盧靜，杜鵑

（海軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院/上海長征醫(yī)院血液病科 全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心，上海200003）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種好發(fā)于老年人的惡性漿細胞腫瘤，1844年由Solly醫(yī)生首次報道，隨著全球人口老齡化，MM發(fā)病率逐年增高[1]。過去30年間，大劑量化療、免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）、蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors，PIs）、造血干細胞移植等廣泛應用，極大地改善患者的生存質量，MM患者的中位生存期（median overall survival，mOS）從不足2年延長到5 ～ 8年[2]，但目前MM仍無法治愈，且面臨疾病復發(fā)進而進展為難治性MM。病程中MM細胞克隆演變、免疫抑制性腫瘤微環(huán)境是MM復發(fā)進展及耐藥的主要原因，因此，迫切需要使用替代靶點的新治療策略。20世紀以來，隨著科技的進步，不同機制的靶向藥物取得革命性突破，新藥的研發(fā)進入快速發(fā)展時期。新一代PIs、IMiDs、腫瘤免疫藥物，包括嵌合抗原受體T細胞免疫治療（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治 療、單克隆抗體（monoclonal antibody，mAB）、雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）、抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）等靶向新藥與腫瘤免疫藥物先后面世，為MM治療帶來突破性進展（見圖1）。大量新藥進入臨床，有些還在臨床前期階段，例如圍繞B細胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）的CAR-T細胞治療、BCMA雙抗、BCMA ADC等。本文對近年來MM領域的靶向新藥的研究進展進行綜述。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤治療新藥發(fā)展進程與患者預后Figure 1 Development of novel agents for multiple myeloma and prognosis of patients

1 原有抗骨髓瘤靶向迭代藥物

過去20年間，隨著MM基礎研究的深入，第1代PI（硼替佐米），第1、2代IMiDs（沙利度胺、來那度胺）等小分子靶向藥物成功應用于臨床，極大改善MM患者預后，使MM診療從20世紀的傳統(tǒng)化療時代，跨入新藥治療時代。

1.1 新型蛋白酶體抑制劑

PIs是MM治療領域中具有里程碑意義的靶向新藥。MM細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，高度依賴泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，降解細胞內(nèi)錯誤折疊蛋白，維持細胞內(nèi)蛋白質穩(wěn)態(tài)。蛋白酶體中20S核心顆粒有3個催化位點，PI是短肽類藥物，可與催化位點結合，導致MM細胞內(nèi)錯誤折疊蛋白過度堆積，介導持續(xù)的內(nèi)質網(wǎng)應激，促使MM細胞凋亡[3]。硼替佐米是第1代可逆性PI，2003年獲批上市，以硼替佐米為基礎的三藥聯(lián)用方案療效顯著，總緩解率可達80%以上，是目前國內(nèi)外MM指南中推薦的一線治療方案。硼替佐米治療MM主要不良反應為周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）、帶狀皰疹及血液學毒性。硼替佐米耐藥與蛋白酶體表達下調(diào)及位點突變、未折疊蛋白反應異常、自噬增加、藥物流出等原因相關[4]。新型PIs通過結構改良，進一步提高對蛋白酶體抑制的效率，可有效克服硼替佐米耐藥，降低包括PN在內(nèi)的不良反應發(fā)生率。

1.1.1 卡非佐米

卡非佐米（carfilzomib，K）屬于第2代PIs，可選擇性、不可逆性共價結合20S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性位點，對蛋白酶體的抑制效率比硼替佐米更強。在一項納入266例復發(fā)難治性骨髓瘤（relapsed and refractory multiple myeloma，RRMM）患者臨床研究中，卡非佐米單藥總有效率（overall response rate，ORR）為23.7%，mOS為15.6個月[5]。基于上述結果，2012年美國食品和藥品管理局（FDA）批準卡非佐米用于RRMM患者。后續(xù)研究關注卡非佐米聯(lián)合治療方案療效。ASPIRE研究顯示，KRd（卡非佐米、來那度胺、地塞米松）治療療效優(yōu)于Rd（來那度胺、地塞米松），中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）分別為26.3個月和17.6個月[6]。ASPIRE研究最終分析證實，KRd與Rd相比可使患者長期獲益[7]。ARROW研究中高劑量（70 mg · m-2）卡非佐米每周1次與常規(guī)劑量（27 mg · m-2）卡非佐米每周2次分別聯(lián)合地塞米松治療，高劑量組緩解率更高（62.9%vs40.8%），兩組不良反應總體無明顯差異；這些不良反應包括貧血、發(fā)熱、腹瀉、疲勞、失眠和高血壓，多為1 ～ 2級，心功能不全發(fā)生率為9%和12%，PN發(fā)生率為10%和16%，急性腎損傷是致停藥的最常見原因，發(fā)生率均為2%[8]。

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）指南推薦初診MM及RRMM患者可選用卡非佐米為基礎的聯(lián)合化療方案。卡非佐米制劑近期已在中國獲批上市，適應證為RRMM。以卡非佐米為基礎的聯(lián)合治療方案療效顯著，耐受性良好，PN發(fā)生率低，是RRMM患者重要的治療選擇。臨床應用中值得警惕的是少數(shù)患者在卡非佐米治療期間出現(xiàn)嚴重心功能不全、腫瘤溶解綜合征及急性腎功能衰竭等不良反應，建議密切監(jiān)測患者病情變化。

