再灌注引起的腦組織損傷，電針的這種干預(yù)不是針對(duì)神經(jīng)細(xì)胞，而是神經(jīng)元產(chǎn)生作用的[23]。

通過(guò)對(duì)不同針灸方法介導(dǎo)JAK2/SATA3信號(hào)通路的活化來(lái)治療多種腦血管疾病的研究進(jìn)行分析，可知針灸是通過(guò)活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和海馬區(qū)神經(jīng)元的JAK2/SATA3信號(hào)通路激活免疫反應(yīng)，進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎性因子的水平發(fā)揮作用。但是在該類(lèi)研究中，目前對(duì)JAK2/SATA3信號(hào)通路的下游炎性因子的研究較少，直接作用機(jī)制的研究尚且不足，在之后的研究中有待進(jìn)一步補(bǔ)充。

3.2 JAK2/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝疾病及針灸干預(yù)效應(yīng)

在脂質(zhì)代謝方面，針灸干預(yù)JAK2/STAT3信號(hào)通路能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，降低炎癥反應(yīng)，對(duì)于介導(dǎo)高血脂癥引起的并發(fā)癥，如肥胖性高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病等臨床最為常見(jiàn)的疾病有其明確的治療機(jī)制。相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制主要涉及瘦素/JAK2/STAT3信號(hào)通路和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ABCA1)/JAK2/STAT3信號(hào)通路。

ABCA1/JAK2/STAT3信號(hào)通路是針灸對(duì)于高血脂癥治療機(jī)制研究的一條重要通路，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)與抗炎方面發(fā)揮重要作用。在對(duì)脂質(zhì)代謝異常的高脂血癥的臨床試驗(yàn)中，高脂血癥患者在針刺豐隆穴時(shí)能通過(guò)ABCA1激活JAK2/STAT3信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞的表達(dá)，反作用于ABCA1的基因表達(dá)，增強(qiáng)ABCA1的表達(dá)能更有效的促使細(xì)胞內(nèi)的膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外的生理反應(yīng)，減少脂質(zhì)類(lèi)在細(xì)胞內(nèi)的堆積，同時(shí)能減弱巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)，使巨噬細(xì)胞減少促炎因子TNF-α、IL-6、MCP-1的分泌，從兩個(gè)方面發(fā)揮脂質(zhì)代謝和抗炎效果，對(duì)臨床治療高血脂癥有良好的作用[24]。

在對(duì)高血脂癥模型兔進(jìn)行隔藥餅灸治療的研究表明，隔藥餅灸激活瘦素/JAK2/STAT3信號(hào)通路，從而有效降脂[13]。同時(shí)，臨床研究與實(shí)驗(yàn)研究證明[25]，高血脂癥與炎癥反應(yīng)有高度相關(guān)性。對(duì)高血脂癥大鼠促炎性因子進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果IL-6、TNF-α相較于正常大鼠而言水平偏高，而通過(guò)電針降脂干預(yù)后，促炎性因子的水平也隨之降低，證明了高血脂癥的發(fā)病機(jī)制中，炎癥反應(yīng)也發(fā)揮了重要的作用，而針灸對(duì)高血脂癥治療作用的機(jī)制與針灸的抗炎作用有關(guān)。同時(shí)有基礎(chǔ)研究表明[26]只有長(zhǎng)形式的受體才能與瘦素特異性結(jié)合，才能發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)的代謝的重要作用，并且瘦素與長(zhǎng)形式的受體結(jié)合從而激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，能夠?qū)細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生影響作用已經(jīng)被證實(shí)[27-30]。另外實(shí)驗(yàn)研究表明[28]，瘦素激活JAK2/STAT3信號(hào)通路時(shí)，能夠影響T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，其主要作用方式是通過(guò)促進(jìn)這些免疫細(xì)胞產(chǎn)生促炎性因子IL-6、TNF-α、抗炎因子IL-10的水平，并且這種作用是通過(guò)依賴性濃度而增加的，但是對(duì)于不同的免疫細(xì)胞，產(chǎn)生的細(xì)胞因子的濃度是有所不同的。這都證明了針灸對(duì)高血脂癥的治療機(jī)制可能與激活瘦素/JAK2/STAT3信號(hào)通路后，通路降低炎癥因子分泌來(lái)調(diào)控脂質(zhì)代謝方面來(lái)降脂。但目前研究不足的是，只有針灸關(guān)于該通路單方面地調(diào)控脂質(zhì)或者與免疫相關(guān)的研究，并未將二者的關(guān)系進(jìn)行更深入的研究。

3.3 JAK2/STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤免疫相關(guān)疾病

關(guān)于腫瘤方面，針灸治療的相關(guān)研究較少。僅有相關(guān)研究證明，對(duì)Lewis肺癌小鼠進(jìn)行麥粒灸干預(yù)，相較于模型組，麥粒灸能降低IL-6以及STAT3的水平，同時(shí)麥粒灸能抑制Lewis肺癌小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度，提高其生存率。這表明針灸對(duì)于腫瘤的治療效果與炎性反應(yīng)相關(guān)，主要是與腫瘤微環(huán)境的形成有密切關(guān)系的是炎性反應(yīng)，而針灸通過(guò)降低炎性反應(yīng)來(lái)抑制腫瘤微環(huán)境的形成[31]。

