薛 雪，李 琛，韓曉兵

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710061)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，是外科手術(shù)最常見的并發(fā)癥之一，發(fā)生率高達(dá)10%；并發(fā)VTE的惡性腫瘤患者術(shù)后3個(gè)月的死亡率高達(dá)26%[1]。惡性腫瘤、盆腔手術(shù)、代謝綜合征等均是VTE的高危因素。我國(guó)女性子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率居生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第二位，為63.4/10萬[2]。子宮內(nèi)膜癌患者的VTE發(fā)生率可達(dá)6.16%，該事件發(fā)生與術(shù)后死亡率的增加相關(guān)，是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；術(shù)后VTE事件除與手術(shù)相關(guān)因素有關(guān)外，尚有其他的誘發(fā)因素[3]。本研究旨在研究子宮內(nèi)膜癌術(shù)后發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，以期對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者VTE的預(yù)防、早期診斷和及時(shí)干預(yù)治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年1月至2020年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科住院并接受手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜癌患者為研究對(duì)象，以術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)VTE者為研究組，其余未發(fā)生VTE者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后經(jīng)病理檢查明確診斷為原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌；②接受手術(shù)治療；③病例資料齊全；④具有完整隨訪資料；⑤通過超聲檢查或者電子計(jì)算機(jī)斷層掃描靜脈成像明確術(shù)后是否發(fā)生VTE(包括DVT和PE)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血液系統(tǒng)疾病(血小板聚集綜合征、血友病)；②嚴(yán)重肝腎疾??；③既往行關(guān)節(jié)置換手術(shù)；④合并需要長(zhǎng)期口服阿司匹林或者低分子肝素等藥物的基礎(chǔ)疾?。虎莺喜⑵渌课辉l(fā)性惡性腫瘤；⑥隨訪、檢查及檢驗(yàn)資料不完整。

1.2 研究?jī)?nèi)容

收集患者資料，具體內(nèi)容如下：①一般資料：年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、是否合并高血壓、是否合并糖尿?。虎谛g(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、紅細(xì)胞壓積(hematocrit，HCT)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrinogen degradation products，F(xiàn)DP)、D-二聚體、糖類抗原125(carbohydrate antigen-125，CA-125)、人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)；③診療情況：圍手術(shù)期抗凝藥物使用、圍手術(shù)期彈力襪使用、手術(shù)方式、淋巴結(jié)切除(含腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除)、手術(shù)總時(shí)間、術(shù)中出血總量、術(shù)中是否輸血；④術(shù)后病理結(jié)果：國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(federation of gynecologist and obstetrics，F(xiàn)IGO)分期(2009年)、病理類型、分化級(jí)別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較

研究共納入472例子宮內(nèi)膜癌患者，其中34例患者術(shù)后出現(xiàn)VTE(研究組)，438例患者未發(fā)生VTE(對(duì)照組)。兩組患者年齡和高血壓史的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為0.345和1.103，P>0.05)；但研究組患者BMI水平和糖尿病占比均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為21.042和26.934，P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術(shù)前輔助檢查結(jié)果的比較

兩組患者術(shù)前Hb、CA-125、HE4、FDP水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為0.057、0.838、0.612、1.864，P>0.05)；研究組患者術(shù)前PLT、HCT、D-二聚體水平高于對(duì)照組，而PT水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為4.836、2.294、3.299、-2.248，P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者手術(shù)相關(guān)結(jié)果的比較

兩組患者在手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、淋巴結(jié)切除等方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/t值分別為0.178、0.893、2.220，P>0.05)，而研究組患者術(shù)中出血量和輸血比率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為2.663、19.378，P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者一般資料的比較Table 1 Comparison of general data between the two

表2 兩組患者術(shù)前輔助檢查結(jié)果的比較Table 2 Comparison of preoperative auxiliary examination results between the two

表3 兩組患者手術(shù)相關(guān)結(jié)果的比較Table 3 Comparison of surgical results between the two

2.4 兩組患者術(shù)后病理結(jié)果的比較

兩組患者術(shù)后的病理類型的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.386，P>0.05)，而FIGO分期和分化級(jí)別的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為14.438、14.067，P<0.05)，見表4。

2.5 子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的影響因素

以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，以子宮內(nèi)膜癌患者是否發(fā)生VTE為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，較高的BMI(OR=19.65，95%CI：4.06～95.24)、合并糖尿病(OR=27.67，95%CI：3.81～200.84)、較多的出血量(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02)、較高的D-二聚體水平(OR=8.98，95%CI：2.76～29.22)、較高的HCT水平(OR=1.45，95%CI：1.17～1.80)、較高的PLT水平(OR=1.02，95%CI：1.00～1.04)是影響子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而PT延長(zhǎng)(OR=0.30，95%CI：0.13～0.66)是發(fā)生VTE的保護(hù)性因素，詳見表5。

表4 兩組患者術(shù)后病理結(jié)果的比較[n(%)]Table 4 Comparison of postoperative pathological results between the two groups[n(%)]

表5 子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的多因素Logistic分析Table 5 Multivariate Logistic analysis of VTE in patients with endometrial carcinoma

2.6 子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的預(yù)測(cè)模型

將上述多因素Logistic分析中影響患者發(fā)生VTE的因素納入貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示各因素除與VTE發(fā)生相關(guān)外，其因素之間尚存在一定的數(shù)學(xué)關(guān)聯(lián)：BMI與D-二聚體、HCT水平存在關(guān)聯(lián)；糖尿病與D-二聚體、PT、PLT水平存在關(guān)聯(lián)；PLT水平與術(shù)中出血量存在關(guān)聯(lián)，詳見圖1。該模型可通過如下網(wǎng)址進(jìn)行訪問并計(jì)算具體患者術(shù)后發(fā)生VTE的概率：https://simulator.bayesialab.com/#!simulator/59527269114。