1.1.2 marizomib

Marizomib（MRZ）是一種新型廣譜PI，自海洋放線菌Salinisporatropica的代謝產(chǎn)物中分離而來，能不可逆結合20S蛋白酶的3個蛋白酶活性位點，其中與糜蛋白酶活性位點的結合效率是硼替佐米的2倍。MRZ可穿過血腦屏障，2015年FDA批準MRZ用于治療惡性膠質瘤。MRZ在RRMM中開展相關研究提示，MRZ可誘導對硼替佐米耐藥的MM細胞凋亡[9]。目前Ⅰ期臨床試驗中MRZ聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松（Pd）治療的ORR為53%，常見不良反應（≥3級）分別是：中性粒細胞減少癥（29%）、肺炎（11%）、貧血（11%）和血小板減少癥（11%）[10]。目前MRZ尚處于臨床試驗階段，MRZ聯(lián)合Pd方案療效顯著，耐受性良好，未來可作為硼替佐米、來那度胺耐藥患者的又一治療選擇。

1.2 新型免疫調(diào)節(jié)劑

MM細胞高度依賴腫瘤微環(huán)境，骨髓基質細胞與MM細胞間通過細胞因子、黏附因子等相互作用，形成免疫抑制微環(huán)境，介導MM細胞增殖及耐藥[11]。IMiDs主要包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，可作用于MM細胞及骨髓微環(huán)境，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能和抗MM雙重作用。沙利度胺又稱反應停，是谷氨酸的衍生物，20世紀60年代因“海豹肢胎兒事件”而退出市場；90年代發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)功能，對MM有較好療效。沙利度胺價格便宜，MM治療緩解率為60%，治療相關不良反應較多，如過敏、竇性心動過緩、PN及血栓形成等，目前已逐步被第2代IMiD來那度胺所取代。來那度胺是沙利度胺衍生藥物，抗MM效率更強，常見副作用為白細胞及血小板減少、靜脈血栓，其PN發(fā)生率低，無明顯心臟毒性[12]。

Cereblon（CRBN）是一種具有離子蛋白酶活性的大腦相關蛋白，是IMiDs類藥物的直接作用靶點，可與DNA損傷結合蛋白-1（damage specific DNA binding protein 1，DDB1）、滯 蛋 白4（cullin 4，CUL4）和調(diào)節(jié)因子cullins-1（regulator of cullins-1，ROC1）結合形成E3泛素化連接酶復合物，結合底物通過泛素-蛋白酶體途徑進行蛋白水解。研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺與CRBN結合，激活CRBN E3泛素化連接酶復合物活性，泛素化修飾下游靶蛋白，包括轉錄因子Ikaros（IKZF1）、Aiolos（IKZF3），通過蛋白酶體途徑降解靶蛋白，下調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子4（interferon regulatory factor 4，IRF4）和MYC[13-14]。IMiD耐藥與CRBN表達下調(diào)及突變、CRBN-Ikaros軸突變等多因素相關[4]。晶體結構揭示，沙利度胺及其衍生物與CRBN結合位點為CRBN表面3個色氨酸殘基的淺層疏水囊區(qū)域。泊馬度胺和來那度胺結構中含C4氨基基團，該基團通過水介導的氫鍵增強與IKZF1和IKZF3相互作用，沙利度胺缺乏C4氨基，故其結合IKZF1/IKZF3的能力較低[4]。目前分子膠類藥物IMiDs的發(fā)展，從最初偶然發(fā)現(xiàn)沙利度胺，逐漸步入自主設計靶向新藥階段，研究者精準設計及篩選出結構改良的新型IMiDs，進一步克服IMiDs耐藥[15]。

1.2.1 泊馬度胺

泊馬度胺（pomalidomide，P）是來那度胺的衍生品，屬第3代IMiDs，其抗MM療效比沙利度胺和來那度胺更強。2013年泊馬度胺被FDA批準用于治療RRMM。NIMBUS試驗顯示，在至少接受2種治療的RRMM患者中，泊馬度胺聯(lián)合低劑量Pd與聯(lián)合高劑量Pd相比，ORR更高（31%vs10%）[16]。泊馬度胺、地塞米松聯(lián)合克拉霉素（ClaPd）治療多重耐藥的RRMM患者的ORR為60%，其中非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR）及以上緩解率為23%，mPFS為7.7個月[17]。在老年RRMM患者中泊馬度胺、環(huán)磷酰胺聯(lián)合地塞米松（PCd）方案治療的ORR為58.2%，mPFS為6.9個月[18]。基于泊馬度胺與硼替佐米的聯(lián)合方案中，OPTIMISMM研究顯示泊馬度胺與Vd（硼替佐米、地塞米松）組成的PVd，與Vd方案相比，PVd顯著提高患者的緩解率，ORR分別為82.2%vs50%[19]。

國產(chǎn)泊馬度胺仿制藥已獲批上市，用于接受至少2種既往治療（包括來那度胺和硼替佐米）的RRMM患者。泊馬度胺藥物經(jīng)腎臟代謝，血清肌酐大于3.0 mg · dL-1的MM患者建議調(diào)整劑量使用。以泊馬度胺為基礎的聯(lián)合治療（如PCd、ClaPd、PVd等）是對RRMM有效的聯(lián)合治療方案，老年體弱的患者可考慮Pd方案。泊馬度胺常見副作用為貧血、中性粒細胞減少、血小板減少、感染、疲勞、背痛等，通常為1 ～ 2級，3級以上的嚴重不良反應較為少見，血栓風險較沙利度胺及來那度胺少，但臨床仍需注意抗凝。

1.2.2 CC-122

Avadomide（CC-122）是新型CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，與來那度胺相比CC-122與CRBN的結合親和力高20倍，能克服Ikaros軸依賴性IMiD耐藥。目前CC-122正處于臨床研究階段[20]，提高對轉錄因子IKZF1/IKZF3的降解效率，調(diào)節(jié)T細胞和自然殺傷（natural killer，NK）細胞功能。Ⅰ期臨床研究（NCT01421524）探索CC-122在RRMM患者中的療效及安全性，結果顯示1/2（50%）RRMM患者療效評估為病情穩(wěn)定，安全性良好。期待未來CC-122更多的研究數(shù)據(jù)發(fā)表[21]。

