江振洲 ，范書生，劉家岐，俞沁瑋，張陸勇 ,

（1. 中國藥科大學新藥篩選中心，江蘇 南京210009；2. 中國藥科大學江蘇省藥效研究與評價服務中心，江蘇 南京210009；3. 廣東藥科大學新藥研發(fā)中心，廣東 廣州510006）

隨著經(jīng)濟的發(fā)展，中國居民的生存環(huán)境、生活方式、人口老齡化等自然和社會環(huán)境發(fā)生了顯著的變化，中國的疾病譜日趨復雜化和多樣化?！皣抑攸c基礎研究發(fā)展計劃（亦稱973計劃）”和“國家科技重大專項重大新藥創(chuàng)制專項”指出惡性腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等重大疾病的發(fā)病率和死亡率不斷攀升，神經(jīng)退行性疾病、精神性疾病、自身免疫性疾病等以及新老傳染病危害嚴重，人民對新藥產(chǎn)品的需求十分迫切。國家通過鼓勵和資助自主創(chuàng)新，針對10類（種）嚴重危害人民健康的重大疾病的創(chuàng)新藥物研究也取得眾多成果。尋找重大疾病的間接或直接治療靶點，是研發(fā)創(chuàng)新藥物的根本。本文檢索了2019—2020年中國學者在惡性腫瘤、心腦血管疾病等重大疾病作用靶點研究方向發(fā)表的相關(guān)文獻，對疾病靶點的研究進展進行分類綜述，為創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供參考和依據(jù)。

1 抗腫瘤作用靶點

惡性腫瘤是由控制細胞生長增殖的機制失常而引起的疾病，具有細胞分化和增殖異常、浸潤性和轉(zhuǎn)移性等生物學特征。傳統(tǒng)的放療、化療、手術(shù)等對其治療作用效果有限，隨著研究的不斷深入，惡性腫瘤的靶向治療和免疫治療成為目前研究的重點。因此，對于新的藥物作用靶點的研究尤為重要。

1.1 胃間質(zhì)瘤作用靶點

胃間質(zhì)瘤（gastric stromal tumor，GST）指原發(fā)于胃腸道、大網(wǎng)膜和腸系膜的干細胞因子受體c-KIT（又稱CD117）染色陽性的梭形細胞或上皮樣細胞的一類間葉源性腫瘤，是消化道最常見的間葉源性腫瘤，具有潛在惡性傾向。

腺苷A2A受體（adenosine A2A receptor，A2AR）的表達水平是GST預后程度的重要因素，A2AR高表達病人的預后較差，此外，A2AR高表達可能促進GST的發(fā)生發(fā)展[1]。提示，A2AR可能是預測GST預后的一個新標志物，且有望成為其治療的潛在靶點。

1.2 結(jié)直腸癌作用靶點

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是指發(fā)生在結(jié)腸和直腸的惡性腫瘤，按大體形態(tài)分型可分為3種：息肉樣型、狹窄型和潰瘍型。CRC的發(fā)生與老齡化密切相關(guān)，近年來發(fā)病率不斷上升，迫切需要更加有效的治療方法。

1.2.1 結(jié)直腸癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.2.1.1PVT1漿細胞瘤變異易位基因1（plasmacytoma variant translocation 1，PVT1）作為競爭性內(nèi)源性RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA），通過PVT1/miRNA-30d-5p/RUNX2軸在CRC中發(fā)揮作用。PVT1與成骨細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子2（runtrelated transcription factor 2，RUX2）在CRC組織中的表達呈正相關(guān)。RUX2的水平在PVT1基因敲除的CRC細胞系中較低，但在miRNA-30d-5p基因敲除的CRC細胞中升高，表明PVT1可能通過PVT1/miRNA-30d-5p/RUX2/ceRNA信號網(wǎng)絡促進CRC的發(fā)生[2]。因此，PVT1可能是CRC治療的新靶點。

1.2.1.2 Dyskerin假尿苷合成酶1Dyskerin假尿苷合成酶1（dyskerin pseudouridine synthase 1，DKC1）在CRC組織中表達增加。DKC1表達升高與CRC患者TNM（tumor-lymph node-metastasis）分期高分級、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預后不良相關(guān)。研究表明，DKC1可作為CRC患者的獨立預后因素，可以通過增加缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothlial growth factor，VEGF）的表達水平促進CRC血管生成和轉(zhuǎn)移[3]。提示，DKC1可作為預測CRC患者預后的指標，是CRC潛在的治療靶點。

1.2.1.3 富半胱氨酸蛋白2富半胱氨酸蛋白2（cysteine and glycine-rich protein 2，CSRP2）與多種癌癥的進展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。CSRP2在CRC組織中表達水平低于周圍正常組織，CSRP2抑制CRC細胞的增殖、遷移和侵襲，從而抑制CRC的腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移；此外，CSRP2可通過抑制p130Crk相關(guān)底物蛋白（p130Crk-associated substance，p130Cas）蛋白的磷酸化來抑制Ras相關(guān)C3肉毒菌毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，Rac1）的激活，從而激活Hippo信號通路，同時抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和PAK/LIMK/cortatin信號通路，從而抑制CRC的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和轉(zhuǎn)移[4]。CSRP2可能是CRC潛在的治療靶點。

1.2.1.4 谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶2谷氨酰胺果糖-6-磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶2（glutamine-fructose-6-phosphate aminotransferase 2，GFPT2）是氨基己糖合成途徑（hexosamine biosynthesis pathway，HBP）的限速酶，GFPT2促進CRC細胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）p65作為GFPT2的上游轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控其表達和功能，GFTP2和p65形成了一個正反饋循環(huán)，促進了CRC的進展；此外，GFPT2在CRC組織中表達上調(diào)，GFPT2高表達預測CRC患者預后不良[5]。GFPT2可能為治療CRC轉(zhuǎn)移的新靶點。

1.2.1.5 程序性細胞死亡蛋白6腫瘤組織中高水平的程序性細胞死亡蛋白6（programmed cell death protein 6，PDCD6）表達與CRC患者的預后較差相關(guān)。PDCD6能促進體外細胞增殖和體內(nèi)腫瘤生長。轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)（RNA-seq）研究結(jié)果表明，PDCD6可以誘發(fā)有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路的激活，PDCD6與原癌基因絲蘇氨酸蛋白酶（RAF-proto-oncogene serine/threonine-protein kinase，c-Raf）相互作用，導致下游c-Raf/MEK/ERK通路激活，MYC、JUN等核心細胞增殖基因上調(diào)[6]。提示，PDCD6可能是CRC患者潛在的預后指標和治療靶點。

1.2.1.6 Engrailed-2Engrailed-2（EN2）是Engrailed同源框家族的一員，在多種腫瘤細胞中異常表達。EN2在CRC中起致癌基因的作用，EN2在結(jié)直腸癌組織中表達高于鄰近正常組織，較高的EN2表達與較差的生存率顯著相關(guān)[7]。EN2在CRC腫瘤進展中起著關(guān)鍵作用，可能成為CRC預防和治療的潛在靶點。

1.2.1.7 羥甾醇結(jié)合蛋白樣蛋白3羥甾醇結(jié)合蛋白樣蛋 白3（oxysterol-binding protein-related protein 3，OSBPL3）在CRC組織中的表達明顯高于正常組織。OSBPL3高表達與結(jié)直腸癌分化不良、TNM晚期、預后不良密切相關(guān)。OSBPL3的過表達促進了CRC的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，OSBPL3通過激活RAS信號通路促進CRC進展[8]。OSBPL3是CRC進展早期治療干預的潛在靶點。

1.2.1.8 CELF1家族成員蛋白1CELF1家族成員蛋白1（CUGBP elav-like family member 1，CELF1）是一種RNA結(jié)合蛋白，在人CRC組織中表達，同時，CELF1的表達和原癌基因ETS2（ETS protooncogene 2）的表達呈正相關(guān)。然而過表達的CELF1增加了CRC細胞的增殖、遷移和侵襲，CELF1可能是治療CRC化療耐藥的一個潛在靶點[9]。

1.2.1.9 ALKBH4ALKBH4（alpha-ketoglutaratedependent dioxygenase alkB homolog 4）基因在CRC組織中表達水平顯著下調(diào)，這與CRC轉(zhuǎn)移相關(guān)，可預測預后不良。然而過表達ALKBH4可抑制CRC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。ALKBH4可競爭性結(jié)合組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶復合物的關(guān)鍵組成部分WD重復蛋白5（WD repeat-containing protein 5，WDR5），降低組蛋白第三亞基四號賴氨酸的三甲基化（H3K4me3）對靶基因的組蛋白修飾[10]。因此，ALKBH4可能是CRC的一種新型轉(zhuǎn)移抑制因子。

1.2.1.10 層黏連蛋白亞基β3層黏連蛋白亞基β3（laminin subunit beta-3，LAMB3）在CRC組織中高表達，并與腫瘤轉(zhuǎn)移和不良預后相關(guān)。高表達LAMB3在體外促進細胞增殖和遷移，在體內(nèi)則促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。LAMB3在CRC中通過激活蛋白激酶B（protein kinase B，又稱AKT）抑制叉頭轉(zhuǎn)錄因子O3/4（forkhead box O3/4，F(xiàn)OXO3/4）而發(fā)揮腫瘤抑制作用，表明LAMB3是CRC一個潛在的治療靶點[11]。

1.2.1.11 SET結(jié)構(gòu)域分叉組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1SET結(jié)構(gòu)域分叉組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1（SET domain bifurcated histone lysine methyltransferase 1，SETDB1）是一種組蛋白H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶，在CRC中高表達，可促進CRC細胞增殖、遷移和侵襲。SETDB1可能參與調(diào)控HCT116細胞的EMT過程，因此SETDB1可能是治療CRC的新靶點[12]。

1.2.1.12 Beclin1Beclin1（BECN1）是自噬的重要調(diào)控因子，在腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。CRC中BECN1的表達明顯低于鄰近正常結(jié)腸組織，且BECN1的下調(diào)與CRC患者的不良預后呈正相關(guān)。同時，敲除BECN1可顯著促進CRC細胞的運動和侵襲，而增加CRC細胞中信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的磷酸化并激活STAT3信號通路，BECN1通過與自噬無關(guān)的方式調(diào)控STAT3信號通路的激活，從而對CRC轉(zhuǎn)移起負調(diào)控作用，表明BECN1是轉(zhuǎn)移性CRC的潛在治療靶點[13]。

