王冬，湯艷清

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院精神醫(yī)學科，沈陽 110001）

重度抑郁癥（major depressive disorder，MDD） 是一種令人逐漸衰弱的精神疾病，全世界約有3億人被不同程度的抑郁癥困擾［1］。研究［2］顯示，MDD是人類致殘的主要原因之一，每年約80萬自殺死亡與其相關(guān)。目前，盡管對MDD病因的認知有顯著的改善，但尚不完全明確，相應的治療手段亦不完善。腸道菌群是包括細菌在內(nèi)的數(shù)萬億微生物的集合，是微生物群及其遺傳物質(zhì)的集合，它們棲息在人類宿主體內(nèi)并與宿主相互作用［3］。已有研究［4］認為腸道菌群對宿主來說非常重要，它能夠整合到宿主功能中，將其稱為“被忽視的器官”。腸道菌群是與MDD病理生理學有關(guān)的新興研究領(lǐng)域，腸道菌群與MDD的相關(guān)性研究日益受到關(guān)注。本研究對腸道菌群與MDD的關(guān)系研究進展進行綜述。

1 MDD發(fā)病機制及治療

MDD是一種常見的精神疾病，但MDD的病因仍不明確。研究人員提出了各種假說來闡述MDD的病因。其中單胺假說是最常見的病因之一，認為抑郁狀態(tài)下突觸間隙中的單胺類物質(zhì)［5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素和多巴胺等］濃度降低［5-6］。5-HT是一種由色氨酸合成的吲哚胺，與由酪氨酸合成的兒茶酚胺（腎上腺素和多巴胺） 一起集中在神經(jīng)元末端的小泡中［7］，在神經(jīng)信號傳遞過程中被釋放到突觸空間。5-HT的作用在被神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞線粒體膜上的單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO） 重新捕獲和降解時結(jié)束［8］，因此，治療MDD第一代藥物的作用機制是增加單胺水平，經(jīng)典抗抑郁藥是MAO抑制劑（MAO inhibitors，MAOI） 和三環(huán)類抗抑郁藥（tricyclic antidepressant，TCA），然后出現(xiàn)了選擇性5-HT再攝取抑制劑［9］。目前，研究［10］認為MAOI和TCA具有嚴重的不良反應（高血壓危象、心動過速、心律失常等），不應作為治療MDD的首選方法。因此，闡明MDD發(fā)病機制及研究新的治療藥物至關(guān)重要。

2 腸道菌群及其相關(guān)疾病

腸道菌群指存在于胃腸道的所有微生物，主要由細菌、某些病毒和真菌組成。約1 000～1 150種細菌存在于人類結(jié)腸中，每個個體至少有160種［11］。腸道菌群能夠維持宿主的內(nèi)環(huán)境平衡，并具有免疫和代謝功能，腸道菌群失調(diào)不僅與胃腸道疾病有關(guān)，還與癌癥、代謝疾病、過敏和免疫疾病等有關(guān)［12］。最近研究［13］表明腸道菌群與自閉癥、焦慮癥、肥胖癥、精神分裂癥、帕金森病和阿爾茨海默病相關(guān)。動物實驗研究［14］證實腸道菌群通過炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸影響神經(jīng)傳遞，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。腸道細菌與大腦之間的聯(lián)系途徑還不完全明確，但壓力誘發(fā)的“腸道滲漏”可能發(fā)揮了作用［15］。腸道黏膜屏障受損導致的細菌易位增加與免疫系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸激活有關(guān)［16］。

3 腸道菌群的作用機制

近年來，人們已經(jīng)逐漸認識到腸-腦軸在維持體內(nèi)健康方面的重要性［17］。腸-腦軸通過神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫以及神經(jīng)解剖途徑在大腦和腸道之間形成一種雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在神經(jīng)發(fā)育、精神病、神經(jīng)退行性疾病、年齡相關(guān)的生物學和生理學基礎(chǔ)的領(lǐng)域中受到了越來越多的關(guān)注［18］。腸道菌群能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸和腸道激素等。其中短鏈脂肪酸（乙酸、丁酸、丙酸和乳酸） 能夠進入循環(huán)系統(tǒng)，并且可能通過循環(huán)系統(tǒng)向大腦傳遞信號［19］。腸道菌群可以調(diào)節(jié)色氨酸代謝，進而調(diào)節(jié)5-HT信號傳遞。腸道菌群也能合成多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸和乙酰膽堿［20］。此外，腸道菌群含有與微生物相關(guān)的炎性細胞因子，這些炎性細胞因子可以被腸神經(jīng)系統(tǒng)中的Toll樣受體識別［21］。事實上，腸道內(nèi)還含有大量的免疫細胞，炎性細胞因子通過腸道上皮黏液層物理屏障之后，免疫細胞形成抗炎細胞因子為機體提供第二道防線。因此，腸道菌群影響促炎和抗炎細胞因子的產(chǎn)生，并通過循環(huán)系統(tǒng)向大腦傳遞信號［22］。

