倪英，李萍，梁愛斌

（同濟大學(xué)附屬同濟醫(yī)院血液科，上海 200065）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種單克隆漿細胞在骨髓中異常增殖并產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%；每10萬人中有4.5 ～ 6人發(fā)病，男性為女性的1.5倍，初診中位年齡70歲；適合行自體造血干細胞移植（autologous stem-cell transplantation，ASCT）的患者，其中位總生存（overall survival，OS）時間可達10年，而不適合行ASCT的患者OS只有4 ～ 5年[1]?，F(xiàn)有的治療策略顯著改善了MM患者的預(yù)后，但大部分MM患者仍會反復(fù)多次復(fù)發(fā)。每次MM復(fù)發(fā)后，緩解的持續(xù)時間越來越短，最終導(dǎo)致死亡[1-2]。近年來，多種高效的免疫療法不斷進入MM治療領(lǐng)域，逐漸取代了傳統(tǒng)的化療[3]。本文將綜述MM免疫治療策略的具體機制和最新進展，并討論其面臨的挑戰(zhàn)及未來發(fā)展方向。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）是一類與沙利度胺（thalidomide）結(jié)構(gòu)相似的化合物，通過抗血管生成、細胞毒性和免疫調(diào)節(jié)等多種機制發(fā)揮抗MM作用，主要包括沙利度胺、來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（pomalidomide）。2種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IKZF1和IKZF3，對B細胞和漿細胞的發(fā)育至關(guān)重要，IMiDs能增加IKZF1和IKZF3的泛素化和蛋白酶體降解，從而殺傷MM細胞[4]。研究證實，IMiDs能刺激T細胞與自然殺傷（natural killer，NK）細胞分泌白介素2（IL-2）和γ干擾素（IFN-γ）等細胞因子，引起NK細胞的數(shù)量增多、效應(yīng)增強，進而發(fā)揮抗MM作用[4]。此外，IMiDs（來那度胺和泊馬度胺）可以增強抗體依賴的細胞毒效應(yīng)（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC），從而增強NK細胞抗MM作用[5]。

沙利度胺是首個治療MM的IMiD，常聯(lián)合硼替佐米、地塞米松作為誘導(dǎo)化療的方案，也可作為維持治療的選擇，但在臨床上常因嚴重的不良反應(yīng)而受到限制。來那度胺早在2006年就被美國食品和藥品管理局（FDA）批準用于治療復(fù)發(fā)難治多發(fā)性 骨 髓 瘤（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM），目前廣泛用于MM的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療以及復(fù)發(fā)后的治療。由于來那度胺的廣泛應(yīng)用，對來那度胺耐藥的MM患者持續(xù)增多，泊馬度胺應(yīng)運而生，并于2013年被FDA批準用于治療RRMM。MM-002臨床試驗證實了泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合治療對經(jīng)硼替佐米和來那度胺治療后RRMM患者的療效[6]，隨后的MM-003臨床試驗又再次驗證了這一結(jié)果[7]。

2 單克隆抗體

一些表面分子在MM細胞中高表達，而在正常細胞中低表達，這些表面分子可作為單克隆抗體（monoclonal antibodies，MAbs）的潛在靶點[8]。目前報道的可作為免疫治療的靶點有CD38、CD40、CD138、CD56、CD54、IL-6、程序性死亡受體1（PD1）、CD74、CD162、b2-巨球蛋白、κ輕鏈、神經(jīng)節(jié)苷脂GM-2和信號淋巴細胞激活分子F7（signaling lymphocyte activation molecule F7，SLAMF7）等。MAbs的Fab特異性地結(jié)合MM細胞，F(xiàn)c與免疫細胞補體蛋白結(jié)合，通過ADCC、抗體依賴的細胞吞噬 作 用（antibody-dependent cellular phagocytosis，ADCP）、補體依賴的細胞毒性作用（complementdependent cytotoxicity，CDC）和直接作用4種方式殺傷并清除MM細胞。除了直接靶向MM細胞表面的抗原，MAbs還可以調(diào)節(jié)骨髓的微環(huán)境，增強宿主抗MM的免疫反應(yīng)。MAbs單藥無法有效地殺傷MM細胞，需與其他抗MM藥物聯(lián)合才能發(fā)揮協(xié)同的作用。

