張燕 王紅銀 秦嵐

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)屬于消化內(nèi)科重癥疾病，其致死率高達10%～30%。相關(guān)研究表明，部分SAP病人發(fā)病2～4周后會發(fā)生感染性胰腺壞死(infectious pancreatic necrosis，IPN)，是造成此類病人死亡的主要危險因素，需給予重視[1]?，F(xiàn)階段臨床上缺乏有效的手段預(yù)測SAP繼發(fā)IPN。細胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)可特異性結(jié)合受體，增強炎性細胞與內(nèi)皮細胞間的黏附作用，從而促進炎癥反應(yīng)進展[2]。脂肪酶(Lipase，LPS)是一種由胰腺分泌的脂肪水解酶，會在SAP發(fā)病24 h內(nèi)顯著升高，促進病情進展[3]。有報道顯示，免疫抑制會增加機體感染相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，其中可溶性程序性死亡受體配體1(soluble programmed death receptor ligand 1，sPD-L1)能結(jié)合程序性死亡因子(programmed death 1, PD-1)抑制T細胞活性，在免疫抑制過程中發(fā)揮重要作用[4]。本研究擬探討外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1對老年SAP繼發(fā)IPN的預(yù)測價值，旨在為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2021年7月收治的45例老年SAP病人作為研究對象，其中男27例，女18例，年齡60～79歲，平均(67.93±3.81)歲，BMI 17～26，平均21.94±1.72；SAP原因：膽源性25例，飲食性14例，酒精性6例；入院時Ranson評分4～10分，平均(5.12±1.03)分，APACHEⅡ評分12～26分，平均(16.14±2.69)分；合并癥：冠心病4例，糖尿病7例，高血壓17例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：SAP及IPN診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性胰腺炎診治指南(2014)》[5]。根據(jù)住院4周內(nèi)是否繼發(fā)IPN分為IPN組(17例)與對照組(28例)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合臨床癥狀、體征，經(jīng)實驗室、影像學(xué)檢查證實SAP；伴有持續(xù)(>48 h)的器官功能衰竭；年齡≥60歲；Ranson評分>3分；病人家屬均知情，自愿簽訂知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴重免疫抑制者；伴有惡性腫瘤、心腦血管疾病者；存在其他代謝性疾病、感染性疾病者；既往有器官移植史者。

1.3 治療方法 所有病人入院后均給予常規(guī)禁食禁水、吸氧、胃腸減壓、抗感染、抑制胰酶、腸內(nèi)營養(yǎng)支持、糾正水電解質(zhì)紊亂等治療；若病人伴有急性呼吸窘迫綜合征，則及時給予機械通氣等輔助治療措施；若出現(xiàn)腹腔內(nèi)高壓、胰周膿腫，經(jīng)急診重癥監(jiān)護室(EICU)治療無效者，轉(zhuǎn)外科手術(shù)治療。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床資料：包括年齡、性別、BMI、疾病類型、合并癥、Ranson評分、APACHE Ⅱ評分等，其中Ranson評分總分0～11分，APACHE Ⅱ評分總分0～71分，分值越高，提示病情嚴重程度越高。(2)外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1水平：所有病人于入院時采集外周靜脈血3 mL，以3000 r/min離心10 min，取上清液，保存于-80 ℃恒溫冰箱內(nèi)待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清ICAM-1、sPD-L1水平，采用P800型全自動生化分析儀檢測血清LPS水平，試劑盒均購自美國貝克曼庫爾特公司，所有操作嚴格遵循試劑盒說明書進行。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床資料及外周血指標(biāo)比較 2組年齡、性別、BMI、疾病類型、合并癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；IPN組入院時Ranson評分、APACHEⅡ評分，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1水平均高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床資料比較

2.2 外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1與Ranson評分、APACHEⅡ評分的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析顯示，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1水平與Ranson、APACHEⅡ評分均呈正相關(guān)(P<0.05)，見表2。

2.3 外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1與SAP繼發(fā)IPN的關(guān)系 因ICAM-1、LPS、sPD-L1與Ranson評分、APACHEⅡ評分相關(guān)系數(shù)均>0.7，同時納入Logistic回歸方程會形成多重共線性，故將Ranson、APACHEⅡ評分剔除，以是否繼發(fā)IPN作為因變量(否=0，是=1)，以外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1作為自變量(以所有病人平均值為界：≤平均值=1，>平均值=2)，構(gòu)建Logistic回歸方程，結(jié)果顯示，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1與繼發(fā)IPN獨立相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1與SAP繼發(fā)IPN的關(guān)系