1.2.1.13 SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白2SET和MYND結(jié)構(gòu)域蛋白2（SET and MYND domaincontaining protein 2，SMYD2）在多種癌癥中高表達，SMYD2不僅促進了CRC細胞增殖，而且增加了CRC的轉(zhuǎn)移能力。過表達SMYD2可抑制Wnt/β-catenin通路抑制劑結(jié)腸腺瘤樣息肉 2（adenomatous polyposis coli 2，APC2）的表達，進而誘導CRC的EMT[14]。SMYD2可能成為CRC潛在的治療靶點。

1.2.1.14 盤狀CUC和LCCL結(jié)構(gòu)域蛋白2盤狀CUC和LCCL結(jié) 構(gòu) 域 蛋 白2（discoid，CUC and LCCL domain containing protein 2，DCBLD2）的表達與CRC細胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。高表達的DCBLD2顯著降低了CRC患者的壽命，而下調(diào)DCBLD2表達顯著降低了CRC細胞的增殖和侵襲能力。在裸小鼠異種移植模型中，DCBLD2表達下調(diào)可減少肺轉(zhuǎn)移并增加總生存率，而DCBLD2過表達可誘導EMT，并激活酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）/STAT3通路[15]。提示，DCBLD2可作為CRC新的治療靶點。

1.2.1.15 20號染色體開放閱讀框2720號染色體開放閱讀框27（chromosome 20 open reading frame 27，C20orf27）可促進CRC細胞的生長和增殖，并通過與Ⅰ型蛋白磷酸酶亞基（the catalytic subunit of type 1 protein phosphatase，PP1c）相互作用，促進TGFβR-TAK1-NF-κB通路的激活。研究揭示了C20orf27通過TGFβR-TAK1-NF-κB通路驅(qū)動CRC生長和增殖的功能作用和分子機制，提示其具有作為新型CRC候選治療靶點和腫瘤標志物的潛力[16-17]。

1.2.1.16 堿性亮氨酸拉鏈和W2域2堿性亮氨酸拉鏈和W2域2（basic leucine zipper and W2 domains 2，BZW2）在人類CRC組織中高表達，在CRC細胞系中表達增加，它通過特異性激活ERK/MAPK信號，對CRC細胞的增殖、侵襲和遷移發(fā)揮作用，BZW2沉默則抑制皮下腫瘤的生長和p-ERK的表達[18]。上述結(jié)果表明，BZW2通過激活ERK/MAPK信號通路促進CRC惡性進展，為CRC提供了一種有前景的基因靶點治療方法。

1.2.2 結(jié)直腸癌治療相關(guān)的miRNA靶點

HOXD簇反義RNA1（HOXD cluster antisense RNA1，HOXD-AS1）可以通過募集多梳家族蛋白2（poly-comb-group protein 2，PRC2）抑制HOXD3的轉(zhuǎn)錄，從而激活MAPK/AKT信號通路，促進CRC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[19]；CRC組織中黑素轉(zhuǎn)鐵蛋白反義RNA（melanotransferrin antisense RNA，MFI2-AS1）表達均高于癌旁組織。MFI2-AS1可通過激活MYCBP/miRNA-574-5p軸來促進CRC細胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲[20]。miR-147在CRC細胞中表達較低，在CRC細胞系中過表達miR-147后發(fā)現(xiàn)EMT過程被抑制，CSC標志物的表達下調(diào)，表明過表達miR-147可能通過抑制EMT過程進而抑制CRC的腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）特性[21]。血清外泌體miR-106b-3p的表達水平在轉(zhuǎn)移的CRC患者中明顯高于無轉(zhuǎn)移的CRC患者，促進了體內(nèi)CRC細胞的肺轉(zhuǎn)移，與CRC患者的不良預后相關(guān)[22]。

1.2.3 結(jié)直腸癌治療相關(guān)的circRNA靶點

環(huán)狀RNA has-circ0005963與耐藥呈正相關(guān)，來自奧沙利鉑耐藥細胞的外泌體將ciRS-122傳遞給敏感細胞，促進糖酵解和耐藥，外泌體轉(zhuǎn)運的環(huán)狀RNA has-circ0005963可通過調(diào)節(jié)ciRS-122-miR-122-PKM2通路抑制糖酵解，逆轉(zhuǎn)對奧沙利鉑的耐藥性[23]。circCAMSAP1（起源于CAMSAP1基因has-circ0001900的第2 ～ 3外顯子）在患者CRC組織和血清中顯著上調(diào)，與CRC的進展密切相關(guān)[24]。circCTNNA1可以作為miR-149-5p的競爭性內(nèi)源性RNA，抵消miR-149-5p對下游FOXM1（forkhead box M1）的抑制作用，通過circCTNNA1/miR-149-5p/FOXM1軸促進結(jié)腸癌（colon cancer，CC）的增殖和侵襲[25]。

1.2.4 結(jié)直腸癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

長鏈非編碼RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）在癌細胞的表觀遺傳調(diào)控中發(fā)揮著不可忽視的作用。RP11-468E2.5通過下調(diào)靶向信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子STAT5和STAT6來抑制JAK/STAT信號通路，從而抑制CRC細胞的增殖并促進其凋亡[26]。lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1（taurine upregulated gene 1，TUG1）在CRC患者中顯著過表達，通過TUG1基因敲低，可以抑制CRC細胞的遷移、侵襲和EMT，降低CRC肺轉(zhuǎn)移，降低CRC細胞中Twist相關(guān)蛋白1（twist-related protein 1，TWIST1）的表達[17]。lncRNA ZNFX1-AS1在CRC組織和細胞系中高表達，與CRC腫瘤侵襲表型和不良預后相關(guān)。lncRNA ZNFX1-AS1作為miR-144的競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）可以抑制細胞增殖、侵襲和體內(nèi)腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移[27]。lncRNA肺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（lung cancer associated transcript 1，LUCAT1）可以與泛素核糖體融合蛋白52（ubiquitin 52 amino acid fusion protein，UBA52）結(jié) 合，激 活RPL40/MDM2/p53通路，阻滯CRC細胞周期，誘導細胞凋亡[28]。lncRNA結(jié)直腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物1（colon cancer associated transcript 1，CCAT1）可介導CRC的EMT進程，并通過上調(diào)miRNA-181a-5p的表達來抑制CRC細胞的增殖、生長和轉(zhuǎn)移[29]。lncRNA 核仁小分子RNA宿主基因6（small nuclear RNA host gene 6，SNHG6）在CRC中發(fā)揮原癌基因的作用，可與miR-26a、miR-26b、miR-214相互作用并調(diào)控其共同靶點Zeste基因增強子同源物2（enhancer of zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit，EZH2），促進CRC細胞的生長、遷移和侵襲，與CRC不良預后和惡性進展呈正相關(guān)[30]。lncRNA母系表達基因3（maternally expressed gene 3，MEG3）在CRC中表達較低，MEG3可作用于RNA1的抗腺苷脫氨酶（anti-adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）來調(diào)節(jié)細胞功能，提高CRC患者總體生存率[31]。lncRNA LINRIS（long intergenic noncoding RNA for IGF2BP2 stability）在CRC組織中高表達，抑制LINRIS可使CRC細胞系生長受損，并抑制原位腫瘤模型和患者源性異種移植模型的腫瘤增殖[32]。長鏈非編碼RNARP11（lncRNA RP11）在CRC組織中高表達，調(diào)控Siah1-Fbxo45/Zeb1參與CRC的發(fā)生發(fā)展，在體外促進CRC細胞的遷移、侵襲和EMT，在體內(nèi)增強CRC細胞轉(zhuǎn)移[33-34]。lncRNA反義叉頭盒C2（FOXC2 antisense RNA 1，F(xiàn)OXC2-AS1）在CRC組織中表達較高，敲除FOXC2-AS1基因可抑制體內(nèi)外CRC細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，F(xiàn)OXC2的異位表達可以明顯緩解沉默F(xiàn)OXC2-AS1引起的抑制作用[35]。lncRNA胞嘧啶單磷酸激酶2（cytosine monophosphate kinase 2，CMPK2）在CRC組織中表達較高，CMPK2的過表達促進了CRC細胞的增殖和細胞周期的過渡，沉默CMPK2在體內(nèi)和體外均限制細胞增殖[36]。lncRNA P53抑制lncRNA（P53 inhibiting lncRNA，PiHL）作為P53負調(diào)控基因，在CRC中表達顯著升高，促進PiHL-p53表達可促進CRC進展和化療耐藥，表明PiHL在CRC癌變中起致癌作用[37]。

1.3 腎細胞癌作用靶點

腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)中惡性度較高的腫瘤，也是最常見的腫瘤之一。RCC分為透明腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞性腎細胞癌以及腎Bellini集合管癌等，其中透明腎細胞癌占85%。手術(shù)治療是目前唯一可能治愈RCC的方法，對于轉(zhuǎn)移性RCC，靶向治療正成為標準的輔助治療，可以提高整體生存率。近年來越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，為治療RCC提供了新的治療前景。

1.3.1 腎細胞癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.3.1.1 α蛋 白 激 酶2α蛋 白 激 酶2（heart alpha kinase，ALPK2）是α蛋白激酶家族成員，ALPK2在RCC組織中高表達，其高表達與RCC晚期和不良預后顯著相關(guān)。抑制ALPK2可抑制RCC細胞增殖、集落形成和細胞遷移，促進細胞凋亡。此外，ALPK2對RCC的調(diào)控可能涉及AKT等多個信號通路。ALPK2可能在RCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮腫瘤啟動因子的作用，并可作為RCC治療的新靶點[38]。

1.3.1.2 重組人碳酸酐酶Ⅷ重組人碳酸酐酶Ⅷ（carbonic anhydrase-related proteinⅧ，CA8）促進RCC的進展，CA8過表達促進CRC細胞的增殖和遷移能力；相反，CA8表達則降低了Caki-1和769-P細胞的增殖和遷移；此外，敲低CA8可降低p-AKT和基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metallopeptidase 2，MMP-2）蛋白水平，而過表達CA8可增加p-AKT和MMP-2蛋白水平[39]。提示，CA8促進了RCC細胞的增殖和遷移，可作為RCC治療的新靶點。

1.3.1.3 烯脂酰輔酶A水合酶短鏈1脂肪酸代謝的關(guān)鍵酶烯脂酰輔酶A水合酶短鏈1（enoyl-CoA hydratase，mitochondrial，ECHS1）在RCC組織中表達明顯下調(diào)，且根據(jù)ECHS1表達水平能將RCC組織與鄰近的正常組織區(qū)分開來，ECHS1過表達通過抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（echanistic target of rapamycin kinase，mTOR）通路的激活，進而抑制RCC細胞增殖和遷移[40]。ECHS1可能是RCC治療干預的新靶點和診斷生物標志物。

