王政鏵 方開(kāi)云

1 遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州省遵義市 563006； 2 貴州省人民醫(yī)院麻醉科

海馬結(jié)構(gòu)(hippocampus formation)主要由海馬體(又稱Ammon’s角)、齒狀回(Dentate gyrus，DG)和海馬下托(Subiculum, Sub)組成，是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，一直以來(lái)被認(rèn)為是學(xué)習(xí)與記憶形成的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。海馬結(jié)構(gòu)重要的功能區(qū)域是海馬體的CA1區(qū)、CA3區(qū)、齒狀回及下托。海馬結(jié)構(gòu)主要的信息來(lái)源是內(nèi)嗅皮層(Entorhinal cortex，EC)，信息從內(nèi)嗅皮層經(jīng)穿通纖維(Perforating fibers，PP)傳入齒狀回，再經(jīng)苔狀纖維傳至CA3區(qū)，CA3區(qū)通過(guò)Schaffer側(cè)枝將信息傳遞至CA1區(qū)，然后傳遞至下托，最后由下托將信息再次傳出至內(nèi)嗅皮層。來(lái)源于藍(lán)斑(Locus coeruleus，LC)的去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)，是腦內(nèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)突觸功能，對(duì)學(xué)習(xí)記憶有著重要作用。去甲腎上腺素作用的受體分為α-腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，α-AR)和β-腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor，β-AR)。α-AR主要調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，而β-AR在突觸信息編碼上發(fā)揮非常特殊的作用，包括調(diào)節(jié)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation，LTP)、長(zhǎng)時(shí)程抑制(Long-term depression，LTD)等突觸可塑性的表現(xiàn)形式[1]。

1 海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)β-AR的分布

β-AR體屬于經(jīng)典的G蛋白偶聯(lián)受體，主要分為β1、β2、β3亞型，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要分布β1、β2亞型，而β3亞型主要分布于齒狀回顆粒下層的前體細(xì)胞亞群[2]。海馬結(jié)構(gòu)中，β-AR在CA1區(qū)、CA3區(qū)、齒狀回及下托均有分布。齒狀回的β-AR表達(dá)最多，而CA1區(qū)、CA3區(qū)分布較少，CA3區(qū)的受體密度最低。在齒狀回，β-AR主要分布于顆粒細(xì)胞的突觸后區(qū)域，并且在中間神經(jīng)元以及膠質(zhì)細(xì)胞也有分布；在CA1區(qū)和CA3區(qū)，β1和β2-AR優(yōu)先表達(dá)于神經(jīng)元，β2-AR主要分布在神經(jīng)細(xì)胞膜和胞漿中，在胞核也有表達(dá)，而β1-AR僅在胞膜和胞漿中表達(dá)[3]。

2 β-AR在海馬不同分區(qū)中的作用

β-AR在海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控，包括LTP、LTD的易化與穩(wěn)定、尖波波紋的調(diào)節(jié)、神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖分化。在特定的疾病模型下，β-AR在海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)還參與促炎與抗炎效應(yīng)以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。但由于β-AR在海馬結(jié)構(gòu)不同分區(qū)的分布不同，β-AR在不同分區(qū)內(nèi)的功能也存在一定差異。因此，有關(guān)海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)β-AR的功能，需要根據(jù)不同的分區(qū)進(jìn)行區(qū)分。

2.1 β-AR在CA1區(qū)及下托區(qū)調(diào)控LTP β-AR的激活可降低LTP的誘導(dǎo)閾值并且參與穩(wěn)定LTP。高頻刺激(HFS)在Schaffer側(cè)枝-CA1突觸和穿通纖維—齒狀回突觸誘導(dǎo)的LTP、學(xué)習(xí)易化性LTP需要β-AR的參與，而在苔狀纖維-CA3突觸中，只有學(xué)習(xí)易化性LTP依賴β-AR[4]。一項(xiàng)關(guān)于小鼠海馬LTP的腦片實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[5]：β-AR的激活是穩(wěn)定小鼠海馬CA1區(qū)所產(chǎn)生的LTP所必需的，β-AR可通過(guò)激活鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換蛋白(Guanine nucleotide exchange protein，EPAC)來(lái)穩(wěn)定同源突觸和異源突觸的LTP，并且依賴于β-AR的異源突觸的LTP不依賴蛋白激酶A(Protein kinase A，PKA)。隨著研究的深入，對(duì)于海馬體功能的研究已經(jīng)開(kāi)始進(jìn)行背側(cè)海馬與腹側(cè)海馬的區(qū)分。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[6]：腹側(cè)海馬對(duì)β-AR依賴的細(xì)胞過(guò)程的敏感性高于背側(cè)海馬，異丙腎上腺素可降低腹側(cè)CA1區(qū)LTP的誘導(dǎo)閾值，增加突觸后膜的興奮性，并且內(nèi)源性的NE通過(guò)激活β-AR對(duì)腹側(cè)CA1區(qū)的LTP有顯著的穩(wěn)定作用，而這兩種增益均沒(méi)有出現(xiàn)在背側(cè)CA1區(qū)，這說(shuō)明β-AR的功能在腹側(cè)與背側(cè)海馬CA1區(qū)存在差異。