2 抗腫瘤免疫療法藥物

MM是一種惡性漿細胞腫瘤，漿細胞是體液免疫細胞，免疫功能障礙是MM的臨床特征之一。MM細胞與骨髓基質細胞相互作用，促進腫瘤生長并產(chǎn)生免疫抑制的腫瘤微環(huán)境。免疫系統(tǒng)是MM治療的重要靶點。在過去10余年間，MM腫瘤免疫治療取得了長足的進步。腫瘤免疫治療藥物與傳統(tǒng)化療藥相比具有更加高效、低脫靶效應、反應時間持久等顯著優(yōu)勢，目前免疫治療已成為抗腫瘤領域的“明星”。腫瘤領域免疫療法可分為四大類：靶向抗體、過繼細胞療法、腫瘤疫苗以及溶瘤病毒。目前在MM中研究較為深入的是抗體藥物與CAR-T細胞治療。

2.1 抗體類藥物

近10年，MM領域最重要的進展之一是抗體類藥物的發(fā)展。美國FDA在此期間批準了9種MM靶向新藥上市，其中4種為抗體類藥物?？贵w類藥物是目前臨床最常用的腫瘤免疫療法，涵蓋mAb、BsAb和ADC?？贵w藥物靶向腫瘤細胞上差異表達的表面抗原，通過免疫功能殺傷腫瘤細胞?？贵w類藥物在臨床的應用，改變了目前復發(fā)難治及高危MM患者的治療策略，在未來MM診治中具有極大的應用前景。

2.1.1 單克隆抗體

目前MM領域臨床應用最廣泛的是CD38單抗，其他多種單抗包括CS-1、CD138、PD-1、IL-6和CD40等也已在臨床研究中，未來新的靶向單抗療效有待更多的研究及臨床試驗加以驗證。

2.1.1.1 CD38單抗CD38是一種在淋巴樣細胞上表達的跨膜糖蛋白，且在MM細胞上高表達，是抗MM理想的靶點之一。CD38單抗是目前應用最為廣泛的MM單抗，靶向MM細胞表面CD38分子，通過抗體依賴的細胞毒效應（antibody-dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）、補體介導的細胞毒效應（complement dependent cytotoxicity，CDC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（antibodydependent phagocytosis，ADPC）以及抑制CD38的酶活性等多方面來發(fā)揮抗MM作用。

Daratumumab（Dara）是首個獲批的針對CD38人源化IgG1κ單抗。在Ⅱ期SIRUS研究中RRMM患者Dara單藥治療的ORR為29%；Dara與來那度胺或硼替佐米聯(lián)用，可進一步提高療效[22]。在CASTOR研究中Dara+Vd聯(lián)用組與Vd組相比，可明顯提高患者緩解，ORR分別為84%和63%，18個月的PFS率分別為48%和8%；與Vd組患者相比，Dara+Vd聯(lián)用組患者微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）轉陰率更高，分別為19%和4%[23]。POLLUX研 究 中，Dara+Rd聯(lián) 用 組 的ORR和完全緩解（complete response，CR）率分別為92.9%和43.1%，Vd組僅為76.4%和19.2%[24]。鑒于Dara在RRMM患者中的成功應用，后續(xù)臨床研究關注Dara在初診多發(fā)性骨髓瘤（newly diagnosed with multiple myeloma，NDMM）患者治療中的效果。在關于不適合移植初診MM患者的ALCYONE研究中，Dara與硼替佐米、美法侖、潑尼松（VMP）聯(lián)用組與VMP組相比可明顯延長患者PFS（36.4個月vs19.3個月）[25]。在歐洲CASSIOPEA研究符合移植條件的NDMM患者中，Dara聯(lián)合VTD（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）與VTD相比可進一步改善患者的緩解率及緩解深度，CR率分別為39%和26%[26]。

約50%的患者首次輸注Dara出現(xiàn)輸液相關反應，大部分為1 ～ 2級。Dara與重組人透明質酸PH20（hyaluronidase-fihj，rHuPH20）共 同 配 制 成CD38皮下注射劑型。 rHuPH20是一種具有通透性的酶，可分解皮膚及皮下組織細胞外基質中的皮下多糖，從而促進生物制劑的裝載、分散和吸收。Dara 1 800 mg 皮下注射35 min，與靜脈輸注Dara相比，ORR分別為41%和37%，藥物谷濃度分別為593和522 mg · L-1，輸液反應發(fā)生率分別為13%和24%[27]。CD38皮下注射安全有效，已獲得FDA批準用于NDMM和RRMM的治療。

2019年10月Dara在我國獲批上市，用于既往接受包括PI和IMiD治療的RRMM患者，因其價格昂貴，僅部分患者可以承擔，經(jīng)濟因素是限制其應用的重要原因。在美、歐及多國，以Dara為基礎的聯(lián)合方案MM患者可獲得深度緩解，且安全性良好，已成為初診及復發(fā)MM患者治療的重要基石。Dara治療需警惕輸液反應、感染、血液學毒性。CD38在紅細胞表面少量表達，Dara會與CD38結合，造成間接Coombs試驗假陽性，干擾交叉配血，建議首次用藥前常規(guī)完善血型鑒定及抗體篩查。