1.3.1.4 蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶7精氨酸甲基化主要由蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（protein arginine methyltransferase，PRMT）催化，是最常見的翻譯后修飾之一，與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)。PRMT7在多種腫瘤中高表達，促進腫瘤惡性進展。PRMT7在RCC組織中表達增加，在體內(nèi)和體外均能促進RCC細胞增殖。此外，PRMT7調(diào)控C-MYC（cellularmyelocytomatosis viral oncogene）的表達，在促進RCC細胞增殖中發(fā)揮重要作用，并以C-MYC依賴的方式加速RCC的腫瘤發(fā)展，PRMT7通過甲基化β-catenin和抑制泛素介導的β-catenin降解而上調(diào)C-MYC的表達。上述結(jié)果表明，PRMT7可作為RCC一種致癌基因，為RCC患者的治療提供新的策略和靶點[41]。

1.3.1.5 染色質(zhì)結(jié)合蛋白染色質(zhì)結(jié)合蛋白CBX（polycomb chromobox）蛋白調(diào)節(jié)表觀遺傳基因的表達。CBX4通過與組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）相互作用，在RCC中發(fā)揮致癌活性，增加腫瘤抑制因子KLF6（Krüppel-like factor 6）的轉(zhuǎn)錄活性。CBX4在RCC中表達增加并促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。同時，CBX4與HDAC1結(jié)合，定位在KLF6啟動子上，而KLF6的異位表達或CBX4-HDAC1相互作用的破壞削弱了CBX4介導的細胞生長和遷移。此外，CBX4缺失可顯著增強細胞凋亡，抑制腫瘤生長。CBX4在RCC中是一個具有預后潛力的致癌基因，CBX4/HDAC1/KLF6軸可能是臨床干預RCC的潛在治療靶點[42]。

1.3.1.6 膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶域7膜結(jié)合O-?；D(zhuǎn)移酶域7（membrane boundO-acyltransferase domain containing 7，MBOAT7）在腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）患者中表達隨著腫瘤分級的增加而增加，而MBOAT7表達增加與生存期短相關(guān)。ccRCC細胞中MBOAT7基因缺失導致細胞增殖減少，致使細胞周期阻滯，MBOAT7-/-細胞無法在體內(nèi)形成腫瘤，提示MBOAT7是晚期ccRCC的一個潛在的治療靶點[43]。

1.3.1.7 紅細胞特異性轉(zhuǎn)化基因變異轉(zhuǎn)錄因子4紅細胞特異性轉(zhuǎn)化基因變異轉(zhuǎn)錄因子4（ETS variant 4，ETV4）的高表達在體外和體內(nèi)促進ccRCC細胞的遷移或轉(zhuǎn)移。在ccRCC組織和細胞中ETV4與FOSL1（FOS Like 1）的表達呈正相關(guān)。研究表明，ETV4通過直接與FOSL1啟動子結(jié)合來增加FOSL1的表達；ETV4和FOSL1均是ccRCC預后的獨立指標，ETV4和FOSL1在ccRCC患者中表達增加導致ccRCC患者的預后不良[44]。表明，ETV4/FOSL1軸作為一種預后生物標志物，可能是ccRCC的治療靶點。

1.3.1.8 TOX高移動性組盒家族成員3在ccRCC中，TOX高移動性組盒家族成員3（TOX high mobility group box family member 3，Tox3）基因表達水平的下調(diào)與預后不良密切相關(guān)。未轉(zhuǎn)移的原發(fā)腫瘤中TOX3 mRNA表達下調(diào)，并且原發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤中TOX3 mRNA表達進一步下調(diào)。過表達TOX3可以抑制RCC細胞的生長、遷移和侵襲。TOX3缺乏可導致EMT，并促進癌細胞的遷移和侵襲[45]。上述結(jié)果提示，TOX3可能是治療晚期ccRCC的一個潛在靶點。

1.3.1.9 泛素樣含PHD和環(huán)指域蛋白1泛素樣含PHD和環(huán)指域蛋白1（ubiquitin-like ringfinger domains 1，UHRF1）是一個重要的表觀遺傳調(diào)控因子，屬于UHRF家族。RCC腫瘤組織的UHRF1表達明顯高于正常腎組織。在RCC細胞系中，下調(diào)UHRF1的表達可降低細胞活力，抑制細胞遷移和侵襲，增加細胞凋亡。UHRF1基因敲低也明顯抑制了RCC腫瘤體內(nèi)生長。以上結(jié)果提示，UHRF1在RCC中具有促進腫瘤發(fā)展的作用，可能是治療RCC的靶點[46]。

1.3.1.10 RanBP C3HC4鋅指蛋白1RanBP C3HC4型鋅指蛋白1（RBCC protein interacting with PKC 1，RBCK1）在人RCC中表達增加，與RCC患者不良預后相關(guān)。在2個表達野生型p53的細胞系中，下調(diào)p53表達可減弱RBCK1對細胞增殖的影響[47]，而RBCK1表達降低抑制了RCC細胞在體內(nèi)和體外的增殖，提示RBCK1通過恢復p53的功能發(fā)揮作用，RBCK1可能是RCC治療的一個有希望的靶點。

1.3.1.11 肝X受 體肝X受 體（liver X receptor，LXR）和NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLR family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎癥小體與RCC預后不良相關(guān)。LXRα可通過抑制NLRP3炎癥小體的表達促進RCC細胞的轉(zhuǎn)移，且LXRα可通過NLRP3炎性小體調(diào)控RCC的轉(zhuǎn)移[48]。表明LXRα有可能成為RCC新的診斷、預后生物標志物和治療靶點。

1.3.1.12 HHLA2HHLA2（HERV-HLTR-associating 2）是新發(fā)現(xiàn)的B7家族成員，可調(diào)節(jié)T細胞功能。在所有檢測的腫瘤中，RCC的HHLA2轉(zhuǎn)錄水平最高，腫瘤組織中HHLA2水平明顯升高，HHLA2也與RCC的生存率呈正相關(guān)；此外，HHLA2與免疫相關(guān)基因CD8呈正相關(guān)[49]。HHLA2在ccRCC中高表達，提示其可能是RCC治療的一個潛在靶點。

1.3.1.13 ?；视图っ铬；视图っ福╝daptive gaussian kernel，AGK）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)激酶，可能參與調(diào)節(jié)各種腫瘤的惡性進展。RCC組織中AGK表達明顯升高，與RCC的惡性發(fā)展及不良預后密切相關(guān)。AGK促進細胞周期從G1期向S期過渡，增強RCC細胞的增殖；同時，AGK促進EMT，增強細胞的遷移和侵襲，激活RCC細胞中的磷脂酰肌 醇3激 酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/AKT/GSK3β信號通路，增加β-catenin的入核，上調(diào)TCF/LEF轉(zhuǎn)錄因子活性[50]。表明AGK可能是治療RCC的潛在靶點。

1.3.1.14 CUL4BCUL4B基因（Cullin 4B）在ccRCC中表達上調(diào)，而下調(diào)CUL4B可顯著抑制ccRCC細胞的生長并誘導細胞凋亡。此外，CUL4B敲除顯著抑制了ccRCC細胞中Bcl-2等抗凋亡蛋白的表達，沉默的CUL4B還誘導了細胞凋亡的重要指標聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）的裂解[51]。提示靶向CUL4B將是一種潛在的ccRCC治療策略。

1.3.1.15 NLR家族含CARD結(jié)構(gòu)域5NLR家族含CARD結(jié)構(gòu)域5（NLR family CARD domain containing 5，NLRC5）是新發(fā)現(xiàn)的NLR家族成員，在肝細胞癌中具有調(diào)節(jié)免疫應答、促進細胞增殖、遷移和侵襲的作用。NLRC5表達增加也與ccRCC患者的晚期和不良預后相關(guān)。此外，NLRC5在人ccRCC組織和細胞系中異常過表達。在裸鼠模型中，NLRC5的缺失減弱了ccRCC細胞的增殖、遷移和侵襲，并抑制了ccRCC的生長；而過表達NLRC5可促進體外ccRCC細胞的增殖、遷移和侵襲[52]。提示，NLRC5可能是ccRCC治療的一個潛在靶點。

1.3.2 腎細胞癌治療相關(guān)的circRNA 靶點

Circ_0001368在RCC細胞和腎細胞組織中的表達水平顯著降低，提高circ_0001368的表達水平可以抑制RCC細胞的增殖和侵襲。Circ_0001368可通過上調(diào)大腫瘤抑制因子2（large tumor suppresser homolog 2，LATS2）的表達抑制RCC細胞的生長和侵襲[53]。Circ_000926在RCC組織和細胞系中高表達，下調(diào)circ_000926可抑制RCC細胞的生長、遷移和侵襲能力，抑制EMT和腫瘤生長[54]。

1.3.3 腎細胞癌治療相關(guān)的lncRNA 靶點

lncRNA DARS反義RNA 1（lncRNA DARS antisense RNA 1，DARS-As1）在ccRCC組 織 中 上 調(diào)，DARS-As1通過miR-194-5p/DARS信號在ccRCC中起促癌作用，沉默DARS-AS1可以抑制ccRCC細胞的增殖，促進細胞凋亡[55]。lnc-TSI在ccRCC細胞和組織中表達上調(diào)，負調(diào)控TGF-β/Smads信號介導的癌細胞EMT可促進腫瘤轉(zhuǎn)移，過表達lnc-TSI抑制ccRCC細胞的侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移[56]。lncRNA NONHSAT 113026表達水平在RCC組織中明顯下調(diào)，與RCC患者的生存時間呈正相關(guān)。過表達NOAT113026可降低細胞遷移、侵襲、增殖和集落形成的能力[57]。lncRNA ZFAS1高表達與ccRCC患者的不良預后和較短的總生存期呈正相關(guān)。敲低ZFAS1基因可顯著抑制ccRCC細胞的增殖、遷移和侵襲[58]。lncRNA OTUD6B-AS1在ccRCC組織樣本中表達下調(diào)，與ccRCC患者的生存時間呈正相關(guān)。OTUD6B-AS1過表達顯著降低ccRCC細胞的增殖、遷移和侵襲，促進細胞的凋亡[59]。lnc01426在ccRCC組織和ccRCC細胞系中高表達，下調(diào)lnc01426可促進miR-423-5p表達，進而抑制ccRCC細胞的增殖和遷移[60]。

