于亞琳 郭瑞瑩 張雪琰 董波

衰老通常伴隨慢性低級(jí)別炎癥，表現(xiàn)為CRP、IL-6、TNF-α等炎性標(biāo)志物水平升高[1]。衰老會(huì)影響骨骼肌系統(tǒng)，啟動(dòng)惡性炎癥循環(huán)[2]，促炎因子也會(huì)加重衰老過程中的肌肉損失[3]。衰老與炎癥相互影響，導(dǎo)致老年人行動(dòng)障礙、生活質(zhì)量下降，增加患心血管疾病等慢性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[4]。既往研究認(rèn)為，體育鍛煉在提高老年人心肺能力、增加肌肉力量、緩解慢性炎癥中發(fā)揮重要作用[5]。抗阻運(yùn)動(dòng)可以改善老年人因衰老導(dǎo)致的肌肉質(zhì)量和力量的減少[6]。然而其對(duì)炎癥影響的結(jié)論并不相同，有研究發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)可以降低老年人的炎癥水平[7-8]，但也有研究未能發(fā)現(xiàn)其抗炎效果[9-10]?，F(xiàn)有的相關(guān)Meta分析[11-12]，受納入運(yùn)動(dòng)類型、人群年齡、評(píng)價(jià)指標(biāo)等的限制，結(jié)果也缺乏一定的針對(duì)性。基于此，本Meta分析納入研究抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人炎癥標(biāo)志物(CRP、TNF-α、IL-6)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，從循證醫(yī)學(xué)角度有針對(duì)性地探究抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人炎癥水平的影響，為制定老年人抗阻運(yùn)動(dòng)處方提供一定依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索PubMed、Cochrane、Embase、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)2021年10月之前的文獻(xiàn)，同時(shí)檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。英文關(guān)鍵詞為：“resistance training”“resistance program”“strength training”“older people”“aged”“inflammation”等，采用MeSH主題詞加自由詞的方式檢索。中文關(guān)鍵詞為“抗阻運(yùn)動(dòng)”“老年”“炎性因子”或“炎癥因子”，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)檢索詞進(jìn)行擴(kuò)展檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(2)研究對(duì)象年齡≥60歲，不限制疾病；(3)干預(yù)措施為試驗(yàn)組進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組不進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，在此基礎(chǔ)上，2組不限制其他常規(guī)臨床治療；(4)結(jié)局指標(biāo)：CRP、TNF-α、IL-6。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)自身對(duì)照試驗(yàn)；(2)觀察對(duì)象患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤等；(3)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)道、會(huì)議摘要、學(xué)位論文、二次分析的研究；(4)涉嫌重復(fù)發(fā)表的研究，無(wú)法獲取相關(guān)數(shù)據(jù)資料的研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選及信息提取 文獻(xiàn)篩選由2位研究員獨(dú)立進(jìn)行，按照題目、摘要、全文的篩選順序，依據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，分歧通過討論或由第三位研究員解決。提取的信息包括：(1)一般資料：第一作者、發(fā)表時(shí)間；(2)基線資料：參與者的平均年齡、身體狀況；(3)干預(yù)措施：運(yùn)動(dòng)周期、動(dòng)作數(shù)、頻率、時(shí)間及強(qiáng)度；(4)結(jié)局指標(biāo)：CRP、TNF-α、IL-6。