圖1 子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的貝葉斯網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型Fig.1 Bayesian network prediction model of postoperative VTE in patients with endometrial cancer

3 討論

3.1 婦科惡性腫瘤患者發(fā)生血栓事件的機(jī)制

婦科惡性腫瘤患者為血栓事件的高危人群，其術(shù)后下肢靜脈血栓發(fā)病率顯著高于非惡性腫瘤患者[4]，表明血栓事件與腫瘤性疾病存在直接關(guān)系。其中的機(jī)制可能包括：癌細(xì)胞可直接表達(dá)促凝劑，通過與因子VII結(jié)合成為復(fù)合物并激活凝血途徑；腫瘤細(xì)胞與白細(xì)胞、血小板及血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、中性粒細(xì)胞胞外陷阱的累積，并觸發(fā)凝血酶的粘附、活化和生成[5-6]。此外，腫瘤可誘發(fā)組織破壞及損傷，導(dǎo)致炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-1(interleukin-1，IL-1)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、環(huán)氧合酶-2、5-脂氧合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶等[7]，此類細(xì)胞因子參與高凝狀態(tài)的形成。TNF-α和IL-1誘導(dǎo)血管內(nèi)上皮細(xì)胞下調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白，并促進(jìn)組織因子產(chǎn)生，進(jìn)一步啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]。腫瘤細(xì)胞也可以分泌IL-6，促進(jìn)肝臟血小板生成素的產(chǎn)生，可引起血小板增多癥[9]，而血小板增多癥與婦科惡性腫瘤的不良預(yù)后直接相關(guān)[3]。

3.2 子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)因素

與其他實(shí)體腫瘤相比，子宮內(nèi)膜癌患者較易出現(xiàn)VTE，其發(fā)生率可高達(dá)20%[10]。研究表明，患者發(fā)生VTE的死亡率是未發(fā)生VTE患者的1.2倍以上[11]。除腫瘤本身外，尚有其他導(dǎo)致血栓事件的高危因素。本研究發(fā)現(xiàn)，較高的BMI、合并糖尿病、術(shù)中出血量增加、D-二聚體增高、HCT增高、PLT增高是子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PT延長(zhǎng)則為保護(hù)性因素。肥胖是靜脈血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，其機(jī)制可能與全身炎癥相關(guān)，尤其與花生四烯酸[13]及TNF-α[14]關(guān)系密切；此外，肥胖誘發(fā)的內(nèi)皮功能障礙和血管內(nèi)皮通透性改變也被認(rèn)為是血栓形成的機(jī)制之一[15]。近年來有研究指出，使用腰圍評(píng)估患者是否伴有腹部肥胖，可更精準(zhǔn)地評(píng)估患者靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[16]。代謝性疾病是靜脈血栓形成的高危因素，可能與糖尿病患者紅細(xì)胞、血小板的形態(tài)功能異常變化有關(guān)[17]。術(shù)后D-二聚體水平升高提示纖溶功能亢進(jìn)，其升高水平與血栓范圍呈正相關(guān)，因此建議所有子宮內(nèi)膜癌患者均應(yīng)在手術(shù)治療前進(jìn)行D-二聚體水平的檢測(cè)。有研究指出，對(duì)于血清D-二聚體≥1.2μg/mL的患者應(yīng)在手術(shù)治療前常規(guī)進(jìn)行雙下肢靜脈超聲檢查[18]。與VTE相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素可能還有腫瘤分期，既往研究表明Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于Ⅰ～Ⅱ期患者[19]；但本研究并未發(fā)現(xiàn)該因素，這可能與本研究納入對(duì)象有關(guān)：患者均為可接受手術(shù)治療者，故晚期患者數(shù)量偏少。

3.3 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型對(duì)術(shù)后VTE高?；颊叩念A(yù)測(cè)價(jià)值

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)將構(gòu)建有向無環(huán)圖與條件概率相結(jié)合，通過圖論語言揭示各因素之間的因果結(jié)構(gòu)，同時(shí)也可對(duì)問題的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已得到了初步應(yīng)用，其生存預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確率已超越傳統(tǒng)的Nomogram模型[20]，同時(shí)在治療效果評(píng)估[21]、疾病分子分型[22],診療決策[23]中均有報(bào)道，近年來亦可見多項(xiàng)應(yīng)用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)的研究[24-25]?；谪惾~斯網(wǎng)絡(luò)建立模型的優(yōu)點(diǎn)如下[26]：①與傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型相比，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型為圖形方式，可視化強(qiáng)；②TAN模型可發(fā)現(xiàn)各因素間的相互關(guān)系。③允許缺失值：傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型所包含的各項(xiàng)因素在進(jìn)行具體預(yù)測(cè)時(shí)缺一不可，而貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可基于概率及人群數(shù)據(jù)對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行推測(cè)與預(yù)測(cè)。如本研究的在線模型所示，模型可在缺失部分?jǐn)?shù)據(jù)的情況下依然給出個(gè)體化的預(yù)測(cè)概率，這為臨床應(yīng)用提供了巨大的便利性。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)較高的BMI、合并糖尿病、出血量增加、D-二聚體增高、HCT增高、PLT增高為子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)因素，而PT延長(zhǎng)為保護(hù)性因素，并在此基礎(chǔ)上建立了個(gè)體化的在線預(yù)測(cè)模型。識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素、構(gòu)建預(yù)測(cè)模型將有助于篩查術(shù)后發(fā)生VTE的高?；颊?，對(duì)其進(jìn)行有針對(duì)性的預(yù)防與治療，從而提高疾病診治的安全性與療效。本研究為回顧性研究，后續(xù)將通過前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果與模型預(yù)測(cè)效率。