CD38是一種跨膜受體蛋白，在調(diào)節(jié)遷移、受體介導(dǎo)的黏附以及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面具有重要作用。CD38在正常漿細胞及MM細胞表面均高表達，它既是一種能與細胞外基質(zhì)結(jié)合的受體，也是一種胞外酶，參與MM細胞的生長及免疫逃逸。CD38 MAbs能明顯抑制CD38+免疫調(diào)節(jié)細胞的增殖，促進CD8+殺傷性T細胞和CD4+輔助T細胞活性增強，促進T細胞的功能反應(yīng)和T細胞受體（T cell receptor，TCR）克隆[9]。目前用于治療MM的CD38 MAbs有達雷妥尤單抗（daratumumab，DARA）、伊沙妥昔單抗（isatuximab，SAR）和MOR202，其中DARA和SAR分別于2015年和2020年被FDA批準在美國上市。DARA通過免疫介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)作用，經(jīng)Fcγ受體介導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)直接誘導(dǎo)MM細胞凋亡[10]。在DARA治療期間，MM細胞表面的CD38表達量迅速減少，引起與基質(zhì)細胞的黏連受損，導(dǎo)致細胞生長減慢和細胞凋亡保護功能受損[11]。DARA先是在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中顯示出了良好的安全性和臨床療效，而后結(jié)合當前的標準治療展開了Ⅲ期臨床試驗。在聯(lián)合來那度胺、地塞米松（Rd）治療RRMM的Ⅲ期臨床試驗（NCT02076009）中，DARA組的1年無進展生存（progression-free survival，PFS）率（83.2%vs60.1%）、OS率（92.9%vs76.4%）、完全緩解（complete response，CR）率（43.1%vs19.2%）均顯著提高[12]。在聯(lián)合蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）、地塞米松的Ⅲ期臨床試驗（NCT02136134和NCT03158688）中，PFS和OS也均獲得了顯著改善[13-14]。此外，在ASCT前后予以DARA聯(lián)合硼替佐米、沙利度胺和地塞米松（VTD）治療（CASSIOPEIA），也能顯著提高療效[15]。DARA于2019年7月首次在中國獲批上市，用于單藥治療RRMM成年患者。2021年4月DARA獲批二線適應(yīng)證，與來那度胺和地塞米松聯(lián)合用藥（DRD）或與硼替佐米和地塞米松（DVD）聯(lián)合用藥，治療既往至少接受過一線治療的MM成年患者。2021年11月，DARA再次獲批新適應(yīng)證——聯(lián)合來那度胺和地塞米松（DRD）或聯(lián)合硼替佐米、美法侖和潑尼松（DVMP）治療不適合ASCT的新診斷多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）成年患者。另一種CD38 MAb SAR通過溶菌酶相關(guān)途徑和凋亡途徑直接誘導(dǎo)MM細胞的死亡[16]。在一項隨機Ⅲ期研究（NCT02990338）中，SAR聯(lián)合泊馬度胺、地塞米松治療后，PFS也能獲益（中位PFS：11.5個月vs6.5個月）[17]，在一項聯(lián)合卡非佐米、地塞米松的Ⅲ期臨床試驗（NCT03275285）中，PFS也同樣具有顯著改善（19.2個月vs未達到中位PFS）[18]。

SLAMF7是信號淋巴細胞激活分子家族的第7組成員，是一類免疫球蛋白超家族受體，表達于多種造血細胞（包括骨髓瘤細胞）上，在細胞毒性、體液免疫、自身免疫、細胞存活、淋巴細胞發(fā)育和細胞黏附等方面發(fā)揮重要的作用。埃羅妥珠單抗（elotuzumab）是一種與SLAMF7結(jié)合的人源性MAb，于2015年在美國獲批上市治療RRMM。埃羅妥珠單抗單藥治療MM時療效不佳，但聯(lián)合來那度胺和地塞米松時療效明顯[19-20]。