1.5 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估。評(píng)價(jià)內(nèi)容共包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，參與者和有關(guān)人員的盲法，結(jié)果評(píng)估的盲法，不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，選擇性報(bào)告偏倚，其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)作為合并統(tǒng)計(jì)量，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用χ2檢驗(yàn)探討研究的異質(zhì)性，I2定量判斷異質(zhì)性大小，若異質(zhì)性較小(I2≤50%,P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。對(duì)于異質(zhì)性較大的研究進(jìn)行亞組分析。通過敏感性分析檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)健性，采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)283篇，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)109篇，最終納入文獻(xiàn)11篇[7-9,13-20]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程如下：(1)初步檢索文獻(xiàn)392篇[英文283篇：Pubmed(108篇)、Cochrane(120篇)、Embase(23篇)、Web of science(32篇)；中文109篇：中國(guó)知網(wǎng)(44篇)、萬(wàn)方(65篇)]。(2)剔除重復(fù)文獻(xiàn)113篇。(3)閱讀題目摘要篩選，剔除196篇(剔除年齡不符、對(duì)照設(shè)計(jì)不符、個(gè)案報(bào)道、綜述、會(huì)議摘要、學(xué)位論文、二次分析文獻(xiàn))。(4)閱讀全文復(fù)篩，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除不符合要求的文獻(xiàn)72篇(剔除年齡不符、數(shù)據(jù)缺失、無(wú)法獲得全文等文獻(xiàn))，最終獲得11篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入11項(xiàng)研究，包括404例研究對(duì)象，抗阻運(yùn)動(dòng)組195例，對(duì)照組209例。10項(xiàng)研究報(bào)告了CRP的結(jié)果[7-8,13-20]，6項(xiàng)研究報(bào)告了TNF-α[7-9,13,18,20]的結(jié)果，5項(xiàng)研究報(bào)告了IL-6[7-8,17,19-20]的結(jié)果。納入研究的抗阻運(yùn)動(dòng)周期為8～32周，訓(xùn)練頻率為每周2～3次，動(dòng)作數(shù)為3～10個(gè)，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度為中高強(qiáng)度。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的11項(xiàng)研究均提及隨機(jī)分組，6項(xiàng)研究[8-9,14-15,19-20]報(bào)告了分配隱藏。運(yùn)動(dòng)干預(yù)較難實(shí)現(xiàn)盲法，故研究對(duì)象和實(shí)施者的盲法大多評(píng)定為“高風(fēng)險(xiǎn)”，僅有3項(xiàng)研究[9,14-15]報(bào)告了研究對(duì)象和實(shí)施者的盲法。2項(xiàng)研究[15,20]進(jìn)行了結(jié)果評(píng)估的盲法，所有納入研究的選擇性偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 CRP：共納入10項(xiàng)研究[7-8,13-20]，存在輕度異質(zhì)性(I2=39%，P=0.10)，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。Meta分析結(jié)果示，與對(duì)照組相比，進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)的老年人群CRP水平顯著降低(SMD=-0.68，95%CI:-0.89～-0.46，P<0.001)，見圖1。按照訓(xùn)練動(dòng)作數(shù)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果示當(dāng)訓(xùn)練動(dòng)作數(shù)≥8個(gè)時(shí)，CRP水平顯著降低(P<0.001)，提示老年人群每次訓(xùn)練不少于8個(gè)動(dòng)作時(shí)，可能更有利于降低CRP水平，見圖2。

圖1 CRP水平的Meta分析森林圖

圖2 不同訓(xùn)練動(dòng)作數(shù)CRP水平的亞組分析森林圖

2.4.2 TNF-α：共納入6項(xiàng)研究[7-9,13,18,20]，各組間異質(zhì)性較小(I2=40%，P=0.14)，采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果示抗阻運(yùn)動(dòng)的老年人TNF-α水平明顯下降(SMD=-0.73，95%CI：-1.01～-0.45，P<0.001)，見圖3。按照運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行亞組分析，結(jié)果示高強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)使TNF-α水平顯著降低(P=0.0008)，提示老年人群進(jìn)行高強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)時(shí)，降低TNF-α水平的效果更好，見圖4。

圖3 TNF-α水平的Meta分析森林圖

圖4 不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度TNF-α水平的亞組分析森林圖

2.4.3 IL-6：共納入5項(xiàng)研究[7-8,17,19-20]，各組間異質(zhì)性較大(I2=62%，P=0.03)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果示抗阻運(yùn)動(dòng)的老年人IL-6水平下降(SMD=-0.56，95%CI：-1.05～-0.07，P=0.02)，見圖5。

圖5 IL-6水平的Meta分析森林圖

亞組分析結(jié)果示，當(dāng)運(yùn)動(dòng)周期不超過12周、每周運(yùn)動(dòng)頻率>2次、鍛煉的動(dòng)作數(shù)≥8個(gè)時(shí)，抗阻運(yùn)動(dòng)降低老年人群IL-6水平的效果更好(P<0.05)，見表2。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除1項(xiàng)研究[19]后，組間異質(zhì)性降低(I2=11%，P=0.34)，采用固定效應(yīng)模型合并，抗阻運(yùn)動(dòng)組IL-6水平下降(SMD=-0.36，95%CI：-0.67～-0.05，P=0.02)，Meta分析結(jié)果較前改變不明顯，表明結(jié)果較為穩(wěn)健。追溯原文發(fā)現(xiàn)，該研究在最后一次運(yùn)動(dòng)后5～6 d進(jìn)行血液樣本的收集，而其他研究在運(yùn)動(dòng)后2 d內(nèi)采血，這可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