1.4 肝癌作用靶點

肝癌是病死率最高的腫瘤之一，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。原發(fā)性肝癌起源于肝臟上皮或間葉組織，是中國高發(fā)的危害極大的惡性腫瘤；繼發(fā)性肝癌稱為肉瘤，與原發(fā)性肝癌相比，較為少見。肝癌還可被分為肝細胞癌（hepatic cell carcinoma，HCC）、膽管上皮癌、混合性肝癌等類型。肝癌易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療效果欠佳，也缺乏有效的治療藥物，迫切需要開發(fā)具有高效低毒的新型藥物。

1.4.1 肝癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.4.1.1 染色質(zhì)結(jié)合蛋白6CBX6在HCC組織和HCC細胞系中表達上調(diào)，與肝癌患者的腫瘤直徑、血管侵襲、腫瘤分化、TNM分期及轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。CBX6促進肝癌細胞的增殖和G1/S期過渡，并增強肝癌細胞遷移、侵襲和EMT進展[61]。CBX6可能成為肝癌患者治療的一個新的治療靶點。

1.4.1.2 絲切蛋白磷酸酶3肝癌患者腫瘤組織中絲切蛋白磷酸酶3（slingshot homolog 3，SSH3）的表達明顯高于正常組織，高表達SSH3的患者病理分級更高，腫瘤體積更大。沉默SSH3后，顯著抑制FGF1/FGFR通路相關(guān)基因FGF1（fibroblast growth factor 1）、FGFR1（fibroblast growth factor receptor 1）和FGFR2（fibroblast growth factor receptor 2）的蛋白水平，肝癌細胞增殖能力減弱，凋亡能力增強。過表達FGF1逆轉(zhuǎn)了SSH3沉默對肝癌細胞增殖和凋亡的影響[62]。SSH3能夠加速肝癌的惡性進展，可能成為肝癌治療的新分子靶點。

1.4.1.3 甾體5α-還原酶3甾體5α-還原酶3（steroid 5 alpha-reductase，SRD5A3）是糖基化代謝和甾體激素形成的重要分子。SRD5A3在HCC組織中上調(diào)，SRD5A3高表達導致了HCC患者生存期縮短，而抑制SRD5A3的表達可抑制肝癌細胞的生長[63]。提示，SRD5A3可能是HCC預后的潛在生物標志物和治療靶點。

1.4.1.4 溶質(zhì)載體家族46成員3溶質(zhì)載體家族46成員3 （solute carrier family 46 member 3，SLC46A3）是SLC46家族的成員，在HCC組織中低表達。過表達SLC46A3可明顯抑制N-cadherin、Vimentin等EMT激活轉(zhuǎn)錄因子的表達，并在體內(nèi)外均能降低索拉非尼耐藥性，改善藥物應答[64]。SLC46A3可作為HCC潛在的預后標志物和治療靶點。

1.4.1.5 分化抑制因子1分化抑制因子1（inhibitor of differentiation 1，ID1）高表達可增強肝癌細胞轉(zhuǎn)移能力和耐藥能力。ID1競爭性地與有絲分裂后期促進復合物（anaphase promoting complex，APC）/細胞周期體（cyclosome Cdh1，CCdh1）結(jié)合，CCdh1負責泛素化介導的極光激酶A（aurora kinase A，AURKA）蛋白降解，因此導致AURKA上調(diào)，增加的AURKA表達隨后增強了MYC癌基因的轉(zhuǎn)錄水平，導致MYC致癌信號通路的擴增；ID1的作用能被AURKA抑制劑VX689和MYC抑制劑10058-F4逆轉(zhuǎn)[65]。上述結(jié)果提示，ID1可能是一個潛在的HCC治療靶點。

1.4.1.6 ADAMTSL3和PTENADAMTSL3和PTEN基因在HCC細胞中的表達水平低于正常肝細胞，ADAMTSL3和PTEN低表達患者具有較差的總生存期和較差的預測無復發(fā)生存期；敲除ADAMTSL3或PTEN基因均可促進肝癌細胞的增殖或轉(zhuǎn)移[66]。提示，ADAMTSL3和PTEN可能是治療肝癌的候選靶點。

1.4.1.7 溶血磷脂酸受體6溶血磷脂酸受體6（lysophosphatidic acid receptor 6，LPAR6）是 一種G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPR），高表達LPAR6可促進肝癌細胞增殖；而核受體輔助激活因子3（nuclear receptor coactivator 3，NCOA3）通過肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）信號級聯(lián)轉(zhuǎn)錄抑制LPAR6表達，發(fā)揮抗HCC細胞增殖作用[67]。提示，LPAR6可能成為肝癌治療的生物標志物和新靶點。

1.4.1.8 pescadillo核糖體生物發(fā)生因子1Pescadillo核糖體生物發(fā)生因子1（pescadillo ribosomal biogenesis factor 1，PES1）是一種參與胚胎發(fā)育、核糖體合成、DNA復制和細胞周期進程的核蛋白。PES1在HCC細胞中表達上調(diào)，與HCC細胞增殖、遷移和侵襲與預后不良相關(guān)。PES1可能是一種新的診斷和預后生物標志物，也可能是肝癌治療的一個有前景的靶點[68]。

1.4.1.9 spindlin 1Spindlin 1（SPIN1）在保持紡錘體組織和染色體穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。SPIN1在臨床肝癌樣本中高表達，并與肝癌的惡性程度呈正相關(guān)。SPIN1在體內(nèi)使小鼠肝癌組織細胞內(nèi)三酰甘油（triglycerides，TG）、膽固醇升高[69]，促進了肝癌的生長。SPIN1可能成為治療HCC的新靶點。

1.4.1.10 含TCP1亞基3的伴侶蛋白 含TCP1亞基3的伴侶蛋白（chaperonin containing TCP1 subunit 3，CCT3）與Yes相 關(guān) 蛋 白（yes-associated protein，YAP）和轉(zhuǎn)錄因子CP2（transcription factor CP2）相互作用，CCT3在肝癌中高表達，與總生存率較差相關(guān)，抑制CCT3可抑制肝癌細胞的轉(zhuǎn)化，CCT3可能是肝癌潛在的治療靶點和生物標志物[70]。

1.4.1.11 核蛋白1核蛋白1（nuclear protein-1，NUPR1）是一種在各種腫瘤中過表達的應激誘導蛋白，經(jīng)三碘甲狀腺原氨酸/甲狀腺激素受體信號上調(diào)其表達水平。臨床HCC標本中NUPR1表達升高與患者生存期減少有關(guān)，并且與血管侵襲和病理分期相關(guān)。NUPR1通過直接與相應的啟動子區(qū)域結(jié)合誘導血小板衍生生長因子A（platelet derived growth factor subunit A，PDGFA）的轉(zhuǎn)錄，誘導內(nèi)皮細胞血管生成，抑制PDGFA信號通路則可以破壞人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs）的血管生成[71]。NUPR1可能是肝癌潛在的治療靶點。

1.4.1.12 原肌球調(diào)節(jié)蛋白3原肌球調(diào)節(jié)蛋白3（tropomodulin 3，TMOD3）有助于惡性腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。肝癌細胞和組織中TMOD3高表達，抑制TMOD3基因表達可抑制肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移，TMOD3基因的異位表達可促進肝癌細胞的增殖、侵襲和遷移。TMOD3可通過MAPK/ERK信號通路促進肝癌細胞的生長、侵襲和遷移，TMOD3過表達與肝癌細胞形態(tài)改變及上皮和間質(zhì)標志物表達改變有關(guān)，推測高表達TMOD3可促進肝癌細胞EMT[72]。TMOD3可能成為肝癌的候選生物標志物和治療的潛在靶點。

1.4.1.13 肌小管蛋白相關(guān)蛋白14肌小管蛋白相關(guān)蛋白14（myotubularin related protein 14，MTMR14）是肌小管蛋白相關(guān)蛋白家族成員，MTMR14在肝癌中過表達，與臨床分期呈正相關(guān)。敲除MTMR14可抑制HCC細胞遷移、促進細胞凋亡；抑制MTMR14表達導致N-cadherin和E-cadherin下調(diào)，并促進caspase12、caspase9和caspase3的激活，抑制MTMR14是通過線粒體途徑而非死亡受體途徑誘發(fā)細胞凋亡[73]。MTMR14有望成為肝癌診斷和治療靶點。

1.4.2 肝癌治療相關(guān)的miRNA靶點

miRNA-1307-3p在HCC中的表達明顯高于鄰近的非腫瘤組織，并且下調(diào)其靶標DAB2相互作用 蛋 白（DAB2 interacting protein，DAB2IP）的mRNA水平，miRNA-1307-3p敲低可增加肝癌細胞中DAB2IP的水平，進而抑制HCCLM3細胞的增殖、遷移和侵襲[74]。Has-circ0001955可下調(diào)miRNA-145-5p的表達水平，在has-circ0001955/miRNA-145-5p/NRAS軸中發(fā)揮促進腫瘤發(fā)展的作用[75]。miRNA-519c-3p在HCC中高表達，通過抑制miRNA-519c-3p靶向增加BTG3 mRNA表達，進而抑制肝癌的生長和轉(zhuǎn)移[76]。miRNA-515-5p在HCC組織和細胞系中表達下調(diào)，與腫瘤組織包膜形成缺失和侵襲相關(guān)。過表達miRNA-515-5p可抑制肝癌細胞在體內(nèi)外的遷移或微血管侵襲，而敲除miRNA-515-5p則有相反作用[77]。miRNA-135b在HCC組織和HCC細胞系中表達明顯上調(diào)，與HCC患者的生存期呈負相關(guān)。miRNA-135可促進肝癌細胞的增殖和遷移[78]。Hascirc0091581在肝癌組織中表達上調(diào)，has-circ0091581過表達具有促進肝癌細胞體外增殖的作用，并與肝癌患者的腫瘤大小、無病生存期和總生存期相關(guān)[79]。miRNA-149是一種新型的肝臟腫瘤發(fā)生抑制因子。miRNA-149基因缺失的小鼠更易產(chǎn)生急性肝損傷和肝癌，miRNA-149過表達在體外顯著抑制肝癌細胞的增殖和遷移[80]。miRNA-885-5p在HCC組織和細胞系中表達下調(diào)，過表達miRNA-885-5p可顯著抑制肝癌細胞的增殖和遷移，誘導細胞凋亡和體內(nèi)腫瘤生長[81]。circ100395在癌性肝組織中表達降低。肝癌細胞中上調(diào)circ100395可抑制肝癌細胞增殖分化，誘導肝癌細胞凋亡，進而抑制EMT通路，降低遷移和侵襲能力，因而高表達circ10039的患者術(shù)后無病生存時間更長[82]。

