楊平平，孫梅

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒消化科，沈陽 110004）

川崎病也稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身非特異性血管炎為主要病理改變的急性熱性出疹性疾病，可累及全身各系統(tǒng)的中小動脈，引起多系統(tǒng)并發(fā)癥，以冠狀動脈病變?yōu)橹鳎莾和筇飓@得性心臟病的重要病因［1］。肝臟血管豐富，也是川崎病易累及的器官之一，但目前對川崎病導(dǎo)致的肝功能損害的研究較少。本研究回顧性分析940例川崎病患兒的臨床資料，探討川崎病合并肝功能損害的臨床特點、相關(guān)因素和預(yù)后等，以指導(dǎo)臨床診斷和治療。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至2020年12月我院小兒消化科和小兒心臟科收治的940例川崎病患兒的臨床資料。其中，男583例，女357例，男女比例為1.6∶1；年齡為1個月～14歲，平均2歲5個月，以嬰幼兒發(fā)病為主，約占80.4%。92例（9.8%） 患兒存在靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG） 無反應(yīng)，62例（6.6%） 合并冠狀動脈病變。根據(jù)肝功能指標(biāo)是否異常，分為肝功能正常組（n=583） 和肝功能損害組（n=357）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國心臟協(xié)會2017年發(fā)布的川崎病診治指南［2］。肝功能損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（asparate aminotransferase，AST）、γ-谷 氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）、總膽紅素其中一項或多項異常。冠狀動脈擴張診斷標(biāo)準(zhǔn)：Z值2～＜2.5，或初始Z值＜2，隨訪中下降幅度≥1；小型冠狀動脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：Z值2.5～＜5；中型冠狀動脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：Z值5～＜10；巨大冠狀動脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：Z值≥10。IVIG無反應(yīng)定義為初次應(yīng)用IVIG治療后48 h仍持續(xù)發(fā)熱（體溫＞38 ℃），或給藥2～7 d后再次發(fā)熱，并仍至少有一項川崎病的臨床表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 既往有肝功能異常史；（2） 合并肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒等嗜肝病毒感染；（3） 合并其他全身性疾病或代謝性疾病。

1.3 觀察指標(biāo)

比較肝功能正常組和肝功能損害組患兒的臨床特點，包括性別、年齡、治療前發(fā)熱天數(shù)、住院天數(shù)、是否發(fā)生IVIG無反應(yīng)、冠狀動脈病變，實驗室檢查包括白細(xì)胞（white blood cells，WBC）計數(shù)、血小板（paltelet，PLT）計數(shù)、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、ALT、AST、GGT、總膽紅素等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料用±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較；多因素分析采用logistic回歸分析。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 川崎病合并肝功能損害患兒的臨床特點

940例川崎病患兒中，合并肝功能損害357例。其中，男215例，女142例，男女比例1.51∶1；年齡1個月～14歲，平均年齡2歲6個月，≤1歲75例（21.0%），＞1～3歲207例（58.0%），＞3～6歲60例（16.8%），≥6歲15例（4.2%）。肝功能異常指標(biāo)以ALT升高多見，共301例（84.3%），其中2倍以內(nèi)升高134例（44.5%），2～5倍升高111例（36.9%），5倍以上升高56例（18.6%）。其次為AST升高（215例，22.9%）、GGT升高（207例，22.0%）、總膽紅素升高（43例，4.6%）。合并肝功能損害患兒多無特異性臨床表現(xiàn)，僅少數(shù)患兒表現(xiàn)為黃疸和肝脾大。

2.2 2組患兒臨床特點和實驗室檢查結(jié)果的比較

2組患兒性別、年齡、WBC計數(shù)、ESR的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。肝功能損害組CRP、ALT、AST、GGT、總膽紅素、住院天數(shù)、IVIG無反應(yīng)和冠狀動脈病變發(fā)生率高于肝功能正常組（P＜ 0.05），PLT計數(shù)低于肝功能正常組（P＜ 0.05），治療前發(fā)熱天數(shù)短于肝功能正常組（P＜ 0.05）。見表1。

表1 2組患兒臨床特點和實驗室檢查結(jié)果的比較Tab.1 Comparison of clinical data and laboratory results between the two groups

2.3 IVIG無反應(yīng)的影響因素

以IVIG無反應(yīng)為因變量，將WBC計數(shù)、PLT計數(shù)、CRP、ALT、AST、GGT、總膽紅素作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，總膽紅素升高是IVIG無反應(yīng)的危險因素（OR=1.029，95%CI：1.006～1.052，P＜ 0.05）。

