劉欣，邵衛(wèi)，陳國(guó)華*

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，湖北 武漢 430065；2.武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430000)

近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病均涉及免疫炎癥發(fā)病機(jī)制，從有菌的顱內(nèi)感染性疾病到包括腦血管病、神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)自身免疫性疾病在內(nèi)的無(wú)菌性腦炎癥損傷，神經(jīng)炎癥成為其發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)[1]。Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)作為模式識(shí)別受體中的重要一員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等在內(nèi)的免疫細(xì)胞上均有表達(dá)，能夠識(shí)別各種外源性和內(nèi)源性分子，進(jìn)一步介導(dǎo)神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生[2]。特異性靶向TLRs可能是免疫炎癥相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥的一個(gè)重要策略。雖然目前已有研究者設(shè)計(jì)出針對(duì)不同TLRs信號(hào)通路的新分子，但大多局限于其他系統(tǒng)疾病，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病僅有少數(shù)研究[3]。而中醫(yī)藥往往通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)起效，在抗炎等方面能發(fā)揮重要作用，目前尚無(wú)關(guān)于這一主題的全面綜述。我們以TLRs信號(hào)通路與不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系為切入點(diǎn)，對(duì)近些年來(lái)有關(guān)中醫(yī)藥通過(guò)干預(yù)TLRs信號(hào)通路治療各種免疫炎癥機(jī)制相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展作一綜述。

1 TLRs簡(jiǎn)述

TLRs是存在于哺乳動(dòng)物中的果蠅Toll蛋白同源物，是一種I型跨膜蛋白，由3個(gè)具有特定作用的成分組成,即富含亮氨酸重復(fù)區(qū)胞外域、跨膜區(qū)和胞質(zhì)內(nèi)Toll白介素-1受體結(jié)構(gòu)域(TIR結(jié)構(gòu)域)。迄今為止已發(fā)現(xiàn)13種不同的TLRs，其中在人體免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞的質(zhì)膜上或核內(nèi)體/溶菌酶中找到10種TLRs(TLR1-TLR10)，在小鼠中發(fā)現(xiàn)了12種TLRs(TLR1-TLR9,TLR11-TLR13)。TLRs能與細(xì)菌、細(xì)菌產(chǎn)物、病毒、鞭毛蛋白等病原相關(guān)分子模式，以及在細(xì)胞損傷和壞死時(shí)被釋放的內(nèi)源性配體(也稱為損傷相關(guān)分子模式)結(jié)合引發(fā)先天性免疫應(yīng)答，進(jìn)一步在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的激活中發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。而TLRs信號(hào)通路主要由胞內(nèi)接頭蛋白如髓樣分化因子88(MyD88)、髓樣分化因子88樣銜接蛋白、誘導(dǎo)干擾素β包含TIRs結(jié)構(gòu)域的接頭分子(TRIF)和TRIF相關(guān)銜接分子等介導(dǎo)，可分為依賴MyD88和依賴TRIF兩種通路。除了TLR3，其余TLRs主要通過(guò)MyD88依賴通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MyD88介導(dǎo)的信號(hào)通路一般有3個(gè)方面功效：增加促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，啟動(dòng)絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，刺激干擾素調(diào)節(jié)因子激活[5]。

2 TLRs與腦血管病

2.1 TLRs與腦血管病的關(guān)系

腦血管病作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病,具有較高的發(fā)病、致殘及致死率。不論是缺血性還是出血性腦血管病，其發(fā)生、發(fā)展過(guò)程均涉及炎癥細(xì)胞侵襲聚集、細(xì)胞因子上調(diào)等，TLRs作為腦內(nèi)激活先天免疫系統(tǒng)的重要介質(zhì)，通過(guò)與缺血或出血時(shí)釋放的內(nèi)源性和外源性分子相互作用介導(dǎo)了神經(jīng)炎癥發(fā)生，進(jìn)一步損傷腦組織，被認(rèn)為是預(yù)防腦血管病繼發(fā)性腦損傷的潛在靶點(diǎn)[6]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道TLRs家族中TLR2、TLR3、TLR4、TLR7、TLR8或TLR9似乎均參與了缺血性或出血性腦卒中后的炎癥損傷，其中TLR4在腦血管病腦損傷的病理發(fā)展過(guò)程中比其他TLRs更為重要[7]。Sara Palma-Tortosa等[8]分析發(fā)現(xiàn)TLR4的激活在小鼠缺血性卒中后可能通過(guò)增加基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1-α和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)來(lái)促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)修復(fù)中風(fēng)后腦損傷。Parada E等[9]研究表明TLR4/NF-κB信號(hào)通路在腦缺血再灌注(I/R)損傷的發(fā)展過(guò)程中被明顯激活，而抑制TLR4激活則能通過(guò)減少神經(jīng)炎癥相關(guān)因子的產(chǎn)生發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。而另有研究發(fā)現(xiàn)不同的TLR4拮抗劑可保護(hù)腦I/R損傷或蛛網(wǎng)膜下腔出血小鼠模型的大腦，TLR4可能是改善缺血性或出血性卒中的有效靶點(diǎn)[10-11]。因此TLRs與腦血管的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.2 中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療腦血管病