3 嵌合抗原受體T細胞療法

嵌合抗原受體T（chimeric antigen receptor T，CAR-T）細胞療法是指采集外周血T細胞，通過基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)改造使得T細胞表達CAR，從而特異性識別并殺傷腫瘤細胞，并形成免疫記憶T細胞而獲得長效抗腫瘤的方法。表達CAR的T細胞，其胞外是抗體單鏈可變片段（single-chain variable fragment，scFv），能和腫瘤相關(guān)抗原特異性結(jié)合，以不依賴主要組織相容性復(fù)合物的方式識別并殺死腫瘤細胞；胞內(nèi)是共刺激結(jié)構(gòu)域，通過鉸鏈和跨膜結(jié)構(gòu)域與胞外抗原識別區(qū)域結(jié)合，激活并放大CAR-T細胞的信號[21]。第1代CARs只有傳導(dǎo)活化信號的CD3ζ鏈或FcεRIγ，缺乏持久性及增殖能力；第2代CARs在細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域增加了一個共刺激信號傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，如CD28、4-1BB（CD137）、OX40（CD134）等，臨床療效增加，目前應(yīng)用最為廣泛；第3代CARs將共刺激分子增加到2個；第4代CARs在第3代基礎(chǔ)上添加了細胞因子，增強了對腫瘤細胞的殺傷力[22]。不同于TCR，CAR-T細胞的殺瘤效應(yīng)不受人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的限制[23]。目前，多種抗原靶點的CAR-T細胞療法，包括CD19、B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）、κ輕鏈、CD38、CD138、SLAMF7、G蛋白偶聯(lián)受體C5家族亞型D（GPRC5D）、自然殺傷細胞2D（natural killer cell group 2D，NKG2D）等，正在進行臨床試驗研究[21,24]。

雖然CD19在大多數(shù)MM細胞上不表達，但仍有一群低分化的CD19陽性的骨髓瘤細胞與耐藥及疾病進展密切相關(guān)。臨床試驗NCT02135406納入了1例復(fù)發(fā)的MM患者，這名患者99.95%的骨髓瘤細胞不表達CD19，但在輸注了抗CD19 CAR-T細胞（CTL019）后達到了CR[25]。該患者在輸注CTL019 4年前，進行的清髓性化療及ASCT僅達部分緩解（partial response，PR）并進展，但在輸注CTL019后獲得了CR，且在1年后再次評估其病情，血和尿中均未檢測到單克隆免疫球蛋白。截至2018年，這項臨床試驗共納入了10名RRMM患者，以評估大劑量馬法蘭和ASCT治療進展后輸注CTL019的療效[26]。與既往ASCT治療相比，10名受試者中有2名在ASCT+CTL019治療后表現(xiàn)出明顯較長的PFS（479 dvs181 d；249 dvs127 d）[26]。

BCMA又稱CD269，是腫瘤壞死因子（TNF）家族的成員，主要表達在晚期B系淋巴細胞，尤其是在漿細胞上，能調(diào)節(jié)長壽漿細胞的生存。在所有CAR-T細胞治療MM的臨床試驗中，針對BCMA靶點的約占50%?？笲CMA CAR-T細胞療法的療效顯著，其反應(yīng)率高，嚴重不良事件發(fā)生率低。Roex等[27]對2015年1月1日至2020年1月1日期間的23種抗BCMA CAR-T細胞產(chǎn)品進行了meta分析發(fā)現(xiàn)，總有效率（overall response rate，ORR）為80.5%（73.5% ～ 85.9%），CR率為44.8%（35.3% ～ 54.6%），PFS為12.2個月（11.4 ～ 17.4個月）；在安全性方面，細胞因子風(fēng)暴（cytokine release syndrome，CRS）的發(fā)生率為80.3%（69.0% ～88.2%），10.5%（6.8% ～ 16.0%）出現(xiàn)了神經(jīng)毒性反應(yīng)。Xiang等[28]分析了截至2019年12月的27個CAR-T細胞治療RRMM研究發(fā)現(xiàn)，ORR為89%（95% CI：83% ～ 94%），嚴格意義上的完全緩解（stringent complete response，sCR）率、CR率、非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）率 和PR率 分 別 為14%（95% CI：5% ～ 27%）、13%（95% CI：4% ～ 26%）、23%（95% CI：14% ～33%）和15%（95% CI：10% ～ 21%）；其中，年齡小于55歲組（≤55歲vs＞55歲，P=0.008 1）、CAR-T治療前行ASCT率≤70% （≤70%vs＞70%，P=0.035）以及雙特異性CAR-T細胞組（雙BCMA/BCMA+CD19vsBCMA，P=0.032 9）的ORR更高；安全性方面，CRS發(fā)生率為76%（95% CI：63%～87%），11%（95% CI：6%～17%）發(fā)生了3級以上的CRS反應(yīng)，3級以上不良反應(yīng)中，血液學(xué)毒性反應(yīng)是最為常見。