3 討論

近年來川崎病發(fā)病率在很多國家，尤其是亞洲國家，呈逐年上升趨勢［3］。川崎病主要并發(fā)癥為冠狀動脈病變，包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄和閉塞等，是影響川崎病預(yù)后的主要因素。未經(jīng)治療的急性川崎病患兒約15%～25%發(fā)生冠狀動脈瘤，于發(fā)病前10 d內(nèi)應(yīng)用IVIG可將冠狀動脈瘤的發(fā)病率降低至5%［4］。除冠狀動脈，川崎病可引起其他臟器如肝臟、脾臟、胃腸道、肺和腎臟中的中等肌性動脈廣泛而多樣受累。雖然肝臟疾病不是川崎病發(fā)病或死亡的重要原因，但亞臨床肝炎很常見，肝臟受累范圍從無癥狀的肝酶升高到嚴(yán)重的膽汁淤積性肝炎和（或） 膽囊積液［5］。

川崎病引起肝功能損害的發(fā)病機制尚不清楚，目前認(rèn)為與全身炎癥、中小血管炎、繼發(fā)于心肌炎的充血性心力衰竭、非甾體抗炎退熱藥、毒素介導(dǎo)等因素有關(guān)［2，6］。在川崎病急性期，由于細(xì)胞因子激活的自然殺傷細(xì)胞在血管內(nèi)皮及肝竇處聚集，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和血管內(nèi)皮損傷［7］。AMANO等［8］對37例川崎病患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)6例患者肝臟病理表現(xiàn)為血管炎，竇道和門靜脈區(qū)的炎癥細(xì)胞浸潤（主要是多核細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞）、庫普弗細(xì)胞增殖和（或） 腫脹、脂肪變性。對并發(fā)膽汁淤積的川崎病患兒進(jìn)行肝活檢，電子顯微鏡下發(fā)現(xiàn)巨型線粒體，可能由于線粒體DNA、細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)的氧化損傷導(dǎo)致分裂受損，因此氧化應(yīng)激可能在肝功能異常的發(fā)病機制中發(fā)揮作用［9］。在川崎病急性期，血清膽汁酸水平顯著升高，應(yīng)用IVIG治療后逐漸降至正常，可能是膽固醇合成增加或細(xì)胞因子激活對膽道系統(tǒng)、膽管細(xì)胞的損傷所致［10］。

本研究對940例川崎病患兒進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)肝功能損害主要發(fā)生于疾病早期，357例患兒存在至少1項肝功能指標(biāo)異常，占比為38.0%，低于目前國內(nèi)外報道的45.4%～56.9%［6，11］。其原因可能是低白蛋白血癥有較多影響因素，如炎癥過程白蛋白合成減少、毛細(xì)血管滲透性增高、激素或細(xì)胞因子介導(dǎo)下白蛋白進(jìn)入組織間液內(nèi)增多等［12］，故本研究未將低白蛋白患兒計入肝功能損害組。肝功能損害以ALT升高最常見，可能由于ALT主要存在于肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，AST主要存在于肝細(xì)胞線粒體中，肝細(xì)胞輕度受損時，ALT更容易快速釋放入血。肝功能損害組患兒治療前發(fā)熱天數(shù)更短，住院時間更長，具有較高的CRP水平，提示肝功能可能在某種程度上反映全身炎癥的嚴(yán)重程度。因此，應(yīng)重視兒童肝功能的檢查，使疾病得到早期診斷和治療。

IVIG治療被認(rèn)為在川崎病急性期有效，盡管使用了標(biāo)準(zhǔn)的IVIG方案，仍有20%～30%的患兒出現(xiàn)IVIG無反應(yīng)，且持續(xù)發(fā)熱患兒發(fā)生冠狀動脈瘤的風(fēng)險較大［13］。因此，預(yù)測IVIG無反應(yīng)的相關(guān)因素在臨床工作中非常重要。本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能損害組患兒IVIG無反應(yīng)發(fā)生率較高，多因素logistic回歸分析顯示，高膽紅素血癥是引起IVIG無反應(yīng)的危險因素，與之前的研究［6］結(jié)果一致。另有學(xué)者提出，AST≥100 U/L、中性粒細(xì)胞百分比≥80%、年齡＜1歲、CRP≥100 mg/L、PLT ≤300×109/L及血鈉＜133 mmol/L是引起急性期川崎病IVIG不反應(yīng)的高危因素［14］。國內(nèi)也有多項研究［15］發(fā)現(xiàn)肝功能損害患兒發(fā)生IVIG無反應(yīng)的比例更高，IVIG無反應(yīng)患兒更易發(fā)生冠狀動脈病變，故肝功能尤其是ALT是IVIG無反應(yīng)的易感因素之一。因此，肝功能障礙被認(rèn)為是影響預(yù)后的因素之一，臨床醫(yī)生應(yīng)重視肝功能檢查，以減少并發(fā)癥，改善預(yù)后。