吳軍 劉倩慧 杜文潔 尤征媛 劉娟 占伊揚

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)已經(jīng)席卷全球兩年余，對人類的健康和生活產(chǎn)生了巨大的威脅和影響。新冠病毒(SARS-CoV-2)通過不斷的進化和變異持續(xù)肆虐世界各地。2022年3月上海新冠疫情的主要毒株為奧密克戎(Omicron)BA.2，這是一個新的變異株，傳播力極強，超過以往任何毒株。目前對其研究和報道非常少，尤其是關(guān)于該變異株核酸轉(zhuǎn)陰的臨床研究。張文宏教授團隊[1]研究發(fā)現(xiàn)，Omicron BA.2變異株在上海普通人群的核酸轉(zhuǎn)陰時間為9.06～12.04 d。Omicron在不同年齡群體中轉(zhuǎn)陰時間不同，所受影響因素較多，比如年齡、臟器功能狀態(tài)、病毒載量、疫苗接種強度等均可能影響病毒核酸的轉(zhuǎn)陰。本研究分析新冠Omicron變異株在老年非重癥感染者中的轉(zhuǎn)陰時間，并探討病毒核酸轉(zhuǎn)陰的相關(guān)因素，為臨床決策和治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2022年4～5月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院援滬醫(yī)療隊收治的上海某方艙醫(yī)院和上海某醫(yī)院老年COVID-19非重癥病人104例為研究對象。其中男47例，女57例，年齡60～93歲，平均(75.4±9.3)歲。所有病人均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用RT-PCR檢測病毒ORF1ab基因和N基因的周期閾值(Ct)，Ct值越低，表示病毒復(fù)制拷貝越活躍，載量越高。當(dāng)同一個樣本病毒ORF1ab基因和N基因的Ct值同時大于35時，結(jié)果判定為陰性。住院期間每日采集病人鼻拭子進行病毒核酸檢測，直至連續(xù)2次結(jié)果為陰性。病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間定義為從首次鼻拭子結(jié)果陽性至連續(xù)2次(間隔24 h)結(jié)果為陰性。本研究獲南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)倫理委員會批準(zhǔn)(2022-SR-315)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)非重癥病人：包括無癥狀、輕型和普通型。無癥狀和輕型是指臨床無癥狀或癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)。普通型是指具有發(fā)熱、呼吸道癥狀等，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。(2)年齡≥60歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重型病人。重型是指臨床癥狀進行性加重，肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進展>50%。合并以下三項中的任一項：①出現(xiàn)氣促，呼吸頻率(RR)≥30次/min；②靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%；③PaO2/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg。(2)危重型病人。危重型是指符合下面三項中的任一項：①呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭需入住ICU監(jiān)護治療。

1.2 數(shù)據(jù)收集 新冠Omicron變異株感染者資料收集均來自醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)，包括年齡、性別、疫苗接種、基礎(chǔ)疾病、血常規(guī)、生化指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、影像結(jié)果、每次病毒核酸檢測ORF1ab基因和N基因Ct值。

2 結(jié)果

2.1 2組病人基本情況比較 入選的104例老年非重癥感染者的平均轉(zhuǎn)陰時間為(10.21±3.51)d，根據(jù)病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間是否超過10 d分為早期轉(zhuǎn)陰組50例和晚期轉(zhuǎn)陰組54例。早期轉(zhuǎn)陰組平均轉(zhuǎn)陰時間為(7.26±1.54)d，晚期轉(zhuǎn)陰組平均轉(zhuǎn)陰時間為(12.96±2.44)d。單因素分析結(jié)果顯示，2組年齡，合并慢性心力衰竭、慢性肺部疾病比例，新冠疫苗加強接種比例、首次病毒核酸Ct值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其他慢性疾病比例和生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1和表2。

表1 2組病人一般情況比較(n,%)

表2 2組病人檢驗指標(biāo)比較

2.2 核酸轉(zhuǎn)陰時間的相關(guān)因素分析 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，老年新冠Omicron變異株核酸轉(zhuǎn)陰時間與年齡、慢性心力衰竭、血清降鈣素原水平呈正相關(guān)(P<0.05)，相關(guān)系數(shù)分別為0.303、0.317、0.223；與新冠疫苗接種強度、首次病毒核酸ORF1ab基因及N基因的Ct值呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，相關(guān)系數(shù)分別為-0.396、-0.437、-0.433，見表3。多元線性回歸分析結(jié)果顯示，年齡、首次病毒核酸基因Ct值、疫苗的加強接種是核酸轉(zhuǎn)陰時間的獨立影響因素(P<0.05)，其中首次病毒核酸基因Ct值關(guān)聯(lián)最強，其次為年齡及疫苗的加強接種，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β分別為-0.486、0.210、-0.164，而慢性心力衰竭、降鈣素原水平、疫苗的常規(guī)接種未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 老年新冠Omicron毒株轉(zhuǎn)陰時間與變量的Spearman相關(guān)分析(n=104)