Isatuximab是一種嵌合免疫球蛋G1單克隆抗體，與Dara相比，靶向CD38上不同的表位，誘導MM細胞凋亡。Isatuximab 10 mg · kg-1靜脈用藥，第1療程每周用藥1次，第2療程開始每2周用藥1次。針對RRMM的Ⅲ期ICARIA-MM研究中IsaPd組（isatuximab、泊馬度胺、地塞米松）和Pd組（泊馬度胺、地塞米松）的mPFS分別為11.5個月和6.5個月[28]。2020年3月FDA批準isatuximab上市，與Pd聯(lián)合用于至少接受2線治療的RRMM患者。

2.1.1.2 CS1單克隆抗體單克隆抗體elotuzumab靶向抗信號淋巴細胞激活標志物 F7（SLAMF7）。SLAMF7又稱細胞表面糖蛋白CD2子集1（CS1），在MM細胞和NK細胞上表達[29]。CS1單克隆抗體具有雙重作用機制：1）靶向作用MM細胞表面SLAMF7分子，通過ADCC作用，選擇性殺傷MM細胞，并抑制MM細胞與骨髓基質細胞間黏附；2）通過SLAMF7通路和Fc結構域，促進NK細胞增殖，激活免疫系統(tǒng)，增強NK細胞殺傷MM細胞的效力。在RRMM中elotuzumab單藥療法并未顯示臨床活性，在后續(xù)的ELOQUENT-2研究中發(fā)現(xiàn)，elotuzumab和Rd聯(lián)合與Rd治療相比，可進一步提高患者的緩解率（ORR：79%vs66%），延長患者的PFS（19.4個 月vs14.9個 月）[30]。ELOQENT-3研究中，elotuzumab聯(lián)合Pd（EloPd）組比Pd組具有更好的PFS（10.3個月vs4.7個月）和ORR（53%vs26%）[31]。Elotuzumab與IMiD聯(lián)合使用時抗MM活性顯著。目前，elotuzumab與來那度胺或泊馬度胺和地塞米松聯(lián)合使用獲批用于治療復發(fā)性骨髓瘤。

2.1.2 雙特異性抗體

BsAb是MM免疫治療領域中又一全新的成員，具有2個結合結構域，一端與腫瘤表面抗原結合（如CD19、CD33或BCMA），另一端與T細胞表面的受體結合（如CD3），將T細胞募集到腫瘤細胞附近，使T細胞不受組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）限制而直接活化，釋放穿孔素和顆粒酶導致腫瘤細胞裂解。根據(jù)BsAb結構上是否存在Fc段，可將其分為2類，沒有Fc結構域的構建體又被稱為雙特異性T細胞結合器（bispecific T-cell engagers，BiTEs），是由2種抗原結合區(qū)域（Fab）組裝的融合蛋白，制備工藝簡單，無法與體內(nèi)Fc受體結合，很快被腎臟清除，半衰期極短，需要長時間連續(xù)輸注用藥，臨床應用受到極大限制。后續(xù)改良的BsAb結構上增加Fc段，半衰期明顯延長，此外Fc區(qū)可誘導ADCC作用并介導CDC作用，抗腫瘤免疫效果更強。

目前雙抗治療領域主要為腫瘤與自身免疫性疾病，在抗腫瘤領域應用更為廣泛，其中最耀眼的“明珠”是CD3 T細胞雙抗。Blinatumomab是全球首個CD19-CD3雙特異性抗體，2014年獲批用于復發(fā)或難治性急性淋巴性白血病治療。Blinatumomab成功應用推動了整個BsAb領域的發(fā)展。迄今為止，在MM領域已有10余種不同的BsAbs進入臨床研究，多為BCMA/CD3 BsAb，如：teclistamab、AMG420、AMG701、REGN5458、CC-93269和TNB-383B等，部分針對RRMM患者Ⅰ/Ⅱ期臨床研究療效令人驚喜，單藥治療總緩解率達62.5% ～ 89%[32]，是目前最有治療前景的免疫治療新藥之一。

2.1.2.1 teclistamabTeclistamab是以BCMA和T細胞CD3受體為靶點的人源化IgG4型BsAb。目前，在臨床研究階段評估單藥及聯(lián)合治療RRMM的療效。在Ⅰ期MajesTEC-1研究中，納入78例前期中位線數(shù)治療為6線的RRMM患者，接受0.3 ～ 720μg · kg-1teclistamab靜 脈 給 藥 治 療，結 果 顯 示ORR隨劑量增大而增加；12名接受270 μg · kg-1teclistamab治療的患者，ORR為67%，其中VGPR及以上療效達50%，最常見的AE為貧血、細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）、中性粒細胞減少和血小板減少，其中所有CRS均為1 ～ 2級[33]。后續(xù)研究證實，不同劑量teclistamab治療，無論是靜脈注射還是皮下注射，患者均獲得深度持久性緩解[34]。

在多重耐藥的RRMM患者中teclistamab療效令人鼓舞，安全性良好。2021年美國FDA授予teclistamab突破性療法認定，用于治療RRMM患者。2.1.2.2 AMG420和AMG701 AMG420是抗BCMA/CD3 BsAb，半衰期僅為數(shù)小時。首次人體研究顯示，在中位線數(shù)治療為5線的RRMM患者中，AMG420治療劑量為400 μg · d-1，ORR達70%，其中緩解患者PFS為23.5個月[35]。AMG420治療療效肯定，安全性良好，但由于需持續(xù)靜脈輸注維持血藥濃度，目前已停止其后續(xù)研究。AMG701是AMG420的升級產(chǎn)品，結構上額外增加Fc片段，半衰期延長至5 d，可每周給藥1次，與來那度胺聯(lián)合使用可改善MM患者預后[36]。但目前AMG701因Ⅰ期臨床研究中CRS問題，已暫停AMG701后續(xù)臨床試驗招募。