中藥單藥或其提取出的有效活性成分，可靶向TLRs改善缺血性或出血性腦血管病炎癥反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)丹參和川芎聯(lián)合用藥可能通過(guò)減輕參與動(dòng)脈粥樣硬化以及相關(guān)腦血管損傷的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中TLR1/2、TLR3和TLR4激活的炎癥反應(yīng)來(lái)治療動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的腦血管疾病[12]。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)姜黃素干預(yù)能明顯降低永久性大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠模型神經(jīng)功能缺損評(píng)分、腦梗死面積、神經(jīng)元損傷、腦含水量和髓過(guò)氧化物酶活性，且抑制了大鼠腦內(nèi)TLR2/4的表達(dá)，降低NF-κB p65的表達(dá)及血液中腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素1β(IL-1β)的釋放，說(shuō)明姜黃素可能通過(guò)抑制TLR2/4-NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用來(lái)保護(hù)腦缺血的神經(jīng)損傷。Xue Lai等[14]研究發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉提取物毛蕊花糖苷能改善急性腦出血模型小鼠的行為評(píng)分，減少繼發(fā)性腦損傷如血腫體積、腦水腫和神經(jīng)元凋亡，然而體內(nèi)和體外TLR4的敲除都能消除毛蕊花糖苷的上述作用，因此TLR4可能介導(dǎo)了毛蕊花糖苷發(fā)揮的神經(jīng)保護(hù)作用。同樣，其他研究者發(fā)現(xiàn)β-廣藿香烯、銀杏二萜內(nèi)酯、五味子苷B、丹參酚酸B、葛根素等其他中藥活性成分均可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路來(lái)減輕腦I/R損傷模型鼠神經(jīng)缺損評(píng)分和梗死面積，對(duì)其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[15-18]。

3 TLRs與阿爾茲海默病

3.1 TLRs與阿爾茲海默病的關(guān)系

阿爾茨海默病(AD)是老年人群中最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙，伴精神行為異常和日常生活能力障礙。然而近一個(gè)世紀(jì)的研究仍然未能明確AD的病因及發(fā)病機(jī)制，隨著研究者發(fā)現(xiàn)AD的主要病理標(biāo)志物β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積斑塊周?chē)谢罨男∧z質(zhì)細(xì)胞等聚集，AD患者及動(dòng)物的腦內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子、趨化因子等炎癥指標(biāo)明顯升高，且流行病學(xué)研究提示接受抗炎藥物長(zhǎng)期治療的AD患者顯示出病程進(jìn)展變緩的療效，這些證據(jù)都表明神經(jīng)炎癥在AD的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位[19]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在AD腦內(nèi)先天免疫細(xì)胞通過(guò)包括TLRs在內(nèi)的各種先天免疫受體識(shí)別Aβ斑塊，從而介導(dǎo)了神經(jīng)炎癥的發(fā)生[20]。早期研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AD患者死后大腦中老年斑周?chē)男∧z質(zhì)細(xì)胞中TLR2、TLR4、TLR5、TLR7、TLR9和TLRs共受體CD14的表達(dá)增加[21]。Zhang Wei等[22]發(fā)現(xiàn)AD患者外周血單核細(xì)胞TLR2表達(dá)增加，且TLR2水平與大腦功能呈負(fù)相關(guān)，因此認(rèn)為血清TLR2水平有望成為AD的外周血標(biāo)志物。近年來(lái)Walker等[23]研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)AD大腦中與Aβ斑塊相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中TLR3表達(dá)增加。至于TLRs在AD中的具體作用，目前研究最多的主要是TLR2、TLR4和TLR9，其中TLR2與TLR4均介導(dǎo)雙重作用，即在AD的病理過(guò)程中表現(xiàn)出促炎和抗炎兩種作用，有研究者考慮與AD處于疾病不同階段有關(guān)來(lái)解釋這一爭(zhēng)議，即在AD的初始階段TLR2/4發(fā)揮抗炎作用，介導(dǎo)Aβ的清除，而在AD的后期階段，慢性刺激下TLR2/4則發(fā)揮促炎作用，加劇Aβ的沉積；TLR9則主要起到神經(jīng)保護(hù)作用[24]。