1.4.3 肝癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

HCC組織中l(wèi)ncRNA CASC11（cancer susceptibility candidate 11）表達上調(diào)，抑制CASC11表達可抑制肝癌細胞的增殖、遷移和糖代謝，并促進肝癌細胞凋 亡[83]。lncRNA UBE2R2-AS1（lncRNA UBE2R2 antisense RNA 1）在HCC組織和細胞系中表達升高，且與HCC患者的腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、TNM分期、生存期呈負相關(guān)。敲除UBE2R2-AS1可抑制肝癌的生長和轉(zhuǎn)移[84]。MFI2-AS1（MFI2 antisense RNA 1）在肝癌組織和細胞系中高表達，MFI2-AS1的異位表達促進了肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，而敲除MFI2-AS1可抑制肝癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移[85]。HAND2-AS1（HAND2 antisense RNA 1）對于肝腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSCs）的激活增殖起促進作用。敲除小鼠肝細胞中的HAND2-AS1可損害BMP信號并抑制肝癌的發(fā)生[86]。

1.5 食管鱗狀細胞癌作用靶點

食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）具有較高的侵襲性和預后不良，是東亞和東非地區(qū)食管癌的主要組織學亞型。手術(shù)治療不僅造成患者機體組織的嚴重損傷，且存在較難解決術(shù)后擴散、復發(fā)、轉(zhuǎn)移的問題。因此，開發(fā)具有高選擇性的食管癌治療藥物仍是臨床需要解決的重大關(guān)鍵問題。

1.5.1 食管鱗狀細胞癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.5.1.1 泛素化酶USP26和USP46泛素特異性蛋白酶26（ubiquitin specific peptidase，USP26）和USP46在ESCC臨床樣本中過表達，其可上調(diào)N-cadherin、Snail和Slug等間質(zhì)細胞標志物的表達，并介導Snail的有效去泛素化使其穩(wěn)定，并調(diào)節(jié)糖異生等生化過程，其過度表達可通過調(diào)節(jié)EMT進程促進腫瘤細胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，因此，開發(fā)靶向USP26和USP46的小分子抑制劑為抑制ESCC的轉(zhuǎn)移提供可能方法[87-88]。

1.5.1.2 促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體A5促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體A5（EPH receptor A5，EphA5）是Eph受體家族成員，參與多種腫瘤的發(fā)生，調(diào)控腫瘤細胞遷移和侵襲能力。在ESCC組織和細胞系中，EphA5蛋白和mRNA的表達水平顯著高于正常食管上皮組織或細胞。EphA5高表達有助于ESCC細胞的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然而，在體內(nèi)EphA5敲低后通過激活Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導途徑誘導ESCC中EMT進程，明顯增強ESCC細胞的增殖、遷移和侵襲能力。體外和體內(nèi)研究的結(jié)果似存在矛盾，EphA5對ESCC其他信號通路的影響仍需進一步研究。但是可以確定EphA5在ESCC的遷移和侵襲中具有重要作用，EphA5可為ESCC治療提供潛在的靶點[89]。

1.5.1.3 高遷移率族蛋白B1高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）在多種實體瘤中均高表達，并在DNA損傷修復、基因轉(zhuǎn)錄、細胞復制和細胞死亡等生物學行為中均起著重要作用。在ESCC組織中，HMGB1的表達明顯高于癌旁正常組織。在ESCC細胞系中敲低HMGB1可有效抑制經(jīng)放射處理的ESCC細胞的增殖，削弱DNA損傷修復能力，減少自噬并增加凋亡率，即增加了細胞的放射敏感性，HMGB1可作為ESCC治療和降低放射抗性的潛在靶點[90]。

1.5.1.4 Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1（ras-related C3 botulinum toxin substrate 1，RAC1）是RHO（rhodopsin）家族GTPase的成員，其在GTP結(jié)合狀態(tài)下激活后，在調(diào)節(jié)癌細胞轉(zhuǎn)移、遷移、侵襲和骨架細胞重組等過程中發(fā)揮重要作用。RAC1在ESCC組織樣本中高表達，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、患者預后不良呈正相關(guān)。RAC1促進ESCC細胞的增殖和遷移，并且介導ESCC細胞對順鉑的耐藥性。RAC1抑制劑可增強順鉑誘導的腫瘤細胞G2/M期周期停滯和凋亡。RAC1可以通過抑制AKT/FOXO3a信號傳導從而抑制ESCC細胞糖酵解。RAC1有望成為治療ESCC的靶點[91]。

1.5.2 食管鱗狀細胞癌治療相關(guān)的miRNA靶點

miRNA-134在ESCC組織中低表達。miRNA-134靶向并下調(diào)叢狀蛋白A1（plexin A1，PLXNA1）表達，阻斷MAPK信號通路，進而抑制ESCC細胞增殖，誘導ESCC細胞凋亡。過表達miRNA-134靶向PLXNA1還可以抑制ESCC細胞遷移和侵襲[92]。miRNA-133a-3p在ESCC組織和細胞中低表達，與I型膠原蛋白α1（collagen type I alpha 1 chain，COL1A1）呈負相關(guān)。COL1A1能夠促進ESCC增殖和侵襲并抑制細胞凋亡[93]。周期蛋白A2（cyclin-A2，CCNA2）是miRNA-219-5p的 直 接下游靶標，miRNA-219-5p可能通過直接靶向抑制CCNA2表達進而抑制細胞增殖，并誘導G2/M期的細胞周期停滯[94]。

1.5.3 食管鱗狀細胞癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

lncRNA MNX1-AS1（MNX1 antisense RNA 1）在ESCC組織中高表達，敲低MNX1-AS1可以顯著抑制ESCC細胞增殖、遷移和侵襲能力。miRNA-34a抑制劑可以作為競爭性內(nèi)源性RNA抑制MNX1-AS1對ESCC細胞遷移的促進作用[95]。ESCC組織中l(wèi)ncRNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）與趨化因子配體18（chemokine ligand 18，CCL18）的表達呈正相關(guān)，HOTAIR可能充當競爭性內(nèi)源RNA抑制miRNA-130a-5p，從而調(diào)節(jié)鋅指E盒結(jié)合蛋白-1（zinc finger E-box binding homeobox 1，ZEB1）促進ESCC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[96]。lncRNA SNHG20（small nucleolar RNA host gene 20）在ESCC組織和細胞系中高表達，與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和腫瘤等級呈正相關(guān)。SNHG20可以調(diào)節(jié)ESCC細胞中磷酸化毛細血管擴張性共濟失調(diào)癥突變蛋白（phospho mutated in ataxia telangiectasia，p-ATM）、磷酸化JAK激酶1/2（phospho-Janus kinase1/2，p-JAK1/2）和程序性細胞死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）的表達，促進ESCC的增殖和轉(zhuǎn)移[97]。

1.5.4 食管鱗狀細胞癌治療相關(guān)的circRNA靶點

circRNA-7在ESCC組織和細胞中增加NF-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IκBk）中催化亞基IKKα的磷酸化和p65表達，進而激活miRNA-7/KLF4和NF-κB信號促進ESCC細胞的遷移和侵襲[98]。糖原合成酶激酶3β環(huán)狀RNA（circGSK3β）在ESCG組織中高表達，與癌癥晚期臨床分期和不良預后呈正相關(guān)。circGSK3β通過與GSK3β相互作用，抑制GSK3β活性進而促進ESCC細胞遷移和侵襲[99]。Has-circ0006168在ESCC組織中高表達，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期呈正相關(guān)。Has-circ0006168可能是通過競爭性內(nèi)源RNA抑制miRNA-100進而調(diào)節(jié)mTOR的表達，最終促進ESCC細胞增殖、遷移和入侵[100]。Has-circ0006948在ESCC組織中高表達，與淋巴轉(zhuǎn)移和預后不良呈正相關(guān)。Has-circ0006948與靶向癌基因高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-Hook 2，HMGA2）中3'UTR的miRNA-490-3p結(jié)合以誘導EMT[101]。Has-circ0000654在體外調(diào)節(jié)ESCC細胞的增殖、遷移、侵襲和凋亡，是miRNA-149-5p的競爭性內(nèi)源RNA。Has-circ0000654過表達促進了ESCC進程。下調(diào)circ0000654可以顯著抑制體內(nèi)ESCC的生長和轉(zhuǎn)移[102]。VRK絲氨酸/蘇氨酸激酶1環(huán)狀RNA（circVRK1）在ESCC組織和細胞系中表達較低；circVRK1抑制miR-624-3p的表達，進而抑制miR-624-3p的直接靶標PTEN基因，PTEN是PI3K/AKT信號通路的抑制劑，因此，circVRK1過表達通過調(diào)節(jié)miR-624-3p/PTEN軸和PI3K/AKT信號通路抑制細胞的增殖、遷移和EMT，并可逆轉(zhuǎn)放射抵抗[103]。circVRK1對ESCC具有潛在的治療價值。

1.6 宮頸癌作用靶點

宮頸癌（cervical cancer，CC）是最常見的女性癌癥之一。由于CC篩查程序的實施，在降低發(fā)病率和死亡率方面已取得很大進步。但是對于轉(zhuǎn)移性CC，徹底治愈仍存在挑戰(zhàn)，且治療后的后期副作用可能嚴重影響生活質(zhì)量。因此，對于CC仍需尋找更加安全有效的治療藥物。

1.6.1 宮頸癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.6.1.1 肥胖相關(guān)蛋白肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesity-associated protein，F(xiàn)TO）在人CC組織樣本中高表達。作為N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）脫甲基酶，F(xiàn)TO可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子E2F1（E2F transcription factor 1）和MYC的轉(zhuǎn)錄活性，抑制FTO的表達進而顯著抑制E2F1和MYC的轉(zhuǎn)錄活性。在人CC細胞中過表達FTO，可以促進CC細胞的增殖與遷移。因此，F(xiàn)TO有望成為CC治療的潛在藥物靶點[104]。

1.6.1.2 鋅指E盒結(jié)合蛋白-1鋅指E盒結(jié)合蛋白-1（zinc finger E-box binding protein1，ZEB1）在缺氧CC細胞中的高表達，與CD163+腫瘤相關(guān)巨噬細胞的表達呈正相關(guān)。在低氧腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞的積累可加劇腫瘤的惡性發(fā)展。CC細胞中低氧誘導的ZEB1激活CCL8的轉(zhuǎn)錄，再通過CCR2-NF-κB途徑招募巨噬細胞，并促進巨噬細胞的體外遷移?；诎┌Y基因組圖譜數(shù)據(jù)分析顯示，ZEB1和CCL8是CC患者的獨立預后因素[105]。ZEB1是潛在的CC治療靶點。