MM領域中BsAb治療的不良反應主要是CRS、神經(jīng)毒性、血細胞減少和感染。CRS通常在BsAb首次使用或劑量遞增時發(fā)生。此外，RRMM患者體內(nèi)T細胞數(shù)量減少且功能下降，處于免疫抑制狀態(tài)，導致腫瘤抗原逃逸以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境等多因素相關耐藥。研究者嘗試通過改良雙抗結構縮短腫瘤靶點與T細胞的距離、聯(lián)合靶向多種抗原、與IMiD聯(lián)合使用等多種治療策略，以期解決上述難題，相關研究仍在進行中，期待后續(xù)能有積極的數(shù)據(jù)公布。

2.1.3 抗體偶聯(lián)藥物

基于抗體的免疫治療和基于小分子化合物的化療是腫瘤治療的兩大支柱。免疫治療以腫瘤特異性抗原為靶點，在實體瘤和血液腫瘤治療上取得巨大成功。小分子化療藥是腫瘤治療的基石，有近百年歷史，通過多種途徑殺傷腫瘤細胞。由于傳統(tǒng)化療選擇性差，副作用明顯，因此常限制其臨床應用。隨著基因工程技術和化學連接技術的成熟，研究者們積極嘗試，以抗體作為載體，通過連接片段連接細胞毒藥物，將靶向單抗與化療藥物合二為一，構建出ADC這一新型免疫治療藥物，成功實現(xiàn)兩大類藥物的優(yōu)勢互補。

2000年首個ADC藥物MylotargTM獲批上市。ADC類藥物逐步成熟，在實體腫瘤（乳腺癌、黑色素瘤、結直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等）和血液腫瘤（白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）治療領域有諸多研究進展，尤其在乳腺癌及血液腫瘤領域成績斐然，現(xiàn)已有多個ADC藥物應用于臨床。腫瘤細胞具有顯著異質性，單一抗體很難涵蓋所有類別的腫瘤細胞，抗體類藥物殺傷具有陽性靶標的腫瘤細胞后，被動篩選出無陽性靶點的腫瘤細胞群體，克隆演變進而導致腫瘤進展。ADC類藥物一大顯著優(yōu)勢是具有特殊的“旁觀者效應（bystander effect）”，即ADC藥物被抗原陽性腫瘤細胞內(nèi)化后，釋放出來細胞毒藥物，不僅殺傷抗原陽性腫瘤細胞，還可透過細胞膜殺死周圍的抗原陰性腫瘤細胞，有效克服腫瘤異質性這一治療難題，使ADC類藥物成為抗腫瘤藥物中的重要成員。

Balantamab mafodotin（Blenrep）是 一 種 新 型ADC藥物，由人源化BCMA抗體J6M0偶聯(lián)微管破壞劑monomethylauristatin F（MMAF）構成。Blenrep與B細胞激活因子（B-cell activation factor，BAFF）和增殖誘導配體（a proliferation inducing ligand，APRIL）競爭性結合MM細胞表面BCMA，被MM細胞內(nèi)化，隨后在溶酶體降解并釋放出MMAF，導致時間和劑量依賴性G2/M細胞周期停滯，抑制MM細胞有絲分裂，促進MM細胞凋亡。同時Blenrep結構中的Fc段可與巨噬細胞表面的Fc受體結合，誘發(fā)抗體介導的細胞溶解效應，進一步增強抗腫瘤作用。在多重耐藥的RRMM患者進行的DREAMM-1研究中，Blenrep治療的ORR達60%，其中VGPR及以上療效達54%，mPFS達12個月，首次證實Blenrep治療可獲得持久的深度緩解，常見的不良事件是角膜病變和血小板減少[37]。角膜病變是指在眼科檢查中發(fā)現(xiàn)角膜微囊樣上皮改變，可伴或不伴有視物模糊、畏光和眼干等癥狀，發(fā)生率為53% ～ 63%，癥狀可逆，與角膜基底上皮細胞非特異性攝取Blenrep，局部釋放MMAF誘導細胞凋亡相關。建議患者在Blenrep用藥期間定期至眼科評估，可使用人工淚液，避免佩戴隱形眼鏡及使用含激素眼藥水。DREAMM-2研究中，Blenrep低劑量組（2.5 mg · kg-1）與高劑量組（3.4 mg · kg-1）療效相當（ORR分別為31%和34%），低劑量組安全性更高。近期，Blenrep單藥2.5 mg · kg-1劑量組獲批用于前期至少接受過4線治療（包括PI、IMiD和CD38單抗）的RRMM患者。鑒于目前多重耐藥的RRMM患者的治療藥物選擇極為有限，belantamab mafodotin單藥治療獲批上市具有重要的臨床意義[38]。近期Blenrep與泊馬度胺、硼替佐米等不同藥物聯(lián)合治療的相關臨床試驗正在進行中。

ADC藥物具有特異性高、耐藥性低和具有協(xié)同效應等優(yōu)勢。目前諸如靶向腫瘤血管、腫瘤干細胞等ADC藥物也在探索中。ADC藥物治療現(xiàn)面臨以下幾大難題，包括藥物輸送效率較低、靶點抗原在非腫瘤組織中表達導致的特異性不良反應、腫瘤細胞異質性靶點抗原表達不均一等，限制其應用。ADC藥物每個抗體上連接的細胞毒藥物數(shù)量稱為藥物抗體比（drug-to-antibody ratio，DAR），DAR為4時藥效最理想，DAR越大，藥物代謝速率越高，半衰期越短，治療相關毒性作用也會相應增加。期待隨著結構改良的新型ADC藥物、新型細胞毒藥物的研發(fā)進展，未來ADC藥物安全性及療效得以進一步提高，減輕包括眼部毒性在內(nèi)的毒性作用，使得RRMM患者在診治過程中更加安全有效。