迷走神經(jīng)與腸-腦軸信號轉(zhuǎn)導密切相關(guān)，是腸道和大腦之間的主要溝通方式。迷走神經(jīng)切斷術(shù)通常用于治療消化性潰瘍病，已有研究［23］表明其與降低患帕金森病的風險有關(guān)。相反，臨床研究中鼠李糖乳桿菌的許多有益作用在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后消失，刺激迷走神經(jīng)可用于抗抑郁治療［24］。近年來，利用光遺傳學刺激迷走神經(jīng)，能產(chǎn)生許多自主效應，進而引起器官的生理反應。研究［25］表明，對抗抑郁藥物沒有反應的患者在接受光遺傳學刺激迷走神經(jīng)輔助干預8周后，抑郁和焦慮癥狀較對照組明顯減輕。

4 MDD對腸道菌群的影響

近年來，越來越多的研究表明MDD患者腸道菌群組分發(fā)生改變，大多數(shù)“抑郁菌群”的研究顯示抑郁患者和健康對照者之間腸道菌群組分存在差異，整個腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，而不是單個物種的豐富度改變。

最近研究［26］報告了腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）、MDD和IBS/MDD共病患者之間相似的益生菌特征。其中80%MDD患者和85%IBS患者特點是細菌多樣性較低，類桿菌或普雷沃菌屬的代表性擴大，結(jié)腸炎癥增加。IBS/MDD共病患者組顯示相對平衡的腸道菌群組成，免疫激活不明顯。JIANG等［27］在一項隊列研究中報告了活動期MDD患者的細菌多樣性，顯示活動期MDD患者體內(nèi)擬桿菌和變形菌增多，而厚壁菌減少。其中，變形菌中的愛麗斯普思菌種是一種吲哚陽性菌種，可以影響色氨酸代謝，也可能會干擾腸道內(nèi)5-HT代謝，使抑郁癥患者腸道內(nèi)豐度增加［28］。色氨酸主要代謝途徑在腸道菌群的直接或間接控制下產(chǎn)生5-HT、犬尿氨酸和吲哚衍生物［29-31］。研究［28］顯示，炎癥性腸病、IBS、糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝、動脈粥樣硬化、焦慮、抑郁和自閉癥都會受到色氨酸代謝終產(chǎn)物的影響，表明微生物群的影響至少部分由色氨酸代謝受損引起。另有研究［32-33］發(fā)現(xiàn)愛麗斯普思菌種在慢性疲勞綜合征和IBS患者中增多，而慢性疲勞綜合征患者往往伴有抑郁癥狀。ZHENG等［34］研究腸道菌群組成時發(fā)現(xiàn)，MDD患者類桿菌門減少、放線菌門和厚壁菌門增加。而將MDD患者糞便腸道菌群移植到無菌小鼠和接受“抑郁腸道菌群”小鼠身上則表現(xiàn)出焦慮和抑郁樣行為，表明抑郁表型是通過腸道菌群傳播的?？梢?，MDD可以使腸道菌群發(fā)生改變。然而，還需要考慮飲食和藥物治療等因素影響，進而明確MDD對腸道菌群的作用。

5 與腸道菌群相關(guān)的MDD治療

腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)多種生理和心理疾病，這些疾病治療可通過恢復腸道菌群來完成?；謴驼Ｄc道菌群的有效方法有益生菌、健康飲食和糞菌移植。

5.1 益生菌

益生菌是產(chǎn)生有益健康的腸道細菌，臨床和動物實驗研究都表明補充益生菌可以緩解抑郁癥狀，甚至達到與傳統(tǒng)抗抑郁治療相似的效果。一項雙盲、隨機、對照的研究［35］顯示服用益生菌能夠減輕患者的抑郁和焦慮癥狀，改善患者的認知和新陳代謝。動物研究［36］表明精神生物學的抗抑郁作用與腸-腦軸的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。已報道的具有治療作用益生菌主要為乳酸菌，包括干酪乳桿菌、瑞士乳桿菌和雙歧桿菌［37］。

5.2 健康飲食

健康飲食是通過增加腸道微生物群的多樣性和穩(wěn)定性來改善健康狀態(tài)的［38］。抑郁癥狀促使人們食用高糖和飽和脂肪食物而導致腸道菌群失調(diào)，并使抑郁癥狀加重。有研究［39］證明，高脂肪、高糖飲食會增加腸道通透性和促炎癥信號。而富含纖維和短鏈脂肪酸的飲食可視為MDD的輔助治療［40］。健康飲食可以刺激腸道中有益菌增殖并可能通過腸-腦軸來改善行為和認知。同樣，不健康的飲食最近也被認為是導致抑郁癥的重要因素［41］。

5.3 糞菌移植

糞菌移植是將健康供體的糞便移植到受者腸道，以恢復受損腸道菌群［42］。有研究［43］表明 將MDD患者的糞便菌群移植到菌群缺失的大鼠體內(nèi)，可以誘導受體動物快感缺乏和類似焦慮的行為，并引起色氨酸代謝改變，表明腸道菌群可能在抑郁癥的發(fā)展中發(fā)揮作用，并可能為抑郁癥的治療和預防提供一個可控制的靶點。盡管沒有關(guān)于這種反向途徑（健康供體獲得MDD患者的糞菌移植） 的研究調(diào)查，但是與腸道菌群相關(guān)的遺傳性表明糞菌移植可能對治療MDD有價值［44］。

綜上所述，腸道菌群對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和行為具有調(diào)節(jié)作用，腸道菌群和MDD之間存在相互作用，腸道菌群失調(diào)可能與MDD的發(fā)病相關(guān)。因此進一步明確腸道菌群與MDD之間的關(guān)系對于MDD的預防、診斷和治療具有重要意義。