同時(shí)JAK2/STAT3通路的激活會(huì)對(duì)肝、結(jié)腸、乳腺腫瘤的發(fā)展產(chǎn)生一定的影響。在對(duì)結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)STAT3促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖活動(dòng)，而IL-6能介導(dǎo)JAK2/STAT3通路的激活，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增長(zhǎng)；通過(guò)研究促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasing hormone，CRH)干預(yù)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖機(jī)制中，可以發(fā)現(xiàn)CRH通過(guò)與其受體結(jié)合而促進(jìn)IL-6表達(dá)，從而激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，提高細(xì)胞G1/S期而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖[32]。在對(duì)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞對(duì)肝癌細(xì)胞的作用機(jī)制研究中[33]，JAK2/STAT3信號(hào)通路會(huì)影響肝癌細(xì)胞凋亡。有研究表明[34]，M2型巨噬細(xì)胞可通過(guò)分泌IL-10來(lái)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和凋亡，其機(jī)制可能與激活JAK2/STAT3通路相關(guān)。

針灸通過(guò)JAK2/STAT3信號(hào)通路對(duì)腫瘤微環(huán)境的治療機(jī)制研究較少，但是對(duì)于JAK2/STAT3信號(hào)通路在肝、結(jié)腸腫瘤的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)有一定的研究，未來(lái)可以對(duì)針灸干預(yù)腫瘤的治療機(jī)制進(jìn)行更深入、更廣泛的研究，對(duì)于臨床上針灸輔助治療腫瘤提供一定的思路。

通過(guò)對(duì)JAK2/STAT3信號(hào)通路在疾病的發(fā)生和診療的相關(guān)分子機(jī)制及針灸干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，在腦血管疾病方面，針灸的干預(yù)機(jī)制主要是通過(guò)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等上游分子進(jìn)行活化，從而活化JAK2/STAT3信號(hào)通路，通過(guò)該通路作用于下游的炎癥因子，從而減輕腦組織的損傷。但目前對(duì)于在針灸干預(yù)腦血管疾病的研究中，主要是從激活JAK2/STAT3信號(hào)通路的受體研究較多，對(duì)于通路活化的下游炎性因子較少。在脂質(zhì)代謝方面，相較于針灸對(duì)瘦素/JAK2/STAT3號(hào)通路的單方面研究，針灸對(duì)ABCA1/JAK2/STAT3信號(hào)通路將抗炎和降脂結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究，對(duì)臨床有更好的指導(dǎo)作用，未來(lái)的研究過(guò)程中可以對(duì)針灸干預(yù)瘦素/JAK2/STAT3信號(hào)通路的降脂和抗炎作用進(jìn)行綜合研究，為高血脂的治療達(dá)到更好的臨床指導(dǎo)作用。在對(duì)于腫瘤方面的研究，主要在JAK2/STAT3信號(hào)通路對(duì)腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制方面，目前針灸效應(yīng)在這方面的研究相對(duì)較少，深入對(duì)針灸干預(yù)腫瘤疾病JAK2/STAT3信號(hào)通路分子機(jī)制的效應(yīng)研究能為臨床治療提供更多的理論基礎(chǔ)。

4 結(jié)語(yǔ)

目前研究表明，對(duì)于JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)、與免疫的關(guān)系，我們已經(jīng)有了一定的認(rèn)識(shí)和了解，在這個(gè)基礎(chǔ)上，對(duì)于針灸介導(dǎo)該通路與針灸治療相關(guān)疾病的分子機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行了探究。對(duì)JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用機(jī)制研究是通過(guò)兩方面進(jìn)行的，一方面是免疫相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制與JAK2/STAT3信號(hào)通路的關(guān)系，另一方面是對(duì)疾病診療過(guò)程中是否有JAK2/STAT3信號(hào)通路參與進(jìn)行的相關(guān)研究。針灸目前關(guān)于JAK2/STAT3信號(hào)通路的研究多集中對(duì)疾病治療機(jī)制等方面的研究，主要體現(xiàn)在運(yùn)用不同的針灸方法，在治療不同疾病的效應(yīng)機(jī)制中是否有JAK2/STAT3信號(hào)通路的介導(dǎo)，這對(duì)于臨床運(yùn)用針灸方法治療相關(guān)疾病提供了理論基礎(chǔ)。

目前針灸對(duì)JAK2/STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究尚有不足。一方面針灸對(duì)于免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫因子以及腫瘤疾病的效應(yīng)機(jī)制是否有JAK2/STAT3信號(hào)通路的參與尚未明確。另外一方面對(duì)于針灸在脂質(zhì)代謝和腦血管疾病方面，針灸對(duì)于JAK2/STAT3信號(hào)通路激活的上游受體以及下游炎性分子的研究，以及激活下游分子能反作用于JAK2/STAT3信號(hào)通路的研究相對(duì)較少，這種多通路的交互作用均有待深入研究。

近些年對(duì)于JAK2/STAT3通路在腫瘤的免疫機(jī)制作用，以及針灸對(duì)于免疫的作用研究已經(jīng)深入到細(xì)胞的相關(guān)通路，如PD-1、CTLA-4以及其他免疫分子的通路研究。對(duì)該通路是如何在針灸干預(yù)發(fā)揮調(diào)控作用的機(jī)制還需要更多的探索，通過(guò)整理分析目前的研究，可知針灸介導(dǎo)JAK2/STAT3通路的直接機(jī)制研究還有待建立更全面的認(rèn)識(shí)，在今后的研究中應(yīng)更多的集中通路與效應(yīng)分子的直接作用關(guān)系。綜上所述，在今后的研究中，對(duì)針灸干預(yù)腫瘤的機(jī)制與JAK2/STAT3信號(hào)通路相關(guān)性，以及該通路的下游炎性因子的變化進(jìn)行相關(guān)探索研究，明確其發(fā)揮功能的機(jī)制，從而為臨床針灸治療相關(guān)疾病提供有力的理論支持。