3.2 中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療阿爾茲海默病

中醫(yī)藥在以TLRs為靶點(diǎn)來(lái)干預(yù)AD方面也有相應(yīng)的研究。Wang Xuerui 等[25]發(fā)現(xiàn)使用含有16種中草藥的腦心通膠囊干預(yù)能改善APP/PS1小鼠認(rèn)知行為學(xué)障礙，同時(shí)降低腦內(nèi)磷酸化微管相關(guān)蛋白和Aβ積累，并抑制神經(jīng)元萎縮和凋亡，進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)TLR4及炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α、NF-κB均下降，因此腦心通膠囊可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB/IL-1β信號(hào)通路來(lái)對(duì)AD發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。Qi Yue 等[26]研究發(fā)現(xiàn)文冠果殼苷能改善Aβ1-42誘導(dǎo)小鼠的空間損傷，并抑制小鼠海馬中膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志物及炎性因子的過(guò)表達(dá)，降低海馬TLR2mRNA水平，阻斷NF-κB p50和p65易位進(jìn)入細(xì)胞核和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化,且降低了氨基端激酶的表達(dá)，說(shuō)明文冠果殼苷改善學(xué)習(xí)和記憶障礙可能與下調(diào)TLR2及下游信號(hào)通路中MAPK和NF-κB介導(dǎo)的炎性反應(yīng)有關(guān)。Zhou Zhangjiuzhi等[27]通過(guò)對(duì)6～7個(gè)月的APP/PS1小鼠給予90d的杜仲樹(shù)皮提取物京尼平苷酸干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其改善了APP/PS1小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能，并減輕了Aβ斑塊沉積及神經(jīng)炎癥，潛在機(jī)制可能是其在抑制膠質(zhì)細(xì)胞活化而減少高遷移率族蛋白(HMGB-1)表達(dá)的情況下阻斷了反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞的TLR2-MyD88信號(hào)通路。

4 TLRs與帕金森病

4.1 TLRs與帕金森病的關(guān)系

帕金森病(PD)是第二類(lèi)最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其典型病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失及α-突觸核蛋白(α-synuclein)聚集的路易小體形成。雖然PD的病因仍不清楚，越來(lái)越多的證據(jù)表明大量酶和受體參與的神經(jīng)炎癥與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中TLRs介導(dǎo)的內(nèi)源性積累的α-synuclein誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)在PD中起重要作用[28]。Drouin-Ouellet J等[29]研究發(fā)現(xiàn)TLR2和TLR4在PD患者及小鼠模型血液和大腦中的表達(dá)水平明顯升高。王國(guó)輝等[30]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者血漿HMGB-1、TLR4和NF-kB水平與健康人群相比明顯升高，且與PD臨床分期呈正相關(guān)，可能成為未來(lái)判斷PD發(fā)病和分期的生物標(biāo)志物。此外隨著全基因組測(cè)序的開(kāi)展，Zhao J等[31]研究發(fā)現(xiàn)漢族人群攜帶的TLR4基因可能增加其罹患PD的可能性。除了TLRs及其信號(hào)通路相關(guān)分子在PD中表達(dá)有差異外，研究者也通過(guò)TLRs特異性抗體的拮抗或基因的沉默進(jìn)一步證明了TLRs與PD密切相關(guān)。谷有全等[32]研究發(fā)現(xiàn)使用TLR4單克隆抗體干預(yù)的1-甲基-4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的PD模型小鼠與模型組相比，其TLR4陽(yáng)性細(xì)胞及CD11b陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯降低，小鼠中腦TLR4、TNF-α及IL-1βmRNA均降低，從而說(shuō)明了TLR4及小膠質(zhì)細(xì)胞可能介導(dǎo)了PD神經(jīng)炎癥的發(fā)生。Conte Carmela等[33]研究發(fā)現(xiàn)，TLR4基因缺陷小鼠相比于野生型小鼠難以被MPTP誘導(dǎo)發(fā)生PD相關(guān)運(yùn)動(dòng)障礙及病理特點(diǎn)。Michela Campolo等[34]研究發(fā)現(xiàn)TLR7/8在MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠模型中明顯升高，且與PD模型組相比，TLR7/8基因缺失改善了PD小鼠的行為障礙，并減少了小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活及炎性因子的表達(dá)，說(shuō)明通過(guò)拮抗TLR7和TLR8可能成為治療帕金森病的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