表2 IL-6水平亞組分析結(jié)果

2.4.4 發(fā)表偏倚：根據(jù)CRP結(jié)果制作漏斗圖，結(jié)果顯示可能存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4.5 不良反應(yīng)：干預(yù)期間均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，只有1項(xiàng)研究[11]報(bào)道了抗阻運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌肉損傷、后背痛。總體而言，老年人群進(jìn)行抗阻運(yùn)動(dòng)是安全的。

3 討論

隨著年齡增長(zhǎng)，機(jī)體傾向于發(fā)展為慢性低級(jí)別促炎狀態(tài)，這一狀態(tài)是衰弱和死亡的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素。CRP水平的升高是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，IL-6的水平可以預(yù)測(cè)殘疾和衰弱的發(fā)生[1]，TNF-α也與老年人發(fā)病率和死亡率的增加相關(guān)。衰老常伴有肌肉力量和質(zhì)量的下降，而老年慢性低級(jí)別炎癥也會(huì)進(jìn)一步加劇肌肉損失。降低老年人群的慢性炎癥反應(yīng)，對(duì)于預(yù)防衰老相關(guān)疾病和降低死亡率有重要意義。

抗阻運(yùn)動(dòng)可以增加肌肉力量，改善心臟代謝、降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心血管疾病事件的發(fā)生[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以降低衰老大鼠的炎癥水平[22]；臨床研究也表明，抗阻運(yùn)動(dòng)可以降低老年炎癥水平。老年人較高的炎癥狀態(tài)與其肌肉質(zhì)量和力量的減少有關(guān)，抗阻運(yùn)動(dòng)可以減緩衰老相關(guān)的骨骼肌退變，增加肌肉力量。脂肪組織會(huì)刺激炎癥介質(zhì)的增加，抗阻運(yùn)動(dòng)通過減少內(nèi)臟脂肪量和脂肪因子的釋放，誘導(dǎo)抗炎環(huán)境。

本Meta分析顯示，抗阻運(yùn)動(dòng)可以降低老年人群的炎癥反應(yīng)，包括降低CRP、TNF-α、IL-6水平。亞組分析表明，抗阻訓(xùn)練動(dòng)作數(shù)不少于8個(gè)時(shí)降低CRP效果更好；高強(qiáng)度抗阻運(yùn)動(dòng)更有利于降低TNF-α；當(dāng)運(yùn)動(dòng)周期不超過12周、每周運(yùn)動(dòng)頻率>2次、每次鍛煉的動(dòng)作數(shù)≥8個(gè)時(shí)，抗阻運(yùn)動(dòng)降低IL-6的效果更好。因此臨床上制定運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，鍛煉周期不超過12周、鍛煉動(dòng)作數(shù)不少于8個(gè)、每周鍛煉至少2次、進(jìn)行較高強(qiáng)度的鍛煉，對(duì)改善慢性炎癥狀態(tài)效果更好。本研究結(jié)果與已發(fā)表的Meta分析結(jié)果部分一致[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)不超過12周的抗阻運(yùn)動(dòng)降低IL-6的效果更好，與劉伊依等[12]報(bào)道的結(jié)果相一致。也有研究表明，當(dāng)中老年人的抗阻運(yùn)動(dòng)總量超過其最高水平時(shí)，對(duì)肌力增加的影響減弱，可能間接影響了抗炎效果[23]，因此運(yùn)動(dòng)周期不宜過長(zhǎng)。鑒于目前納入研究數(shù)量的局限，未來有待在抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)老年人慢性炎癥水平的影響方面開展更多研究。

本研究也存在一定不足：(1)未篩選到符合標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)，納入的研究?jī)H包含英文文獻(xiàn)，可能存在一定的偏倚；(2)隨機(jī)方法具體描述不詳，運(yùn)動(dòng)干預(yù)較難實(shí)現(xiàn)參與者盲法，可能造成偏倚；(3)受納入文獻(xiàn)數(shù)量及相關(guān)數(shù)據(jù)的限制，未分析最后一次運(yùn)動(dòng)與抽血時(shí)間間隔對(duì)炎癥水平的影響，未來需開展更多高質(zhì)量、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。