下托區(qū)域的椎體細(xì)胞可分化為規(guī)律性尖峰(RS)細(xì)胞和爆發(fā)性尖峰(BS)細(xì)胞，當(dāng)使用異丙腎上腺素激活CA1區(qū)的β-AR，可靶向地引起下托區(qū)域BS細(xì)胞化學(xué)形式的LTP，但對(duì)RS細(xì)胞卻無(wú)此效應(yīng)[7]。

2.2 β-AR在CA3區(qū)參與記憶的鞏固與提取 CA3區(qū)的β-AR密度較低，但其功能仍受到β-AR的調(diào)控?，F(xiàn)有的研究表明：海馬結(jié)構(gòu)CA3區(qū)的β-AR參與恐懼記憶與空間記憶的鞏固與提?。涸谇榫翱謶钟洃涭柟痰倪^(guò)程中，CA3區(qū)的β1-AR表達(dá)增加，而β2-AR則沒(méi)有明顯變化；在CA3區(qū)予以β1-AR阻滯劑美托洛爾或β2-AR阻滯劑ICI118551會(huì)損害長(zhǎng)期的情景恐懼記憶和空間記憶鞏固[8]。而在條件恐懼記憶的提取過(guò)程中，β-AR通過(guò)激活杏仁核和海馬體CA3區(qū)的環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein，CREB)而介導(dǎo)恐懼記憶的提取，并且該過(guò)程可被β-AR抑制劑普萘洛爾所抑制[9]。

另外，在一些關(guān)于海馬神經(jīng)活動(dòng)外在表征的研究中，β-AR也扮演了重要角色。尖波波紋是一種海馬神經(jīng)元群體的放電模式，因它在腦電圖捕捉到時(shí)呈現(xiàn)出的形狀而得名，被認(rèn)為支持記憶的鞏固和檢索[10]。大多數(shù)情況下，尖波波紋源于海馬的CA3區(qū)，作為海馬神經(jīng)活動(dòng)的外在表征在內(nèi)嗅皮層和海馬之間循環(huán)并將信息傳遞至其他腦區(qū)。在海馬CA3區(qū)使用β-AR激動(dòng)劑可以促進(jìn)尖波波紋和LTP，從而支持NE在調(diào)節(jié)尖波波紋、突觸可塑性以及鞏固記憶中的作用[11]。

2.3 β-AR在齒狀回參與調(diào)控LTP、LTD以及神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖分化 齒狀回作為海馬體內(nèi)去甲腎上腺能纖維分布最密集的區(qū)域，β-AR的表達(dá)也最高，這說(shuō)明其可能受到β-AR極大的調(diào)控。在齒狀回，β-AR參與調(diào)控包括LTP和LDP在內(nèi)的突觸可塑性的表現(xiàn)形式。一方面，低頻刺激(LFS)作用于內(nèi)側(cè)穿通纖維可誘導(dǎo)穿通纖維—齒狀回的LTD，并且這種LTD可被廣譜的β-AR拮抗劑普萘洛爾所削弱，而廣譜的β-AR激動(dòng)劑異丙腎上腺素可使該效應(yīng)延長(zhǎng)至超過(guò)24h[12]；另一方面，高頻刺激(HPS)作用于內(nèi)側(cè)穿通纖維可誘導(dǎo)穿通纖維—齒狀回突觸的LTP，而這一效應(yīng)同樣被普萘洛爾所削弱，并且異丙腎上腺素同樣可使該效應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，而當(dāng)HPS作用于LC，則會(huì)導(dǎo)致齒狀回的LTP削弱[4]。另外，β-AR也參與針刺治療相關(guān)的認(rèn)知功能改變。在一項(xiàng)關(guān)于血管性癡呆大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)[13]：針刺百會(huì)穴可增加大鼠齒狀回β1-AR的表達(dá)并引起該區(qū)域LTP的表達(dá)增加，并且這種效應(yīng)可被選擇性的β1-AR拮抗劑阿替洛爾所阻斷。