4.2 中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療帕金森病

中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療PD也有較多研究。諶盈帆等[35]使用補(bǔ)腎活血方干預(yù)腹腔注射MPTP法構(gòu)建的PD模型小鼠發(fā)現(xiàn)，與模型組比較中藥組小鼠在爬桿試驗(yàn)和Morris水迷宮試驗(yàn)中爬下時(shí)間減少，逃避潛伏期縮短，穿越平臺(tái)次數(shù)增加，且小鼠酪氨酸羥化酶陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目增加，TLR4、NF-kB p65、IL-6、TNF-α的表達(dá)均下調(diào)，因此補(bǔ)腎活血方可能通過(guò)抑制TLR4/NF-kB信號(hào)通路及其下游炎癥因子來(lái)改善PD小鼠運(yùn)動(dòng)障礙。周甜甜等[36]基于“腦-腸軸”理論發(fā)現(xiàn)使用天麻中分離出來(lái)的新型聯(lián)芐化合物20C干預(yù)明顯減少了MPTP誘導(dǎo)的PD小鼠胃和小腸中聚集型、硝基化α-synuclein的含量及TLR4、p-p65、IL-1β水平，說(shuō)明20C可能通過(guò)抑制TLR4/NF-κB p65通路減輕胃腸道炎癥反應(yīng)，繼而降低胃腸道病理性α-synuclein的生成及其沿“腦-腸軸”向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳播，從而對(duì)PD小鼠發(fā)揮保護(hù)作用。陰俊俊[37]通過(guò)免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯B減少了PD細(xì)胞模型及小鼠模型的離子鈣接頭蛋白+TLR4+及膠質(zhì)纖維酸性蛋白+TLR4+的表達(dá),并降低了TNF-α表達(dá)，因此銀杏內(nèi)酯B可能通過(guò)抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化及TLR4介導(dǎo)的相關(guān)炎癥因子表達(dá)來(lái)保護(hù)PD黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元。孫瑩[38]研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素可能通過(guò)抑制TLR4/NF-KB/NLRP3信號(hào)通路的激活來(lái)抑制脂多糖誘導(dǎo)的PD模型神經(jīng)炎癥和細(xì)胞焦亡,從而對(duì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)揮保護(hù)作用。Jing Yang等[39]研究發(fā)現(xiàn)黃芪提取物毛蕊異黃酮可能通過(guò)抑制TLR2/4-NF-κB通路和MAPK通路減輕PD小鼠行為功能障礙，同時(shí)抑制了多巴胺能神經(jīng)元的丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，改善了神經(jīng)炎癥反應(yīng)。

5 TLRs與多發(fā)性硬化癥

5.1 TLRs與多發(fā)性硬化癥的關(guān)系

多發(fā)性硬化癥(MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，以慢性炎癥、脫髓鞘、軸突和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元喪失為特征，其確切病因及發(fā)病機(jī)制仍未明，目前多認(rèn)為免疫功能異常在其發(fā)病中起著關(guān)鍵性作用，而TLRs作為腦內(nèi)先天免疫受體可能介導(dǎo)了多發(fā)性硬化癥相關(guān)的炎癥反應(yīng)。S.B.Patten等[40]發(fā)現(xiàn)MS患者大腦中TLR2、TLR4和小膠質(zhì)細(xì)胞增生的mRNA表達(dá)升高。Dalia Ahmed Labib等[41]采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)與健康者相比，TLR2在MS患者淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表達(dá)顯著升高，而TLR4僅在淋巴細(xì)胞的表達(dá)顯著升高，且TLR-2和TLR-4的表達(dá)均有相應(yīng)的敏感性和特異性。Pavan Bhargava等[42]比較了MS患者和健康者之間循環(huán)細(xì)胞外囊泡上的表面蛋白之間的差異，發(fā)現(xiàn)與健康者相比，TLR4濃度較高。上述研究為MS提供了潛在的生物標(biāo)志物。研究者通過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了TLRs參與MS的潛在機(jī)制。Fletcher J M等[43]發(fā)現(xiàn)適應(yīng)性免疫T輔助細(xì)胞Th17和Th1進(jìn)入腦組織后能通過(guò)TLR4識(shí)別髓磷脂蛋白被激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子IL-6和IL-23的分泌而在MS中發(fā)揮致病作用。其他研究表明腦組織中的TLR配體通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活TLRs，主要是TLR3和TLR4，引起炎癥因子干擾素-γ(IFN-γ)和IL-17的分泌增加，直接導(dǎo)致MS的發(fā)生[44]。Ying Zhang等[45]發(fā)現(xiàn)TLR4缺失不僅難以構(gòu)建實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型(EAE)，而且抑制了EAE小鼠病變區(qū)域炎癥因子和趨化因子CCL25的分泌，且Th17細(xì)胞中CCR9的表達(dá)減少，趨化遷移減弱，因此認(rèn)為T(mén)LR4可能通過(guò)CCL25/CCR9信號(hào)介導(dǎo)Th17浸潤(rùn)來(lái)參與EAE發(fā)病。