1.6.1.3 甲狀腺激素受體相互作用物4甲狀腺激素受體相互作用物4（thyroid hormone receptor interactor 4，TRIP4）在CC細胞和腫瘤組織中高表達。敲除TRIP4可以顯著抑制CC細胞的增殖和EMT，并伴隨PI3K/AKT和MAPK/ERK信號通路的失活。敲低TRIP4還可抑制重組蛋白A（recombination protein A，Rad51）和磷酸化組蛋白H2AX（phospho-histone H2AX，p-H2AX）的表達，增加腫瘤細胞對輻射的敏感性。TRIP4通過調(diào)節(jié)啟動子hTERT的結(jié)合靶向hTERT信號傳導，促進腫瘤的發(fā)生，TRIP4可能是CC治療的潛在靶點[106]。

1.6.1.4 人干擾素誘導蛋白-16在人乳頭瘤病毒陽性CC細胞中，人干擾素誘導蛋白-16（interferon gamma inducible protein 16，IFI16）和程序性細胞死亡受體配體1（programmed cell death protein 1 ligand 1，PD-L1）異常高表達。IFI16激活STING-TBK1介導的免疫調(diào)節(jié)，隨后激活NF-κB通路，與PD-L1啟動子的近端區(qū)域相互作用以促進PD-L1表達，從而促進CC的進展，提示IFI16可能是新型免疫治療CC的靶標[107]。

1.6.1.5 鋅指蛋白42鋅指蛋白42（zinc finger protein-42，ZFP42）也稱REX1，是多能干細胞中的多能性標志物。REX1蛋白在CC組織中的表達遠高于正常宮頸組織。REX1與細胞因子信號轉(zhuǎn)導抑制因子-3（suppressor of cytokine signaling 1，SOCS1）啟動子的2個特定區(qū)域結(jié)合，從而抑制SOCS1的表達，進而激活JAK2/STAT3途徑的活性，促進CC細胞轉(zhuǎn)移，提示REX1是CC治療的潛在作用靶點[108]。

1.6.2 宮頸癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

lncRNA DANCR（differentiation antagonizing non-protein coding RNA）在CC組織和細胞中高表達，DANCR可以通過調(diào)節(jié)Rho相關(guān)卷曲形成蛋白激酶l（rho associated coiled-coil containing protein kinase 1，ROCK1）的表達，促進CC細胞的增殖、遷移、侵襲 和EMT[109]。lncRNA SBF2-AS1（SBF2 antisense RNA 1）在CC組織中高表達。SBF2-AS1高表達可以抑制miRNA-361-5p的活性，導致CC細胞中叉頭盒蛋白質(zhì)M1（forkhead box protein M1，F(xiàn)OXM1）的過度表達，促進腫瘤細胞增殖[110]。lncRNA SNHG12（small nucleolar RNA host gene 12）在CC細胞系（HeLa、SiHa、Caski、C4-1和C33A）中高表達，SNHG12可以通過負調(diào)節(jié)miRNA-125b促進CC細胞的增殖、遷移和侵襲[111]；lncRNA CTS作為CC細胞中miRNA-505的競爭性內(nèi)源RNA，可以通過lncRNA CTS/miRNA-505/ZEB2軸促進CC細胞的細胞遷移、侵襲和TGF-β1誘導的EMT[112]。

1.6.3 宮頸癌治療相關(guān)的circRNA靶點

has-circRNA_101996可以通過miRNA-8075靶向CC細胞中的微管相關(guān)蛋白TPX2，從而增強CC的增殖和侵襲，且與CC分期、腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[113]。circ0067934在CC組織和細胞系中高表達。敲除circ0067934可以下調(diào)miRNA-545的表達，進而抑制體外CC細胞的增殖、集落形成、遷移、侵襲和EMT[114]。has-circ0000515在CC組織中過表達，has-circ0000515作為miRNA-326的競 爭 性 內(nèi) 源RNAs（competing endogenous RNAs，ceRNAs）可增加轉(zhuǎn)錄激活因子ETS樣蛋白1（ETSlike 1 transcription factor，Elk-1）表達，進而導致CC細胞增殖和侵襲性增強，抑制CC細胞的凋亡和自噬[115]。circRNA AKT1（AKT serine/threonine kinase 1）在CC組織和細胞系中高表達，其通過競爭性結(jié)合miRNA-942-5p，上調(diào)AKT1并促進CC進程，提示circRNA AKT1可能是CC治療的新分子靶標[116]。

1.7 胰腺癌作用靶點

胰腺癌（pancreas cancer，PC）是具有高度惡性、高發(fā)病率和高死亡率的腫瘤。由于PC早期診斷困難，且可能發(fā)生早期轉(zhuǎn)移，切除手術(shù)作為治愈的首選方法機會有限。另外，PC對于藥物治療極易產(chǎn)生高耐藥性，PC在臨床治療中面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。

1.7.1 胰腺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.7.1.1 層黏連蛋白亞基β3層黏連蛋白亞基β3（laminin subunit beta-3，LAMB3）在胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中高表達，抑制其表達可下調(diào)EMT相關(guān)蛋白N-cadherin、vimentin、Snail和Slug，減少PDAC細胞增殖、侵襲和遷移。抑制LAMB3還可顯著降低AKT磷酸化水平并抑制PI3K的轉(zhuǎn)錄活性，從而降低其活化。在PDAC細胞中，LAMB3可以通過PI3K/AKT軸促進PDAC細胞侵襲。LAMB3有望成為治療PDAC的新靶點[117]。

1.7.1.2 骨橋蛋白骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是一種磷酸化的糖蛋白，在PC中高表達。胰腺星狀細胞（pancreatic stellate cells，PSC）是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分，有助于腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移和形成耐藥性。OPN在缺氧誘導的活化PSC中分泌和高表達，并以活性氧（reactive oxygen species，ROS）依賴的方式存在。激活的PSC中OPN與PC細胞上的跨膜受體整聯(lián)蛋白αvβ3相互作用，上調(diào)FOXM1的表達進而誘導胰腺癌細胞（pancreatic cancer cell，PCC）的惡性表型?？傊?，OPN通過以旁分泌方式激活整聯(lián)蛋白αvβ3-AKT/Erk-FOXM1級聯(lián)來促進PCC的EMT，OPN可能是靶向腫瘤微環(huán)境治療PC的靶點[118]。

1.7.1.3 烷基化修復同源蛋白5烷基化修復同源蛋白5（alkylation repair homolog protein 5，ALKBH5）作為一種去甲基化酶，過表達導致PDAC細胞對化療敏感，其高表達抑制Wnt抑制因子1（Wnt inhibitory factor 1，WIF-1）mRNA 3'UTR區(qū)m6A的修飾以促進其轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)節(jié)Wnt信號傳導。ALKBH5通過抑制Wnt信號傳導抑制C-MYC基因、細胞周期蛋白D1（cyclin D1）、MMP-2和MMP-9的表達，減弱了PDAC細胞的增殖、遷移、侵襲、腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移，提示ALKBH5可能成為治療PC的靶點[119]。

1.7.1.4 肝細胞核因子1α肝細胞核因子1α（HNF1 Homeobox A，HNF1α）是已知可調(diào)節(jié)胰腺分化并維持內(nèi)分泌胰腺穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄因子，在PC組織中表達較低，與PC患者的總體生存期較短和不良預后相關(guān)。HNF1α可以通過直接結(jié)合癌癥易感性候選物2（cancer susceptibility candidate 2，CASC2）響應元件來促進CASC2表達，PTEN/AKT信號傳導參與了CASC2/HNF1α調(diào)控，進而調(diào)節(jié)PC細胞的增殖，HNF1α有望成為治療PC發(fā)展的潛在靶點[120]。

1.7.1.5 嘌呤能受體P2Y2嘌呤能受體P2Y2（purinergic receptor P2Y2，P2RY2）在PDAC組織中高表達，與PDAC的不良預后有關(guān)。腫瘤微環(huán)境中細胞外ATP增加激活P2RY2，進而激活PI3K/AKT-mTOR信號傳導，導致C-MYC和HIF1α的表達升高，從而增強腫瘤細胞的糖酵解作用，促進腫瘤細胞的生長。P2RY2可能是PDAC的潛在代謝治療靶標[121]。

1.7.2 胰腺癌治療相關(guān)的miRNA靶點

骨髓間充質(zhì)干細胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）衍生的外泌體microRNA-126-3p通過下調(diào)解整合素金屬蛋白酶9（ADAM metallopeptidase domain 9，ADAM9）抑制了PC細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并在體內(nèi)外促進細胞凋亡[122]。miRNA-9-5p在PC組織和細胞系中顯著下調(diào)，miRNA-9-5p的表達水平與腫瘤的分期和血管侵襲程度呈負相關(guān)。miRNA-9-5p下調(diào)可以促進谷氨草酰乙轉(zhuǎn)氨酶1（glutamic- oxaloacetic transaminase 1，GOT1）mRNA的表達水平從而促進PC細胞增殖、侵襲、谷氨酰胺代謝和維持氧化還原穩(wěn)態(tài)[123]。miRNA-137的高表達可以增強PC細胞對阿霉素的敏感性。在PC細胞中，miRNA-137能夠通過抑制自噬相關(guān)蛋白5同源物（autophagy related 5 homolog，ATG5）介導的自噬來提高PC細胞對化療的敏感性，miRNA-137有望成為PC的潛在治療靶標[124]。

1.7.3 胰腺癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

lncRNA SNHG7（small nucleolar RNA host gene 7）在PC組織和細胞系中均高表達，其高表達與預后不良有關(guān)。SNHG7通過miRNA-342-3p來調(diào)節(jié)分化抑制劑4（inhibitor of differentiation 4，ID4）的表達，進而促進PC細胞的增殖[125]。同樣，lncRNA SNHG16在PC組織中高表達，SNHG16可以通過miRNA-218-5p直接調(diào)節(jié)HMGB1的表達水平，促進TNM分期、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤分化，進而促進PC進展[126]。lncRNA 反義谷氨酰胺酶（glutaminaseantisense，GLS-AS）在PC組織中表達顯著下調(diào)。促進GLS-AS表達可以在轉(zhuǎn)錄后水平上抑制谷氨酰胺酶（glutaminase，GLS）表達，損害GLS介導的代謝，可抑制PC細胞的增殖和侵襲[127]。LINC01559（long intergenic non-protein coding RNA 1559）在PC組織中表達顯著升高。LINC01559通過YAP加速PC的發(fā)展，抑制YAP磷酸化可以抑制PC細胞的增殖[128]。