2021年，百時美施貴寶（BMS）的idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121，Abecma）在 美 國獲批上市，用于治療MM。CAR-T細胞療法雖已成為免疫醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個重大突破，但仍面臨著大量的挑戰(zhàn)，比如較長的制備時間、較少的治療靶點、疾病的復(fù)發(fā)以及嚴重的CRS和CAR-T細胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）等?；赑oseida公司的piggyBac平臺非病毒載體技術(shù)開發(fā)的自體CAR-T療法（P-BCMA-101）成本低，而效力突出，目前正在臨床試驗階段。尋找MM細胞上新的治療靶點，如整合素β7蛋白（integrin β7）和CD229/YP9等，進行雙靶點的CAR-T細胞治療及聯(lián)合CAR-T細胞療法和其他的治療手段是現(xiàn)階段的研究熱點[29-33]。NK細胞由于不受HLA的限制，因此可從NK細胞系或臍帶血中制備。臨床前研究證實，靶向BCMA的CAR NK細胞治療MM具有很大前景[34]。

4 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（antibody drug conjugates，ADCs）是一類能與小分子細胞毒素結(jié)合的重組MAb，一邊能和腫瘤細胞表面的靶抗原特異性結(jié)合，另一邊連接具有生物活性的細胞毒性藥物[35]。ADCs在和骨髓瘤細胞特異性結(jié)合后，將具有細胞毒性的藥物傳遞給骨髓瘤細胞，從而殺傷MM腫瘤細胞[36]。

BCMA主要表達于正常和惡性漿細胞上，并在小部分成熟B細胞和漿細胞樣巨噬細胞上表達，但是不表達于造血干細胞和非造血細胞上，因此BCMA是用于免疫治療的一個良好靶點。貝蘭他單抗莫福?。╞elantamab mafodotin，GSK2857916）是首個被FDA批準用于治療RRMM的抗BCMA的ADC，它由一種抗BCMA單克隆抗體和一種有效的微管抑制劑MMAF（monomethyl auristatin F）結(jié)合而成。體外和體內(nèi)研究表明，貝蘭他單抗莫福汀能選擇性殺傷骨髓瘤細胞，隨后在Ⅰ期臨床試驗中該結(jié)果也得到了論證。貝蘭他單抗莫福汀的Ⅰ期臨床試驗（NCT02064387，DREAMM-1）分為劑量增加期（第1部分）和劑量擴大期（第2部分）2個部分：第1部分納入了38名RRMM患者，這些患者接受了0.03 ～ 4.60 mg · kg-1等劑量的GSK2857916，靜脈滴注1 h，每3周1次；第2部分納入了35名患者，患者每3周接受1次GSK2857916 3.40 mg · kg-1的推薦劑量治療。該Ⅰ期臨床試驗結(jié)果表明，雖然有約58%的患者在接受了貝蘭他單抗莫福汀治療后出現(xiàn)了角膜事件（如視力模糊、干眼癥、畏光癥）的不良反應(yīng)，但其耐受性仍是良好的，且無劑量限制毒性，而這些角膜的不良反應(yīng)主要是微管抑制劑MMAF的毒性表現(xiàn)[37]。在第2部分劑量擴大期接受治療的35例RRMM患者中，ORR達到60%，中位PFS為12個月，中位有效持續(xù)時間為14.3個月[38]。在最近發(fā)表的Ⅱ期臨床試驗（DREAMM-2）結(jié)果中，貝蘭他單抗莫福汀用于治療至少接受過3線治療的RRMM，2.5和3.3 mg · kg-12種劑量的ORR分別為31%（30/97）和34%（34/99）[39]。這一結(jié)果和此前的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果相比，ORR明顯降低。另一項研究近期公布了初步的研究結(jié)果，該項臨床試驗?zāi)壳凹{入了18名MM患者，予以貝蘭他單抗莫福汀、硼替佐米和地塞米松治療后，ORR高達78%，但18名患者均發(fā)生了1 ～ 3級的角膜病變[40]。這一研究結(jié)果提示，進行貝蘭他單抗莫福汀治療時需高度警惕其眼部的不良反應(yīng)。DREAMM臨床開發(fā)項目共包括10項臨床研究（DREAMM-1 ～ DREAMM-10），正在評估貝蘭他單抗莫福汀作為單藥療法以及用于組合療法一線、二線及多線治療MM的療效和安全性。其他靶向BCMA的ADCs的臨床試驗有MEDI2228和CC-99712。

