洪 瓊，時曉麗，吳 萍，沈 茜，劉惠敏

(合肥市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230031)

妊娠合并甲狀腺功能減退是一種常見的甲狀腺自身免疫病，主要表現(xiàn)為甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤和甲狀腺自身抗體產(chǎn)生，妊娠婦女的發(fā)病率為5.32%[1]。妊娠合并甲狀腺功能減退嚴(yán)重威脅母嬰健康，可增加妊娠期高血壓、早產(chǎn)、胎兒生長受限、發(fā)育遲緩等疾病風(fēng)險[2]。妊娠期孕婦的下丘腦—垂體—甲狀腺軸長期處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌異常，而促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)會受到甲狀腺激素反饋性的抑制性影響；同時甲狀腺激素的變化導(dǎo)致甲狀腺素結(jié)合球蛋白濃度及結(jié)合力發(fā)生改變，可使游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平發(fā)生變化[3-4]。目前臨床對妊娠合并甲減的治療已經(jīng)較為成熟，但對于不良妊娠結(jié)局的預(yù)測仍存在較多不足，導(dǎo)致其誘發(fā)的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險較高。本研究通過檢測妊娠合并甲減患者的血清TSH、FT4水平，旨在探討血清TSH聯(lián)合FT4對妊娠合并甲減患者母體不良妊娠結(jié)局以及圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2021年2月于合肥市第一人民醫(yī)院收治的200例妊娠合并甲減患者為研究對象，記為甲減組；另選取同期在該院體檢的184例健康妊娠婦女，記為健康組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①甲減組患者均符合妊娠合并甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，即臨床妊娠且血清TSH>2.5mIU/L；②健康組均為體檢正常孕婦；③均為單胎妊娠；④所有研究對象均知曉本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有既往甲狀腺病史患者；②甲狀腺功能亢進(jìn)患者；③自身免疫性疾病患者；④心肝腎功能異?；颊?；⑤胰腺疾病患者；⑥非甲減原因流產(chǎn)者。

1.2 研究方法

所有研究對象分別于孕早期、孕中期和孕晚期抽取空腹靜脈血3mL，3 000r/min離心10min分離血清，將血清樣本置于-80℃冰箱保存?zhèn)錅y，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清TSH和FT4水平，計算所有患者三次檢測結(jié)果的平均值。

按照《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[5]對甲減組孕婦給予常規(guī)治療：口服左旋甲狀腺素片(MerckKGaA公司生產(chǎn)，規(guī)格：100μg/片)，初始劑量為50～100μg/d，若血清TSH<10mIU/L則初始劑量為100μg/d；治療開始后每個月檢測一次甲狀腺功能指標(biāo)并參照檢測結(jié)果調(diào)整用藥劑量，每次調(diào)整50μg。

母體和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下[6]：①妊娠期高血壓：母體連續(xù)兩次測量收縮壓≥140mmHg和(或)舒張壓≥90mmHg；②貧血：母體外周血血紅蛋白<11g/dL；③早產(chǎn)：母體妊娠周期不足37周；④胎兒宮內(nèi)窘迫：胎心音>160次/min或<120次/min；⑤胎兒低體重：出生體重<2 500g。

1.3 觀察指標(biāo)

①對比健康組和甲減組孕婦的血清TSH和FT4水平；②對比健康組和甲減組的母體不良妊娠結(jié)局；③對比甲減組母體不良妊娠結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平；④分析血清TSH和FT4水平預(yù)測妊娠合并甲減患者母體不良妊娠結(jié)局的效能；⑤對比健康組和甲減組的圍產(chǎn)兒不良結(jié)局；⑥對比甲減組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平；⑦分析血清TSH和FT4水平預(yù)測妊娠合并甲減患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的效能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 甲減組和健康組孕婦一般情況及血清TSH、FT4水平的比較

甲減組孕婦年齡20～36歲，平均(28.51±4.63)歲；初產(chǎn)婦171例，經(jīng)產(chǎn)婦29例；甲狀腺過氧化物酶抗體陽性72例，陰性128例。健康組孕婦年齡20～36歲，平均(28.48±4.61)歲；初產(chǎn)婦161例，經(jīng)產(chǎn)婦23例。兩組孕婦年齡、產(chǎn)次資料的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t/χ2值分別是0.064和0.327，P>0.05)，具有可比性。

甲減組孕婦的血清TSH水平高于健康組(t=59.036，P<0.05)，血清FT4水平低于健康組(t=5.907，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 甲減組和健康組孕婦血清TSH和FT4水平的比較Table 1 Comparison of serum TSH and FT4 levels of pregnant women between hypothyroidism group and healthy