1.7.4 胰腺癌治療相關(guān)的circRNA靶點

低密度脂蛋白受體A類結(jié)構(gòu)域3環(huán)狀RNA（circ-low density lipoprotein receptor class A domain containing 3，circ-LDLRAD3）在PC組織和細胞系中高表達，circ-LDLRAD3可以通過miRNA-137-3p調(diào)節(jié)多效性蛋白PTN（pleiotrophin）的表達，進而抑制PC細胞的增殖、遷移和侵襲[129]。

1.8 胃癌作用靶點

胃癌（gastric cancer，GC）起源于胃黏膜上皮，是世界上第四大常見惡性腫瘤。GC被認為是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，在70%以上國家其死亡率高達80%。近年來，GC治療取得很大進展，進一步探明GC發(fā)生發(fā)展的分子機制，對GC的靶向治療具有重大意義，新型GC治療靶點也逐漸被發(fā)現(xiàn)和研究。

1.8.1 胃癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.8.1.1 前列腺干細胞抗原前列腺干細胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）是一種糖基化磷脂酰肌醇錨定的膜蛋白，屬于Thy-1/Ly-6家族。嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CARS）是一種基因修飾受體，可將T細胞重定向至腫瘤細胞表面抗原?？筆SCA蛋白在細胞中以抗原依賴性上調(diào)，并增加T細胞殺傷相關(guān)因子的表達。PSCA在體外表現(xiàn)出較強的抗腫瘤細胞毒作用，在體內(nèi)PSCA瘤周注射成功地抑制了腫瘤的進展[130]。PSCA是治療GC的一個有效的潛在靶點。

1.8.1.2 組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1組蛋白賴氨酸特異性脫甲基酶1（histone lysine specific demethylase 1，LSD1）參與細胞分化、EMT和免疫應答等生理過程。敲除LSD1抑制細胞內(nèi)miRNA-142-5p的表達，可抑制GC細胞的遷移，進而導致miRNA-142-5p的靶點CD9的表達上調(diào)[131]。LSD1可能成為GC細胞轉(zhuǎn)移的一個潛在靶點。

1.8.1.3 驅(qū)動蛋白家族成員3B驅(qū)動蛋白家族成員3B（kinesin family member 3B，KIF3B）是一種微管運動蛋白，也是最普遍表達的驅(qū)動蛋白家族成員（kinesin family member，KIF）之一。KIF3B參與多種腫瘤細胞過程，影響多種腫瘤的進展和轉(zhuǎn)移。在GC組織中KIF3B高表達，其與腫瘤大小和不良預后顯著相關(guān)。抑制KIF3B的表達則可以抑制GC細胞增殖能力[132]。KIF3B是治療GC的一個有前途的治療靶點。

1.8.1.4 組蛋白去乙酰化酶9組蛋白去乙?；敢种?劑（histone deacetylase inhibitors，HDACIs）是對GC具有良好療效的一類新型抗癌藥物。大多數(shù)HDACIs是非選擇性的，毒副作用大。因此，有必要篩選在GC中起關(guān)鍵作用的HDAC家族成員作為治療靶點，以減少毒副作用。HDAC9在GC細胞中上調(diào)顯著，敲除HDAC9基因可以抑制GC細胞生長，減少集落形成，誘導細胞凋亡和細胞周期停滯[133]。HDAC9有望成為治療GC的一個有前途的作用靶點。

1.8.1.5 重組人非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B重組人非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤糖蛋白B（recombinant human glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）是一種I型膜糖蛋白，參與炎癥、細胞分化和惡性腫瘤的進展。在GC組織中，具有較高的表達水平。敲除GPNMB基因可以抑制GC細胞的增殖和遷移。GPNMB可能通過PI3K/AKT/CCL4信號軸招募免疫抑制細胞，促進免疫細胞耗竭，從而增強GC的免疫抑制能力[134]。GPNMB可能成為治療GC的一個有希望的靶點。

1.8.1.6 SHC SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1SHC SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1（SHC SH2 domain-binding protein 1，SHCBP1）是一種重要的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白，可介導RAS、PI3K/AKT等多種信號轉(zhuǎn)導途徑，具有調(diào)節(jié)細胞周期、促進細胞遷移和侵襲的作用。SHCBP1在GC組織和GC細胞系MGC-803、SGC-7901中高表達，抑制SHCBP1的表達可顯著抑制GC細胞的增殖。SHCBP1通過調(diào)節(jié)CDK4-cyclinD1級聯(lián)通路促進細胞周期進程，抑制caspase-3、caspase-PARP依賴的凋亡通路[135]。SHCBP1可能是GC的靶向治療新靶點。

1.8.1.7 Ⅻ型膠原α1鏈Ⅻ型膠原α1鏈（collagen typeⅫ α1 chain，COL12A1）失 調(diào)存在于多種 癌癥類型，可能與腫瘤的進展有關(guān)。在GC組織中COL12A1的表達明顯上調(diào)，其表達升高與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移和臨床分期呈正相關(guān)[136]。COL12A1可能成為GC靶向治療的候選基因。

1.8.1.8 Beclin 1Beclin 1由Becn1編碼，在腫瘤發(fā)生、細胞凋亡和自噬等過程中發(fā)揮重要作用。過表達Becn1可抑制GC細胞的增殖、糖代謝、遷移和侵襲，而敲除Becn1基因則產(chǎn)生相反的作用。Beclin 1通過抑制腫瘤細胞增殖和促進細胞凋亡而抑制腫瘤生長，其與MAPK、VEGF、JAK、STAT、趨化因子、p53、溶酶體、過氧化體和泛素介導的蛋白降解等多個信號通路相關(guān)[137]。Beclin 1可能成為GC基因治療的潛在靶點。

1.8.2 胃癌治療相關(guān)miRNA靶點

在GC患者血清中，miRNA-374a-5p表達水平顯著升高。miRNA-374a-5p過表達可以促進GC耐藥，而miRNA-374a-5p基因敲除抑制GC耐藥[138]。miRNA-7在GC組織中低表達，miRNA-7通過減少p65和p-p65的表達，抑制NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性及其下游轉(zhuǎn)移相關(guān)分子mRNA的表達，減少血管生成、淋巴管生成和炎癥細胞浸潤，對GC的肺、肝轉(zhuǎn)移具有治療作用[139]。

1.8.3 胃癌治療相關(guān)circRNA靶點

circ-CYFIP2（cytoplasmic FMR1 interacting protein 2）在GC組織和細胞系中顯著上調(diào)，其通過circCYFIP2-miRNA-1205-E2F1軸增強GC細胞的增殖和侵襲能力，促進GC的進展[140]。circ-NOTCH1（notch receptor 1）和Apelin在GC細胞和組織中高表達，circ-NOTCH1可通過抑制miRNA-637的轉(zhuǎn)錄活性，上調(diào)其靶基因Apelin的表達，促進GC細胞增殖和侵襲，并減少凋亡[141]。

1.9 乳腺癌作用靶點

乳腺癌（breast cancer，BC）是女性惡性腫瘤的主要種類，是女性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。多癌基因、抑癌基因、性激素及其受體參與BC的發(fā)生發(fā)展。BC是一種異質(zhì)性腫瘤，BC不同的亞型具有不同的生物學行為和臨床病理特征，可導致明顯不同的預后，其可分為4種主要的分子亞型：管腔A（Luma）、管腔B（Lumb）、三陰性基底樣型和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）型。

1.9.1 乳腺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.9.1.1 B7家族成員H3蛋白B7家族成員H3蛋白（B7 homolog 3，B7-H3）又稱CD276，是B7超家族的一種免疫檢查點分子。B7-H3在三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）患者的腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs）中特異性富集，并與患者預后不良密切相關(guān)。高表達B7-H3的TAMs通過刺激細胞外基質(zhì)重建和腫瘤血管生成，發(fā)揮促轉(zhuǎn)移和免疫抑制作用，從而促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤微環(huán)境中T細胞的浸潤[142]。B7-H3可能成為TNBC治療的一個有前途的靶點。

1.9.1.2 肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ（carnitine palmitoyl transferaseⅠ，CPT1）和CPT2是線粒體脂肪酸運輸?shù)南匏倜?，CPT1A/CPT2在復發(fā)的BC中表達增強，且與BC患者的預后不良相關(guān)。CPT1A/CPT2基因缺失阻斷脂肪酸氧化，可抑制輻射誘導的ERK激活，以及抑制紅細胞的侵襲性生長和輻射抗性[143]。CPT1A/CPT2是拮抗腫瘤放射治療耐受的潛在靶點。

1.9.1.3 雌激素受體α36獲得性他莫昔芬耐藥是BC治療成功的主要障礙之一，在他莫昔芬耐藥細胞亞系（MCF-7/TAM）細胞中，雌激素受體α36（estrogen receptor alpha-36，ERα36）和表皮生長因子受體36（epidermal growth factor receptor 36，EGFR36）表達顯著增強，BC細胞的體外增殖和遷移能力顯著增強，體內(nèi)腫瘤生長能力顯著增強。下調(diào)ERα36的表達可下調(diào)EGFR mRNA的表達，阻斷EGFR/ERK信號轉(zhuǎn)導通路，從而抑制MCF-7/TAM3細胞的體外增殖、遷移和體內(nèi)腫瘤生長能力[144]。ERα36可能成為治療他莫昔芬耐藥BC的候選靶點。

1.9.1.4 造血細胞激酶造血細胞激酶（hematopoietic cell kinase，HCK）屬于SRC家族的非受體蛋白酪氨酸激酶。BC組織比非癌組織具有更多的HCK mRNA轉(zhuǎn)錄本。HCK參與免疫應答調(diào)節(jié)信號通路、細胞生長和維持，以及EMT、PI3K/AKT信號通路和局部黏附等[145]。HCK可能是BC新的治療靶點。

1.9.1.5 驅(qū)動蛋白家族成員11驅(qū)動蛋白家族成員11（kinesin family member 11，KIF11）是一種正端定向的驅(qū)動蛋白，對于中期雙極紡錘體的形成必不可少。KIF11 mRNA的高水平和miRNA-30a的低水平與BC患者的生存不良顯著相關(guān)。miRNA-30a能與KIF11特異性結(jié)合，抑制KIF11在BC中的表達，KIF11的下調(diào)顯著抑制BC[146]。KIF11是BC的潛在治療靶點。

1.9.1.6 磷酸二酯酶3A磷酸二酯酶3A（phosphodiesterase 3A，PDE3A）是與炎癥相關(guān)的干細胞基因，該基因在BC中高表達。PDE3A通過抑制cAMP/PKA，促進干細胞標志物八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4（octamer binding transcription factor 4，OCT4）的表達，誘導激活NF-κB信號通路。PDE3A還促進了含卷曲螺旋域蛋白88A基因（coiled-coil domain containing 88A，CCDC88A）從胞漿到細胞核的移位，從而促進了BC的侵襲-轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應?？傊?，PDE3A高表達使BC患者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移[147]。PDE3A是治療晚期BC的潛在靶點。