DFRF4539A是靶向FcRH5（又稱FcRL5）的ADC，在Ⅰ期臨床試驗中就顯示出較低的活性和較高的毒性作用，因此不是治療MM的有效藥物[41]。Indatuximab ravtansine（BT062）是靶向CD138的一種ADC，在聯(lián)合來那度胺治療RRMM時，ORR可 達78%[42]。Lorvotuzumab mertansine（LM，IMGN901）是靶向CD56的ADC，在聯(lián)合Rd方案治療RRMM時ORR可達56%[43]。此外，靶向CD38、CD48、CD46和CD74的ADCs也在臨床試驗中。

5 雙特異性抗體

雙特異性抗體通過結(jié)合T細胞上的CD3和腫瘤細胞上的靶蛋白，引導(dǎo)宿主的免疫系統(tǒng)對抗并殺傷腫瘤細胞。雙特異性T細胞銜接器（bispecific T cell engager，BiTE）是其中一種類型，它采用單鏈抗體技術(shù)，將2個不同抗體的重鏈及輕鏈可變區(qū)連接在一條多肽鏈上，一邊通過CD3連接T細胞，另一邊靶向結(jié)合腫瘤細胞，從而有效地激活效應(yīng)T細胞并殺傷腫瘤細胞[44]。首個被FDA批準的BiTE是博納吐單抗（blinatumomab），能使T細胞與CD19陽性細胞結(jié)合，用于治療復(fù)發(fā)難治急性淋巴細胞白血病。

在MM領(lǐng)域，BCMA和CD38被認為是比較有 前 景 的2個 靶 點。AMG 420（BI 836909）、AMG 701、CC-93269和teclistamab（JNJ-64007957）是靶向BCMA的BiTE，目前尚處于Ⅰ期臨床試驗階段[45-47]。AMG420（BI 836909）在首個Ⅰ期臨床試驗中，治療時需連續(xù)輸注，最大耐受劑量為400 μg · d-1，10例患者中有7例（70%）對該劑量有反應(yīng)；48%的患者有嚴重的不良反應(yīng)，主要為感染，2例患者為可逆的3級多發(fā)性神經(jīng)病變，38%的患者出現(xiàn)CRS[45]。目前AMG420正在進行Ⅰb期臨床試驗。AMG701在AMG420的基礎(chǔ)上添加了1個Fc域，致使其比AMG420具有更長的半衰期，每周給藥1次。臨床前研究結(jié)果支持AMG701單藥及聯(lián)合IMiDs均可改善MM患者的預(yù)后[46]。AMG424是靶向CD38的BiTE，已被報道在體內(nèi)外具有抗MM作用[48]。體外動物實驗研究證實，不論MM細胞表面的CD38是高表達還是低表達，AMG424均具有殺傷MM細胞作用，并且不會釋放過多的細胞因子。目前AMG424也處于I期臨床試驗階段。此外，靶向GPRC5D（JNJ-64407564）和FcRH5（BFCR4350A）等其他分子的雙特異性抗體臨床試驗也在進行中。