表4 老年新冠Omicron毒株轉(zhuǎn)陰時間與相關(guān)變量的多元線性回歸分析

3 討論

隨著COVID-19的持續(xù)大流行，病毒在傳播的同時不斷發(fā)生進化和變異。Omicron變異株自2021年11月首次被發(fā)現(xiàn)以來，感染例數(shù)增速迅猛，全球已有100多個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)Omicron變異株感染病例。2022年3月我國上海出現(xiàn)新冠Omicron變異株的大流行，病原體是最新的BA.2亞型，傳播力比以往任何毒株都強。而老年人是易感的脆弱群體，尤其是高齡老人，合并慢性疾病多，免疫力弱，更易被Omicron感染，并且合并多種基礎(chǔ)疾病的高齡病人也是重癥和死亡的主要群體，因此需要更多的關(guān)注以降低重癥率和死亡率。

面對全新的Omicron變異株BA.2，目前臨床研究非常少，尤其是病毒轉(zhuǎn)陰的相關(guān)研究。而SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰時間對制定適當(dāng)?shù)母綦x時間和評估預(yù)后至關(guān)重要。目前SARS-CoV-2病毒轉(zhuǎn)陰的相關(guān)臨床研究結(jié)果有顯著異質(zhì)性[2-3]，這可能與轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)、感染者基本狀況、病毒載量、疫苗接種、標(biāo)本類型、采樣間隔時間、檢測試劑敏感性及藥物使用等有關(guān)[4]。Long等[5]回顧性研究了武漢疫情期間的新冠病毒轉(zhuǎn)陰時間，其平均轉(zhuǎn)陰時間為17 d。Xu等[6]對早期武漢疫情期間的研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)陽性感染者病毒轉(zhuǎn)陰的平均時間為20 d。本研究基于老年非重癥新冠Omicron感染者的臨床資料，對影響病毒轉(zhuǎn)陰時間的相關(guān)因素進行分析與探討。結(jié)果顯示，Omicron BA.2變異株核酸轉(zhuǎn)陰時間為(10.21±3.51)d，較其原始毒株短，可能與病毒本身進化變異、新型藥物及疫苗的應(yīng)用有關(guān)。進一步分析發(fā)現(xiàn)，晚期轉(zhuǎn)陰組(≥10 d)平均年齡、患有慢性心力衰竭及慢性肺病的比例、首次病毒核酸載量及未接種疫苗比例均高于早期轉(zhuǎn)陰組，接種疫苗加強針的比例低于早期轉(zhuǎn)陰組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。因此，核酸轉(zhuǎn)陰時間較長與高齡病人合并有更多的基礎(chǔ)疾病、臟器功能減退更加明顯以及缺乏疫苗的免疫保護有關(guān)。

多元回歸分析結(jié)果顯示，年齡、首次病毒核酸的Ct值以及疫苗加強針的接種是老年非重癥感染者轉(zhuǎn)陰時間的獨立影響因素。在臨床診療中也發(fā)現(xiàn)高齡病人的轉(zhuǎn)陰時間相對偏長，可能與這部分病人基礎(chǔ)疾病多、病程長、多臟器功能減退、免疫力低下有關(guān)，導(dǎo)致清除病毒能力減弱。另外，核酸的Ct值越低，意味著病毒的載量越高，在體內(nèi)的復(fù)制能力就越強[7-8]。多數(shù)COVID-19病人在疾病早期Omicron BA.2病毒載量即達到高峰，隨著持續(xù)治療和時間推移，病毒載量逐漸下降，直至轉(zhuǎn)陰。這也與其他研究報道的SARS-CoV-2傳播可能發(fā)生在病毒感染早期的結(jié)論一致[9-10]。本次研究對象接種的均為新冠病毒滅活疫苗，但由于高齡及其他因素，早期轉(zhuǎn)陰組和晚期轉(zhuǎn)陰組未接種新冠疫苗的比例分別高達54.0%、83.3%，早期轉(zhuǎn)陰組接種新冠疫苗的感染者中接種了加強針的比例高達73.9%(17/26)。既往研究發(fā)現(xiàn)，與早期的SARS-CoV-2變異株相比，疫苗針對Omicron變異株的保護效力下降，但仍能提供一定的保護[11-12]。Araf等[13]研究發(fā)現(xiàn)，在接種了疫苗加強針的Omicron感染者血清中發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞與Omicron變異株的交叉反應(yīng)，提示加強針的接種可以增加免疫以強化保護作用，目前英國等國家也正在積極倡導(dǎo)對疫苗進行第三針的加強接種以減弱Omicron帶來的危害[14]。當(dāng)下也有生物技術(shù)公司基于Omicron研制的新冠病毒滅活疫苗獲批臨床應(yīng)用，均強調(diào)了及早在人群中完全接種疫苗以建立群體免疫的重要性。

綜上所述，面對新冠疫情的全球肆虐，普通老年人和高齡老人仍應(yīng)積極接種疫苗，尤其是加強針的接種非常有必要，可幫助機體提升免疫能力，即使被Omicron感染后，也能縮短轉(zhuǎn)陰時間，減低病情惡化。本研究仍存在樣本量不夠大、老年人影響因素復(fù)雜等局限性，對這類特殊脆弱群體的新冠感染及轉(zhuǎn)歸仍需深入研究。