2.2 細胞過繼免疫治療

近年來免疫治療是腫瘤研究領域的焦點。腫瘤具有異質性，理想的治療方式是能精準針對每種不同的腫瘤類型，針對每位不同腫瘤患者進行設計。近20年來隨著基因工程的進步，研究者成功改造免疫細胞，使過繼細胞免疫治療（adoptive cellular immunotherapy，ACT）成為一種有效治療腫瘤的個體化療法。MM領域ACT治療是當前一大熱點，通過從MM患者體內(nèi)分離免疫細胞，體外改造擴增后，回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而達到增強免疫，特異性殺傷MM細胞的目的。MM的ACT治療主要包括CAR-T、CAR-NK兩大類，當前研究最深入的是CAR-T療法。

2.2.1 CAR-T治療

CAR-T治療是近年來腫瘤治療領域的重大突破，尤其在血液腫瘤系統(tǒng)發(fā)展迅速，取得令人矚目的成績。CAR由胞外抗原結合區(qū)、跨膜區(qū)域和胞內(nèi)信號轉導區(qū)構成。CAR-T細胞不受MHC分子限制與腫瘤細胞結合，胞內(nèi)區(qū)域提供T細胞活化的共刺激分子，促進T細胞增殖，分泌促炎細胞因子，靶向殺傷腫瘤細胞。CAR-T細胞療法是目前MM免疫治療中最具前景的療法，作為一種個體化活細胞類藥物，臨床療效顯著，僅需一次或數(shù)次輸注治療，即可快速獲得深度的疾病緩解。靶向CD19的CAR-T細胞在不同的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得令人滿意的療效，獲批用于急性淋巴細胞白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤治療。與之相比，目前MM領域CAR-T研究多處于臨床試驗階段。

2.2.1.1 抗BCMA CAR-T目前研究最為廣泛的MM CAR靶點是BCMA。藍鳥公司開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，bb2121是包含4-1BB共刺激域的第二代CAR-T產(chǎn)品。Ⅱ期KarMMa試驗中，在前期接受3線治療的RRMM患者中，bb2121治療ORR達73%，其中26%的患者獲得MRD陰性的完全緩解或嚴格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR），84%患者出現(xiàn)治療相關CRS，大部分為1級[39]。2021年3月靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品Abacma獲得美國FDA批準。Abacma后續(xù)升級產(chǎn)品bb212117，其結構上添加磷酯酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）抑制信號，產(chǎn)生含富集“記憶T細胞”的CAR-T產(chǎn)品，具有更持久的抗腫瘤活性。一項對23種不同的BCMACAR-T細胞治療的薈萃分析，共納入640名MM患者，結果顯示ORR達80.5%，CR率為44.8%，mPFS達12.2個月[40]。

國內(nèi)MM的CAR-T細胞治療進展飛速，多款CAR-T細胞產(chǎn)品與國外同步處于臨床試驗階段，部分達到國際領先水平。聚焦CAR-T治療，國內(nèi)已有較多中心展示了較好的臨床效果。2016年西安開展CAR-T細胞（LCAR-B38M）治療RRMM臨床研究，共納入57例RRMM患者，總有效率為88%，68%獲得CR，中位起效時間1個月，mPFS為15個月[41]。有效率顯著優(yōu)于國內(nèi)外同類產(chǎn)品，引起國內(nèi)外學術界關注，代表我國CAR-T治療取得突破性進展。2019年國家轉化醫(yī)學中心聯(lián)合中國多家中心合作臨床研究，包括瑞金醫(yī)院、上海長征醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院等，開展LCAR-B38M多中心Ⅰ期臨床試驗，總緩解率達88.2%，治療11個月后7例患者仍為sCR[42]。

目前在研的CAR-T細胞多數(shù)為鼠源性。同濟醫(yī)學院團隊開展全人源CAR-T（CT103）研究，Ⅰ期臨床試驗共納入18例RRMM患者，ORR高達100%，CR率達72.2%[43]。CT103A是目前治療RRMM患者有效率最高的CAR-T產(chǎn)品，對既往接受鼠源性CAR-T治療及伴有髓外病變的MM患者同樣100%有效，結果令人振奮。

MM領域CAR-T細胞療法療效肯定，但通常合并嚴重的毒性反應，威脅患者健康。因此CAR-T治療中安全性問題是臨床關注的重點，主要包括3個方面：細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性和脫靶效應。目前攜帶抑制/自殺基因CAR-T已進入臨床研究，必要時可觸發(fā)基因關閉T細胞信號傳導，防止CAR-T細胞過度擴增，減輕毒性反應。

筆者所在科在研一種新型自殺基因修飾的靶向BCMA的第2代4-1BB CAR-T，結構上增加一個截斷的表皮生長因子受體（EGFRt）作為安全開關，在毒性反應早期可通過激活自殺基因誘導CAR-T細胞凋亡，有效提高CAR-T治療的安全性。Ⅰ期臨床研究（NCT03093168）顯示，總緩解率達79.6%，2年PFS率和2年OS率分別為49.16%和53.95%；1 ～ 2級CRS發(fā)生率為22.7%，3級CRS發(fā)生率僅為6.8%，無3級以上CRS發(fā)生，所有患者毒性反應均可逆，安全性明顯優(yōu)于其他同類產(chǎn)品[44]。