1.9.1.7 妊娠特異性糖蛋白9妊娠特異性糖蛋白9（pregnancy-specific glycoprotein 9，PSG9）是哺乳動物維持正常妊娠所必需的胎盤糖蛋白。PSG9在BC患者的腫瘤組織和血漿標本中的表達水平升高，并與不良預后相關(guān)。PSG9能促進體外BC細胞的增殖、遷移和侵襲，在體內(nèi)促進腫瘤生長和BC細胞在肺部定植。TGF-β1促進Smad3和Smad4在含有2個可能的Smad結(jié)合元件的妊娠特異性β-1糖蛋白9（pregnancy specific beta-1-glycoprotein 9，PSG9）啟動子區(qū)域上的富集，在轉(zhuǎn)錄水平上激活PSG9的表達，PSG9參與了TGF-β1誘導的EMT與BC細胞的遷移和侵襲[148]。PSG9可能成為BC新的治療靶點。

1.9.1.8 SHC SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1BC組織中SHC SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白1（SHC SH2-domain binding protein 1，SHCBP1）的mRNA水平明顯高于正常組織樣本，不同分子亞型的BC患者中SHCBP1的表達水平不同。SHCBP1和CDC45 mRNA 表達水平之間呈正相關(guān)，并可能與驅(qū)動蛋白家族成員23（kinesin family member 23，KIF23）等10種蛋白相互作用[149]。SHCBP1是一種有前景的潛在治療靶點。

1.9.1.9 瞬時受體電位7二價陽離子選擇性通道瞬時受體電位7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）通道可影響某些類型腫瘤細胞的增殖，如TRPM抑制劑抑制了表達TRPM7的BC細胞的活力。TRPM7抑制劑2-氨基乙基二苯硼酸酯對過表達TRPM7的人胚腎HEK293細胞活力的抑制作用是通過阻斷細胞周期來實現(xiàn)的，可使細胞周期阻滯在S期[150]。TRPM7調(diào)節(jié)BC的細胞周期，是一個潛在的治療BC的靶點。

1.9.1.10 ZW10結(jié)合因子ZW10結(jié)合因子（ZW10 binding factor，ZWINT）在多種人類癌癥中表達上調(diào)，并預示著較差的生存率。與正常組織和癌旁組織相比，BC組織中ZWINT表達明顯上調(diào)。ZWINT可通過細胞周期調(diào)節(jié)促進BC增殖，特別是通過影響參與G1期和G1/S期轉(zhuǎn)換的一些關(guān)鍵細胞周期調(diào)節(jié)因子的表達來促進BC細胞的增殖。研究顯示，miRNA-204是一個直接靶向ZWINT 3'-UTR特定位點的抑癌microRNA[151]。ZWINT是一種很有前景的BC潛在治療靶點。

1.9.2 乳腺癌治療相關(guān)的miRNA靶點

miRNA-891a-5p對T47D和MCF7細胞的增殖和遷移均有抑制作用，miRNA-891a-5p可以通過抑制A去整合素和金屬蛋白酶結(jié)構(gòu)域包含蛋白10（A disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 10，ADAM10）的表達，從而抑制BC細胞的增殖和遷移[152]。

1.9.3 乳腺癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

Linc00839在化療耐藥的BC細胞和組織中上調(diào)，與BC不良預后相關(guān)。Linc00839過表達增加MYC和RNA結(jié)合蛋白Lin28b的表達，并激活PI3K/AKT信號通路，從而促進BC的增殖和化療耐藥，敲除Linc00839基因能夠促進BC細胞對紫杉醇增敏，并顯著抑制細胞的增殖、侵襲和遷移[153]。

1.10 肺癌作用靶點

肺癌（lung cancer，LC）可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。SCLC是一種低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有LC病例的10% ～ 15%。SCLC的主要特征包括腫瘤快速生長，早期轉(zhuǎn)移性傳播傾向和高基因組不穩(wěn)定性，這些特征使SCLC成為最具侵襲性的肺惡性腫瘤。NSCLC包括大細胞癌、肺鱗狀細胞癌和肺腺癌，它們占所有LC的近85%。

1.10.1 肺癌治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.10.1.1 β1，3-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-3β1，3-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶-3（1，3-N-acetylglucosamin yltransferase 3，B3GNT3）屬于β3GlcNAcT家族。B3GNT3在LC組織中高表達，B3GNT3基因敲除可抑制LC細胞的生長和侵襲。在異種移植瘤模型中，B3GNT3基因敲除可抑制LC的生長。通過直接靶向B3GNT3 3'-UTR證 實，miRNA-149-5p對B3GNT3基因的表達具有負調(diào)控作用，過表達miRNA149-5p可拮抗B3GNT3的體外致瘤作用[154]。B3GNT3可能是LC的潛在治療靶點。

1.10.1.2 細胞周期蛋白依賴性激酶1細胞周期蛋白依賴性激酶1（cyclin dependent kinase 1，CDK1）是絲氨酸/蘇氨酸激酶參與調(diào)節(jié)細胞周期。CDK1是唯一必需的CDK，能夠促進G2/M和G1/S轉(zhuǎn)變，以及G1進程。CDK1驅(qū)動惡性腫瘤細胞無限制增殖的過程。CDK1在肺腺癌和肺鱗癌組織中的表達均高于正常肺組織。在LC患者中，CDK1表達上調(diào)與總體生存率低、一級進展低和進展后生存率低有關(guān)[155]。CDK1有望成為治療LC的靶點。

1.10.1.3 δ樣配體3δ樣配體3（delta like canonical notch ligand 3，DLL3）是存在于Notch信號通路的一種抑制性配體，以及腫瘤高度選擇性蛋白。Notch通路在SCLC中發(fā)揮抑癌作用。DLL3對SCLC細胞的增殖具有促進作用。80%以上的SCLC均發(fā)現(xiàn)DLL3蛋白的表達，該蛋白能反饋調(diào)節(jié)Notch信號通路，進而促進腫瘤細胞不斷復制致使其不受限制地生長[156]。DLL3可能是治療SCLC的潛在靶點。

1.10.1.4 二氫羅酸脫氫酶SCLC細胞對嘧啶生物合成途徑的敏感性較強，二氫羅酸脫氫酶（dihydroorotate dehydrogenase，DHODH）是該途徑中的一個關(guān)鍵酶，抑制DHODH可以降低SCLC細胞的體外活性，并強烈抑制人源性腫瘤異種移植模型和自體小鼠模型中的SCLC腫瘤生長[157]。DHODH可能是治療SCLC的潛在靶點。

1.10.1.5 嘌呤能P2X7受體嘌呤能P2X7受體（purinergic P2X7 receptor，P2X7R）是以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）為配體的門控離子通道。活化的P2X7R廣泛表達于多種免疫細胞和組織中，參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長、刺激細胞增殖或誘導細胞凋亡等。P2X7R通過激活多種細胞內(nèi)信號通路（如JNK、HMGB1、EMT等）來調(diào)節(jié)LC細胞的功能，如促進細胞的存活、生長、侵襲、轉(zhuǎn)移，并導致患者的不良預后[158]。P2X7R有望成為治療LC的潛在靶點。

1.10.1.6 凝血酶腫瘤細胞通過EMT轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細胞，其特征是血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）。VM不僅可加速腫瘤的發(fā)展，而且增加藥物誘導的耐藥性。凝血酶是凝血系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，可能促進腫瘤的發(fā)展。凝血酶通過PAR-1（vorapaxar-1）介導的NF-κB信號通路誘導VM的形成。新型凝血酶抑制劑r-水蛭素和直接凝血酶抑制物肽（direct thrombin inhibitor peptide，DTIP）可抑制皮下腫瘤中VM的形成和自發(fā)轉(zhuǎn)移[159]。凝血酶可作為LC治療的潛在靶點。

1.10.1.7 ZW10結(jié)合因子ZW10結(jié)合因子（ZWINT）基因敲除可抑制NCI H226和A549細胞的增殖，也可抑制LC細胞遷移、侵襲、凋亡和集落形成。ZWINT基因敲除后腫瘤體積減小，而ZWINT可能參與調(diào)控P53和PI3K信號通路[160]。ZWINT可能成為LC治療的新靶點。

1.10.1.8 β-Klothoβ-Klotho在NSCLC患者血清中濃度明顯低于正常人，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存期和無進展生存期呈負相關(guān)。過表達β-Klotho或增加外源性β-Klotho使ERK1/2、AKT和STAT3信號失活，抑制NSCLC細胞的增殖和遷移，誘導細胞凋亡，使細胞周期阻滯于G1期和S期[161]。Β-Klotho是治療NSCLC的潛在新靶點。

1.10.2 肺癌治療相關(guān)的miRNA靶點

miRNA-138和miRNA-193均抑制細胞增殖、細胞周期進程以及細胞的遷移和侵襲。lncRNAUCA1（long non-coding RNA-urothelial carcinoma associated 1）作為miRNA-138和miRNA-193共同靶點調(diào)控CDK6的表達，可以逆轉(zhuǎn)LC細胞的增殖、遷移和侵襲[162]。miRNA-335-5p是一種腫瘤抑制因子，在腫瘤組織中表達下調(diào)。ROCK1是miRNA-335-5p的關(guān)鍵下游效應因子。miRNA-335-5p可作為腫瘤抑制因子通過下調(diào)ROCK1的表達發(fā)揮調(diào)節(jié)細胞增殖和細胞周期進程的關(guān)鍵作用[163]。circ-FOXM1在NSCLC組織中過表達，且與淋巴結(jié)浸潤、TNM分期高及預后不良密切相關(guān)。miRNA-1304-5P是circ-FOXM1的直接靶點，下調(diào)表達circ-FOXM1可顯著降低miRNA-1304-5P的表達，并抑制NSCLC細胞的生長、遷移和侵襲，而異位表達circ-FOXM1則顯著促進NSCLC細胞的生長、遷移和侵襲[164]。

1.10.3 肺癌治療相關(guān)的lncRNA靶點

GATA2-AS1 RNA在GATA2啟動子區(qū)域與GATA1蛋白相互作用，抑制其轉(zhuǎn)錄，從而抑制NSCLC細胞的增殖[165]。lncRNA NEAT1在LC細胞系中表達明顯升高，敲除NEAT1可以通過miRNA-204/NUAK1軸抑制LC的生長、遷移和侵襲[166]。