5.2 中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療多發(fā)性硬化癥

部分西藥的研究顯示其可能通過(guò)抑制海馬區(qū)TLR2/TLR3/TLR4介導(dǎo)的炎性因子的表達(dá)來(lái)改善MS小鼠的行為障礙及病理上腦組織髓鞘的丟失[46]，中醫(yī)藥也有相應(yīng)的研究。Abdin等[47]使用雷公藤根中提取物雷公藤紅素干預(yù)EAE小鼠發(fā)現(xiàn)其能降低其臨床評(píng)分，且大腦中TLR2蛋白的表達(dá)明顯降低。Kim Min ju 等[48]發(fā)現(xiàn)紅豆活性提取物齊墩果酸醋酸能改善EAE小鼠后肢癱瘓及脊髓內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，并阻斷EAE小鼠脊髓中TLR2及其下游促炎細(xì)胞因子的上調(diào)。因此雷公藤紅素和齊墩果酸醋酸可能均通過(guò)抑制EAE中TLR2信號(hào)通路介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥來(lái)起效。Alyria Teixeira Dias等[49]發(fā)現(xiàn)EAE小鼠脊髓中TLR3、TLR9水平較正常對(duì)照組降低，而使用槐角中提取出的活性成分染料異黃酮干預(yù)后增加了EAE小鼠脊髓中TLR3、TLR9、IFN-β表達(dá)，減少TH1、Th17細(xì)胞因子表達(dá)來(lái)延遲疾病的發(fā)作，并減少了脊髓中炎癥浸潤(rùn)和脫髓鞘，說(shuō)明染料異黃酮可能預(yù)防多發(fā)性硬化癥的發(fā)生。李玥珺[50]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)二次免疫法建立的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型大鼠相較于正常對(duì)照組腦組織中TLR2/TLR4表達(dá)增多，而溫膽湯干預(yù)后可降低大鼠腦組織TLR2/TLR4的表達(dá)，并降低了細(xì)胞因子IL-2、IFN-α的表達(dá)，說(shuō)明溫膽湯改善EAE臨床癥狀及病理改變可能與TLRs通路有關(guān)。何新新等[51]發(fā)現(xiàn)肉桂的主要成分肉桂醛可抑制TLRs的活性，具有顯著的抗炎作用，在MS的治療中發(fā)揮積極作用。

6 展望

腦血管病、AD、PD、MS雖然屬于不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但卻基于相同的免疫炎性病理基礎(chǔ)，本文結(jié)合現(xiàn)有研究所探討的TLRs與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，其一是TLRs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中出現(xiàn)相對(duì)于健康者的血液或組織中差異表達(dá)；其二是通過(guò)使TLRs過(guò)表達(dá)或沉默的方法發(fā)現(xiàn)上述疾病臨床癥狀和病理特征的改善或惡化來(lái)體現(xiàn)TLRs的潛在作用機(jī)制，從而說(shuō)明了TLRs可能成為免疫炎癥相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的有效干預(yù)靶點(diǎn)。進(jìn)一步通過(guò)中藥或其活性成分干預(yù)疾病細(xì)胞或動(dòng)物模型來(lái)發(fā)現(xiàn)其靶向TLRs的潛在價(jià)值，為中醫(yī)藥干預(yù)TLRs治療與免疫炎癥相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。雖然目前已開(kāi)展基于神經(jīng)炎癥機(jī)制的流行病學(xué)研究、非甾體類(lèi)抗炎藥及其他抗炎藥物治療能降低神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但其療效和作用機(jī)制仍需要進(jìn)行深入研究。而中藥因其療效明確，成分清晰，具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多途徑等作用特點(diǎn)，且不良反應(yīng)較小，在治療免疫炎癥相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面發(fā)揮著越來(lái)越大的作用，未來(lái)可以在中醫(yī)藥中開(kāi)發(fā)以TLRs為靶點(diǎn)的激動(dòng)劑或拮抗劑，或調(diào)節(jié)其下游信號(hào)通路，探討全新的對(duì)抗神經(jīng)炎癥治療手段。