2.2.1.2 BCMA/CD19雙靶點CAR-TCAR-T細胞治療中耐藥是臨床亟需解決的難點，潛在機制包括對MM細胞克隆篩選，抗原逃逸以及BCMA雙等位基因失活等，在克服抗原丟失的克隆選擇方面，可通過雞尾酒療法輸注多種CAR-T細胞或CAR-T細胞同時靶向2種腫瘤抗原。徐州醫(yī)科大學CAR-T研究團隊，采用人源化CD19 CAR-T和BCMA CAR-T的聯(lián)合輸注，總緩解率達95%，43%獲得sCR[45]。

隨著科技的進步，新的制備方法如mRNA電穿孔、睡美人基因傳遞系統(tǒng)、FasTCAR平臺等逐漸走進臨床研究，進一步優(yōu)化CAR-T制備工藝。筆者所在科在2020年美國血液學會（ASH）會議上率先報道了國際首個基于FasTCAR平臺制備的BCMA/CD19雙靶點自體CAR-T（GC012F）國內(nèi)多中心臨床研究[46]。該研究納入16例RRMM患者，輸注CAR-T細胞數(shù)量分別為 1×105、2×105和3×105cells/kg，93.8%患者獲得VGPR或以上療效，高劑量組100%獲得MRD陰性的sCR。2021年第26屆歐洲血液學年會上報道了GC012F的更新結果，19例RRMM患者總緩解率為94.7%，大多數(shù)CRS為1 ～ 2級，中位持續(xù)時間為4 d[47]。雙靶點CAR-T與傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品相比，可覆蓋更多的MM細胞，在不增加毒性反應基礎上，有效率更高，F(xiàn)asTCAR平臺將細胞制備周期從14 ～ 21 d縮短到2 ～ 3 d，為疾病快速進展的高?；颊郀幦≈委煏r機，具有重要臨床意義。

CAR-T治療在MM領域診治中發(fā)揮重要的作用，未來大有可為。新的靶點包括SLAMF7/CS1、CD38、CD19、CD138、CD56、CD44v6、κ輕鏈等均在臨床研究中，期待未來發(fā)現(xiàn)新的突破性靶點。CAR-T與其他靶向藥聯(lián)合，可增強CAR-T細胞的持久性與活性。r-分泌酶抑制劑、全反式維甲酸等藥物可增加MM細胞表面BCMA密度，改善治療耐藥。有研究探索從健康供者獲取T細胞，制成CAR-T產(chǎn)品，以解決MM患者CAR-T細胞制備不足與功能缺陷的難題。迄今為止，CAR-T在多線復發(fā)的MM患者中療效確切，未來能否應用于初診高危MM患者，清除微小殘留病灶，使患者長期生存，仍有待進一步臨床研究結果。

2.2.2 CAR-NK治療

借鑒CAR-T細胞治療的成功先例，CAR-NK細胞治療領域也受到越來越多的研究者關注。NK細胞是人體固有免疫系統(tǒng)的重要組分，可非特異性殺傷腫瘤細胞，不分泌IL-6、IL-1等炎性因子。因此，NK細胞被認為是癌癥免疫治療的潛在靶標。CARNK治療是過繼免疫細胞治療的新成員，利用基因工程給NK細胞裝上可同時識別腫瘤細胞并激活NK細胞的嵌合抗體，有效殺傷腫瘤細胞，且治療中無CAR-T細胞治療中常見的CRS困擾。目前關于CAR-NK細胞的研究較少。NKG2D是一種NK的活化型受體，其配體在包括MM在內(nèi)的血液腫瘤細胞中高表達。Leivas等[48]研究發(fā)現(xiàn)，NKG2DCAR轉導的NK細胞可有效靶向MM，對健康細胞的活性較低；體內(nèi)試驗25%的小鼠治療后獲得完全緩解，證實CAR-NK細胞可清除MM細胞，具有臨床前功效。MM領域CAR-NK細胞治療需克服MM患者體內(nèi)免疫抑制狀態(tài)，免疫細胞及數(shù)量功能受抑，CAR-NK細胞存在擴增有限、療效欠佳、制備工藝需改進等多個難題。目前CAR-T細胞治療研究還處于臨床前及探索階段，尚無臨床數(shù)據(jù)，未來距離臨床應用還有很長的路要走。

3 其他新機制的靶向藥物

盡管前期靶向新藥、單克隆抗體和免疫細胞治療取得了巨大的進步。但迄今為止骨髓瘤仍是一種不能治愈的疾病，部分高危及RRMM患者的預后仍極差。MM細胞呈高度異質性，隨著疾病的發(fā)展，MM耐藥克隆選擇性增殖，疾病侵襲性增高，治療難度增加。近年來隨著MM相關驅動基因突變及信號轉導通路研究的進步，新的靶點及靶向新藥不斷涌現(xiàn)，如B細胞淋巴瘤-2（Bcl-2）抑制劑、核輸出蛋白1（exportin-1，XPO1）抑制劑及新型肽偶聯(lián)藥（peptide drug conjugate，PDC）等，為MM聯(lián)合治療提供新的藥物選擇。

3.1 Bcl-2抑制劑

Bcl-2是一種原癌基因。維奈克拉（venetoclax）是首個高選擇性、強效口服Bcl-2抑制劑，可誘導腫瘤細胞凋亡，2016年4月獲得美國FDA批準用于慢性淋巴細胞白血病患者。大量研究表明，Bcl-2抑制劑在其他血液腫瘤，包括淋巴瘤、MM、急性髓系白血病中具有抗腫瘤作用。Venetoclax單藥治療RRMM患者ORR為21%，在t（11；14）染色體異常和Bcl-2高表達的MM患者中總緩解率更高（40%）[49]。一項Ⅱ期臨床研究顯示，在49例既往至少接受1線治療的RRMM患者中，venetoclax聯(lián)合Kd（卡非佐米和地塞米松）ORR達80%，mPFS為22.8個月。在合并t（11；14）和無t（11；14）的MM患者中，ORR分別為92%和75%，最常見的不良事件是腹瀉、疲勞、惡心和淋巴細胞減少。該研究證實RRMM患者venetoclax聯(lián)合Kd療效肯定，耐受性良好，在合并t（11；14）患者中緩解率更高[50]。