在參與調(diào)節(jié)LTP和LDP的調(diào)節(jié)之外，β-AR在齒狀回還參與了神經(jīng)前體細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。Valeria Bortolotto等人通過(guò)對(duì)成年大鼠齒狀回的研究發(fā)現(xiàn)[14]：NE在體外能顯著地促進(jìn)成年海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖分化，并且由β1-AR的激活介導(dǎo)海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖，而β2-和β3-AR則參與促進(jìn)成年海馬神經(jīng)前體細(xì)胞的神經(jīng)元分化。

3 海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)的β-AR在多種疾病模型中的作用

在具有 LC 軸突變性的轉(zhuǎn)基因阿爾茲海默病大鼠模型中：齒狀回β-AR的功能增強(qiáng)會(huì)增加突觸可塑性并在疾病的早期保留學(xué)習(xí)和記憶[15]。在腦缺血損傷的大鼠模型中，β1-AR受體抑制劑奈比洛爾防止了低分子量氨基酸硫醇(半胱氨酸、同型半胱氨酸和谷胱甘肽)的還原形式水平降低，保護(hù)了海馬神經(jīng)元[16]，而在大鼠腦缺血再灌注損傷時(shí)，β1-AR抑制劑艾司洛爾可下調(diào)大鼠海馬內(nèi)ERK1/2和p-ERK1/2的水平，從而減輕腦缺血再灌注損傷，改善大鼠認(rèn)知功能[17]。在可卡因成癮的模型中，背側(cè)海馬β-AR抑制劑的使用可以通過(guò)阻斷記憶的再激活而防止線索誘導(dǎo)的藥物尋找，而在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)：這種可卡因相關(guān)記憶的檢索主要受到β1-AR的調(diào)控[18]。慢性睡眠剝奪的大鼠模型會(huì)出現(xiàn)空間記憶的損傷，并伴隨海馬齒狀回的NE水平和β-AR的表達(dá)降低[19]，而β-AR激動(dòng)劑可以挽救該模型中興奮性突觸后電位 (fEPSP)的損傷，從而改善大鼠的空間記憶能力。

在慢性應(yīng)激的大鼠模型：β-AR參與了調(diào)節(jié)腦內(nèi)IL-1β的釋放，這展示了β-AR的促炎效應(yīng)。但與之相反的是，在一些模型中，β-AR卻有抗炎作用：在阿爾茲海默病的小鼠，選擇性β1-AR激動(dòng)劑扎莫洛爾的使用減輕了小鼠海馬內(nèi)的炎癥和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活[20]，而β-AR抑制劑或β-AR受體基因缺失則會(huì)增加阿爾茲海默病小鼠的海馬炎癥[21]。在膿毒血癥的小鼠模型，β2-AR激動(dòng)劑克倫特羅可以通過(guò)抑制小鼠海馬內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，減少炎性因子的釋放，增加腦源性營(yíng)養(yǎng)因子BDNF的產(chǎn)生從而減輕膿毒血癥小鼠焦慮樣行為[22]。β-AR在不同實(shí)驗(yàn)背景下展現(xiàn)出了促炎或抗炎作用，這些研究說(shuō)明：β-AR對(duì)于炎性反應(yīng)的調(diào)控可能存在更復(fù)雜的機(jī)制，其最終的效應(yīng)需要依據(jù)不同的具體環(huán)境來(lái)決定。因此，在不同的疾病模型中，β-AR究竟扮演何種角色，值得進(jìn)一步探索。

4 小結(jié)

β-AR廣泛分布于海馬結(jié)構(gòu)，長(zhǎng)期以來(lái)的研究已經(jīng)證實(shí)其參與海馬諸多活動(dòng)形式的調(diào)控。過(guò)去關(guān)于海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)β-AR的研究，更多的是在調(diào)節(jié)LTP、LDP等突觸可塑性的表現(xiàn)形式。但在近年的研究中，海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)的β-AR在不同的疾病模型中的作用受到了越來(lái)越多的關(guān)注，如：炎性反應(yīng)、小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控、藥物成癮、缺血再灌注損傷等。海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)的β-AR在海馬相關(guān)的各種疾病模型中的作用以及作用機(jī)制的研究可能為藥物治療和預(yù)防提供新的靶點(diǎn)。而值得注意的是，有關(guān)海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)β-AR功能的研究也越來(lái)越傾向于進(jìn)行腹側(cè)與背側(cè)的區(qū)分。因此，未來(lái)在海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)β-AR相關(guān)的研究中，或許也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的區(qū)分。海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)的β-AR在學(xué)習(xí)記憶，以及不同海馬相關(guān)的疾病模型中的作用都存在重要意義，繼續(xù)該領(lǐng)域的研究將會(huì)使我們對(duì)于海馬結(jié)構(gòu)功能的調(diào)控得到更加全面與深入的認(rèn)識(shí)，也將讓我們對(duì)學(xué)習(xí)記憶機(jī)制的研究更進(jìn)一步。