2.4 外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1對SAP繼發(fā)IPN的預(yù)測價值 以IPN組作為陽性樣本，對照組作為陰性樣本，繪制ROC曲線，結(jié)果顯示，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1單獨預(yù)測SAP繼發(fā)IPN的AUC分別為0.800、0.712、0.687。將外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1進行Logistic二元回歸擬合，返回預(yù)測概率Logit(P)作為獨立檢驗變量，獲取外周血指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測SAP繼發(fā)IPN的AUC為0.876，95%CI為0.764～0.988，敏感度為76.47%，特異度為89.29%，明顯高于三者單獨預(yù)測價值，見表4。

表4 外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1單獨及聯(lián)合應(yīng)用對SAP繼發(fā)IPN的預(yù)測價值

3 討論

積極探索較為可靠的預(yù)測手段，對SAP繼發(fā)IPN進行有效預(yù)測，可為臨床及時采取恰當(dāng)?shù)姆乐未胧┨峁┲笇?dǎo)信息，降低IPN發(fā)生風(fēng)險及危害性。

ICAM-1是維持細胞與細胞外基質(zhì)之間聯(lián)系的分子，在血管內(nèi)皮細胞中表達最強，可通過增強炎性細胞黏附能力，加快其遷移、擴散，從而促進炎癥反應(yīng)和感染性疾病的發(fā)生[6]。相關(guān)研究表明，當(dāng)ICAM-1表達升高，可導(dǎo)致腸道細菌移位，引發(fā)腸源性感染[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，SAP病人外周血ICAM-1水平與Ranson評分、APACHEⅡ評分呈正相關(guān)，且與未發(fā)生IPN病人相比，在繼發(fā)IPN病人中水平更高，可見ICAM-1異常升高會加劇SAP病情惡化，增加IPN風(fēng)險。本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，外周血ICAM-1與SAP繼發(fā)IPN獨立相關(guān)，說明ICAM-1能為臨床預(yù)測IPN發(fā)生提供有效依據(jù)。

LPS作為一種由胰腺分泌的脂肪水解酶，在急性胰腺炎(AP)發(fā)病時升高，且隨疾病進展不斷升高，是臨床診斷、評估AP病情的重要生化指標(biāo)[8]。Khatua等[9]的研究顯示，SAP病情進展過程中出現(xiàn)的胰腺水腫、細胞壞死及脂肪壞死可引起細胞內(nèi)LPS大量釋放進入血液，導(dǎo)致其在外周血中的含量急劇增加，LPS升高會引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致腸道黏膜損傷及腸道細菌移位，從而加劇胰腺感染及壞死，兩者之間形成惡性循環(huán)，促使病情不斷惡化，增加IPN風(fēng)險。本研究Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，外周血LPS與SAP繼發(fā)IPN獨立相關(guān)，說明LPS可能是臨床預(yù)測SAP繼發(fā)IPN的重要指標(biāo)。

PD-L1是PD-1的配體之一，屬于共抑制分子，可通過抑制T細胞活化、增殖，誘導(dǎo)免疫抑制[10]。本研究結(jié)果表明，SAP繼發(fā)IPN病人外周血sPD-L1水平顯著高于無IPN病人，且與病情嚴重程度呈正相關(guān)關(guān)系。分析原因，可能與sPD-L1結(jié)合PD-1后對T細胞產(chǎn)生明顯抑制作用，負向調(diào)節(jié)免疫功能有關(guān)，其表達水平越高，機體內(nèi)免疫抑制程度越嚴重，感染風(fēng)險隨之增加，并對病情造成嚴重不利影響[11]。同時，本研究還顯示，外周血sPD-L1與SAP繼發(fā)IPN獨立相關(guān)，可見外周血sPD-L1能作為臨床預(yù)測SAP繼發(fā)IPN的重要輔助指標(biāo)，并為臨床治療提供新靶點。

且本研究還顯示，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1均對SAP繼發(fā)IPN有一定預(yù)測價值，且三者聯(lián)合預(yù)測SAP繼發(fā)IPN的AUC高達0.876，明顯優(yōu)于三者單獨預(yù)測價值。

綜上可知，外周血ICAM-1、LPS、sPD-L1與SAP病情嚴重程度顯著相關(guān)，聯(lián)合檢測可作為預(yù)測繼發(fā)IPN的潛在途徑，為臨床及時制定防治措施提供依據(jù)。