6 溶瘤病毒治療和疫苗

溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）治療通過2種不同的機制殺傷腫瘤細胞，分別是直接溶瘤和溶瘤免疫。直接溶瘤是指通過溶瘤病毒復(fù)制直接殺死腫瘤細胞，或誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡。溶瘤免疫是指病毒感染導(dǎo)致宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)的激活。目前有一系列OV藥物正在開發(fā)中，包括：麻疹病毒、呼吸道腸道病毒、腺病毒、水泡性口炎病毒、牛痘病毒、黏液瘤病毒和柯薩奇病毒等[49]。一項Ⅰ期臨床試驗（NCT02514382）目前正在評估呼吸道腸道病毒聯(lián)合PIs在RRMM中的療效[49]。呼吸道腸道病毒聯(lián)合免疫檢查點抑制劑在小鼠實驗階段也被證實是行之有效的[49]。

癌癥疫苗的主要目的是通過增強腫瘤的抗原遞呈以刺激宿主對腫瘤的免疫應(yīng)答，從而發(fā)揮對MM抗腫瘤作用[50]。設(shè)計癌癥疫苗的兩大關(guān)鍵因素是選擇何種腫瘤抗原以及如何進行抗原遞呈。研究證實，癌癥疫苗在實體瘤領(lǐng)域療效顯著，但在血液系統(tǒng)腫瘤領(lǐng)域應(yīng)用有限。有研究顯示，在干細胞移植后將MAGE-A3癌癥睪丸抗原與自體T細胞輸注聯(lián)合應(yīng)用，能產(chǎn)生抗原特異性的T細胞反應(yīng)[51]。

7 結(jié)語與展望

隨著免疫治療的手段越來越多，MM的治療方案正在迅速改變，患者的生存期得到了持續(xù)改善。MAb療效顯著、毒性小，被廣泛應(yīng)用于MM復(fù)發(fā)患者的早期治療，并納入一線治療方案中；CAR-T細胞治療改善了MM的預(yù)后，但持久性不佳，且個體化制備的要求限制了其廣泛使用；而ADC、BiTE、OV和癌癥疫苗等尚處于早期臨床試驗階段。

免疫治療已成為目前治療MM必不可少的一部分，但仍有許多疑惑和問題尚待解決[52]。首先一個關(guān)鍵問題就是昂貴的治療費用。免疫治療雖療效顯著，但很大一部分MM患者因無法承擔治療費用而放棄治療。因此，逐漸降低這些免疫治療策略的花費以使得更多的患者能獲得這些治療，是目前急需解決的首要問題。其次，盡管MM患者經(jīng)免疫治療后的OS較高，但PFS仍不理想。這些免疫療法復(fù)發(fā)的機制是什么？如何克服這些復(fù)發(fā)機制？再者就是，BCMA是目前治療MM的常用靶點，CAR-T細胞、ADC和BiTE等多種免疫治療手段均有涉及靶點BCMA，那么該如何選擇這些治療策略的先后順序？經(jīng)一種靶向BCMA的治療手段治療后復(fù)發(fā)，再次選擇該靶點進行相同種類或其他種類的免疫治療是否仍有效？對于單克隆抗體，可以早期聯(lián)合其他抗腫瘤藥物進行治療，并針對不同靶點研發(fā)新的單克隆抗體；對于CAR-T細胞療法，使用新的靶點、改善CAR-T細胞制備的過程、聯(lián)合其他抗腫瘤藥物是行之有效的方案。研究表明，經(jīng)多次化療后，MM患者T細胞的功能會逐漸下降，因此，需考慮將CAR-T細胞治療提前。另有研究證實，MM進展后BCMA表達是增加的，提示再次靶向BCMA治療可能是有效的[53]。雖然MM免疫治療領(lǐng)域的多項研究不斷成功，但在此基礎(chǔ)上仍需大量的臨床前數(shù)據(jù)和臨床試驗去解答上述問題。相信隨著研究的不斷深入，免疫治療定能給RRMM患者帶來新的希望。