2.2 甲減組和健康組母體不良妊娠結(jié)局的比較

甲減組孕婦有1例妊娠期高血壓合并貧血，2例妊娠期高血壓合并早產(chǎn)，2例妊娠期高血壓合并產(chǎn)后出血，1例單純?nèi)焉锲诟哐獕海?例貧血合并早產(chǎn)，1例早產(chǎn)合并胎膜早剝，1例單純早產(chǎn)，4例單純產(chǎn)后出血；健康組孕婦有1例妊娠期高血壓合并貧血，1例妊娠期高血壓合并產(chǎn)后出血，1例早產(chǎn)合并胎膜早剝，1例單純產(chǎn)后出血。甲減組母體不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率高于健康組(χ2=4.698，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表2 甲減組和健康組母體不良妊娠結(jié)局的比較[n(%)]Table 2 Comparison of maternal adverse pregnancy outcomes between hypothyroidism group and healthy group[n(%)]

2.3 甲減組母體不良妊娠結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平的比較

甲減組母體不良妊娠結(jié)局發(fā)生者的血清TSH水平高于未發(fā)生者(t=5.529，P<0.05)，血清FT4水平低于未發(fā)生者(t=3.922，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

2.4 血清TSH和FT4水平預(yù)測妊娠合并甲減患者母體不良妊娠結(jié)局的效能

血清TSH和FT4聯(lián)合預(yù)測妊娠合并甲減患者母體不良妊娠結(jié)局的靈敏度高于單獨(dú)預(yù)測(χ2值分別為7.800和6.190，P<0.05)；特異度與單獨(dú)預(yù)測的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.492和0.029，P>0.05)；曲線下面積(area under the curves，AUC)高于單獨(dú)預(yù)測(Z值分別為2.624和 2.524，P<0.05)，聯(lián)合指標(biāo)的預(yù)測價值更高，詳見表4和圖1。

表3 甲減組母體不良妊娠結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平的比較Table 3 Comparison of serum TSH and FT4 levels between patients with and without maternal adverse pregnancy outcomes in the hypothyroidism

表4 血清TSH、FT4水平及聯(lián)合指標(biāo)對妊娠合并甲減患者母體不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值Table 4 Predictive values of serum TSH,FT4 levels and combined indicators on maternal adverse pregnancy outcomes in pregnant women with hypothyroidism

2.5 甲減組和健康組孕婦圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的比較

甲減組孕婦有2例胎兒宮內(nèi)窘迫合并畸形，2例胎兒宮內(nèi)窘迫合并低體重，2例單純胎兒宮內(nèi)窘迫，1例新生兒窒息合并新生兒死亡，3例新生兒窒息合并胎兒低體重，2例單純胎兒低體重；健康組有1例胎兒宮內(nèi)窘迫合并畸形，1例胎兒宮內(nèi)窘迫合并低體重，1例單純新生兒窒息。甲減組患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率高于健康組(χ2=4.875，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表5。

2.6 甲減組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平的比較

甲減組患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生者的血清TSH水平高于未發(fā)生者(t=6.075，P<0.05)，血清FT4水平低于未發(fā)生者(t=5.453，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表6。

表5 甲減組和健康組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的比較[n(%)]Table 5 Comparison of adverse perinatal outcomes between hypothyroidism group and healthy group[n(%)]

圖1 血清TSH、FT4水平及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測妊娠合并甲減者母體不良妊娠結(jié)局的ROC曲線Fig 1 ROC curve of serum TSH,FT4 levels and combined indicators for predicting maternal adverse pregnancy outcomes in pregnant women with hypothyroidism

2.7 血清TSH和FT4水平預(yù)測妊娠合并甲減患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的效能

血清TSH和FT4水平聯(lián)合預(yù)測妊娠合并甲減患者圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的靈敏度高于單獨(dú)預(yù)測(χ2值分別為6.316和4.800，P<0.05)，特異度與單獨(dú)預(yù)測的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為0.284和0.030，P>0.05)，AUC高于單獨(dú)預(yù)測(Z值分別為2.534和2.391，P<0.05)，預(yù)測價值更高，詳見表7和圖2。

表6 甲減組圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生者與未發(fā)生者血清TSH、FT4水平的比較Table 6 Comparison of serum TSH and FT4 levels between patients with and without perinatal adverse outcomes

表7 血清TSH、FT4水平及聯(lián)合指標(biāo)對妊娠合并甲減患者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的的預(yù)測價值Table 7 Predictive values of serum TSH,FT4 levels and combined indicators on adverse perinatal outcomes in pregnant women with hypothyroidism