3.2 XPO1抑制劑

XPO1也稱為染色體區(qū)域穩(wěn)定蛋白1，是細胞中的核質轉運蛋白，調(diào)節(jié)從細胞核到細胞質物質（包括腫瘤抑制蛋白質和RNA）轉運，在維持細胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關鍵作用。核質轉運是細胞內(nèi)信號傳遞、參與細胞核反應（即細胞增殖、分化、凋亡等核反應）調(diào)控，進而基因復制、轉錄和翻譯的重要環(huán)節(jié)。核質轉運包括入核蛋白、胞質中的具有核定位信號肽的轉運蛋白和出核蛋白，轉運具有出核轉運信號肽的核輸出蛋白。已有7個已知的核輸出蛋白，其中最具特點的是1997年發(fā)現(xiàn)的XPO1。XPO1可以介導將近285個不同的貨物蛋白質的核輸出，最重要的是XPO1為p53、p73、叉頭框蛋白O（FOXO）和蛋白磷酸酶2（PP2A）這些腫瘤抑制蛋白及生長調(diào)節(jié)因子的唯一核輸出協(xié)助蛋白，因此抑制XPO1是抗腫瘤治療中又一重要靶點。

Selinexor（SEL）是首款用于MM治療的選擇性、口服核輸出蛋白抑制劑，可與XPO1結合并抑制其功能，使腫瘤抑制蛋白在細胞核內(nèi)堆積，導致腫瘤細胞選擇性凋亡。在Ⅱ期STORM臨床試驗中評估SEL與小劑量地塞米松聯(lián)合療效，在多重耐藥的RRMM患者中包括對硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和（或）CD38單抗耐藥患者，ORR達26%，mPFS為3.7個月[51]?；谏鲜鰯?shù)據(jù)，2019年7月美國FDA批準SEL用于治療既往接受過至少4線治療，對至少2種PIs、至少2種IMiDs和CD38單抗五重耐藥的RRMM患者。目前多項臨床研究關注SEL聯(lián)合其他靶向藥物在RRMM患者中的療效。在Ⅲ期BOSTON研究中，對于前期治療線數(shù)為1 ～ 3線的復發(fā)或難治性MM患者，SEL聯(lián)合Vd（硼替佐米、地塞米松）與Vd相比，可顯著提高治療緩解率，ORR分別為76%和62%，mPFS分別為13.9個月和9.5個月[52]。

3.3 肽偶聯(lián)藥

PDC是一種新型的靶向新藥，結構包含細胞毒素、Linker及靶向多肽3個部分，治療機制與ADC類似，通過可分解的Linker將多肽序列與細胞毒素偶聯(lián)結合。Melphalan也稱美氟芬，是一種靶向氨肽酶的PDC，將美法侖與靶向細胞內(nèi)氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。氨肽酶在MM細胞中高表達。Melphalan為親脂性，可被MM細胞迅速吸收，藥物偶聯(lián)肽被MM細胞中氨肽酶裂解，釋放出親水性烷化劑美法侖，殺傷MM細胞。Melphalan可提高美法侖在細胞內(nèi)的濃度，在體外實驗中Melphalan對MM細胞殺傷效率比美法侖高50倍。Ⅱ期HORIZON研究中共入組157例RRMM患者，其中119例（76%）為三重耐藥，Melphalan聯(lián)合地塞米松治療ORR為29%，mPFS為4.2個月[53]。Melphalan聯(lián)合地塞米松對前期重度治療的RRMM患者治療安全有效。Ⅱ期O-12-M1研究中，Melphalan聯(lián)合地塞米松總緩解率達31%，mOS為20.7個月，使RRMM患者長期獲益[54]。2021年2月Melphalan獲美國FDA批準上市，與地塞米松聯(lián)合，用于前期至少接受4線治療，且對至少1種PI、1種IMiD和CD38單抗耐藥的RRMM患者。Ⅲ期OCEAN研究現(xiàn)正在進行中，旨在RRMM患者中比較Melphalan聯(lián)合Pd（泊馬度胺與地塞米松）的療效[55]。

4 結語

腫瘤的治療經(jīng)過放療、傳統(tǒng)化療、手術等時代變遷，進入到靶向藥物及免疫治療時代，尤其以MM為代表的新藥研發(fā)如火如荼。目前MM靶向新藥領域已取得了令人矚目的成果，但MM尚無法治愈，基礎研究和臨床實踐領域許多難題仍有待解決。MM靶向新藥包括新一代PIs、新一代IMiDs、激素聯(lián)合（或不聯(lián)合）CD38單抗的多藥治療方案已逐步成為MM治療的基石。未來MM治療領域更多新藥，包括針對不同靶點的單克隆抗體、雙克隆抗體、CAR-T免疫治療、XPO-1抑制劑等也逐漸進入臨床前及臨床應用階段，使更多的MM患者獲益。除上述新藥外，目前在研的針對不同治療靶點的新藥品種高達200余種，上述靶向新藥通過不同的作用機制，具有更好的克服耐藥的功效，期待更早能進入臨床應用，提高患者療效及預后，使MM成為一種可控、可治、可防的疾病，最終走向治愈！