圖2 血清TSH、FT4水平及聯(lián)合指標(biāo)預(yù)測妊娠合并甲減者圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的ROC曲線Fig.2 ROC curve of serum TSH,FT4 levels and combined indicators for predicting adverse perinatal outcomes in pregnant women with hypothyroidism

3 討論

3.1 妊娠合并甲減患者不良妊娠結(jié)局預(yù)測指標(biāo)的意義

妊娠合并甲減是由多種因素引起的甲狀腺激素合成、分泌或生物效應(yīng)不足導(dǎo)致的內(nèi)分泌疾病，目前關(guān)于其臨床發(fā)病機(jī)制的研究尚存不足[7]。該病臨床癥狀不明顯而容易被忽視，導(dǎo)致患病率未能得到有效控制，嚴(yán)重威脅母體和圍產(chǎn)兒健康，增加患者的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險[8]。左旋甲狀腺素片是妊娠合并甲減患者常用的治療藥物，可促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)，降低不良妊娠結(jié)局風(fēng)險；然而仍有部分患者經(jīng)過治療后無法獲得理想的妊娠結(jié)局。血清TSH、FT4水平與機(jī)體甲狀腺激素水平密切相關(guān)，甲狀腺激素分泌異?？蓪?dǎo)致妊娠婦女出現(xiàn)早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、新生兒死亡等不良妊娠結(jié)局[9]。因此，檢測血清TSH、FT4水平有助于及時發(fā)現(xiàn)甲狀腺分泌異常狀況，對于評估妊娠合并甲減患者不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險具有重要意義。

3.2 妊娠合并甲減患者血清TSH、FT4水平變化分析

本研究結(jié)果表明，甲減組孕婦的血清TSH水平高于健康組，血清FT4水平低于健康組，提示妊娠合并甲減患者血清TSH水平升高，血清FT4水平降低。研究表明[10]，妊娠期母體可發(fā)生一系列生理變化刺激甲狀腺，導(dǎo)致甲狀腺素分泌出現(xiàn)波動；當(dāng)甲狀腺不能適應(yīng)妊娠期生理變化時會引起其功能障礙，受甲狀腺結(jié)合球蛋白(thyroid binding globulin，TBG)升高的影響，導(dǎo)致血清TSH水平升高。此外，妊娠期雌激素分泌增加，促使肝臟合成TBG增多而清除率較低，導(dǎo)致其水平升高；TBG與T3和T4特異性結(jié)合，從而導(dǎo)致血清FT4水平降低[11]。臨床研究表明[12-13]，血清TSH水平可以監(jiān)測甲狀腺功能，在孕早期由于機(jī)體促絨毛膜促性腺激素水平升高，加之其結(jié)構(gòu)與TSH相近，使其能夠促進(jìn)甲狀腺工作，因而血清TSH水平呈生理性下降；當(dāng)TSH水平處于2.5～4.5mIU/L之間時，妊娠孕婦甲狀腺功能減退風(fēng)險增加。血清FT4在甲狀腺功能的診斷中同樣發(fā)揮著重要作用，但妊娠期血清FT4水平極易受多種因素的影響，故以監(jiān)測血清TSH水平為主。

3.3 血清TSH、FT4水平對妊娠合并甲減者不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價值

本研究結(jié)果顯示，甲減組孕婦的母體不良妊娠結(jié)局和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率均高于健康組，提示妊娠合并甲減者發(fā)生母體及圍產(chǎn)兒的不良結(jié)局的風(fēng)險較高。進(jìn)一步對甲減組孕婦分析發(fā)現(xiàn)，甲減組發(fā)生母體和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局孕婦的血清TSH水平高于未發(fā)生者，血清FT4水平低于未發(fā)生者；ROC分析發(fā)現(xiàn)，血清TSH和FT4對甲減患者發(fā)生母體不良妊娠結(jié)局和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局均具有一定的預(yù)測價值，且二者聯(lián)合的預(yù)測價值更高，具有較理想的預(yù)測效果。研究證實(shí)[14]，血清TSH和FT4在妊娠期母體生理作用及血液代謝中具有重要作用，且妊娠期胎兒主要通過胎盤屏障攝取母體中的甲狀腺素維持生長發(fā)育，故聯(lián)合檢測孕婦妊娠期血清TSH和FT4水平對監(jiān)測母體甲狀腺功能并預(yù)測其母嬰不良妊娠結(jié)局具有重要意義。

綜上所述，妊娠合并甲減者發(fā)生母體和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局的風(fēng)險較高，聯(lián)合動態(tài)監(jiān)測血清TSH和FT4水平有助于早期評估妊娠合并甲減的發(fā)生情況，對于降低母體不良妊娠結(jié)局和圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生率具有重要意義，適合在臨床推廣應(yīng)用。