胡震 陳旭偉 郭錦芳 杜軍強(qiáng)

卵巢硬化性間質(zhì)瘤（sclerosing stromal tumor of the ovary，SST）是一種罕見的良性卵巢腫瘤。1973年，Chalvardjian等[1]首次對該腫瘤進(jìn)行了命名，WHO卵巢腫瘤組織學(xué)分類將其歸屬于性索間質(zhì)腫瘤中的單純間質(zhì)腫瘤亞型，占卵巢性索間質(zhì)腫瘤的2%～6%[2-3]。SST多發(fā)生于20～30歲的年輕女性，也可見于嬰幼兒、青春期少女，目前發(fā)現(xiàn)年齡最小的病例僅7個(gè)月，圍絕經(jīng)期婦女較少見[4]。本文就SST可能的發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展作一綜述。

1 SST的發(fā)病機(jī)制

目前SST發(fā)病機(jī)制尚不清楚，綜合查閱國內(nèi)外文獻(xiàn)，學(xué)者們提出以下幾種假說。

1.1 卵巢基質(zhì)細(xì)胞來源 Damajnov等[5]利用電鏡從微觀角度出發(fā)，認(rèn)為SST起源于卵巢皮質(zhì)上未成熟的基質(zhì)細(xì)胞。Lam等[6]在電鏡下觀察到腫瘤富含脂質(zhì)細(xì)胞、成纖維樣細(xì)胞和未分化的間質(zhì)細(xì)胞，而原始間質(zhì)細(xì)胞的存在提示SST可能起源于基質(zhì)，未分化間質(zhì)細(xì)胞只是一種中間形態(tài)。

1.2 卵巢纖維瘤來源 Ismail等[7]在通過對SST患者術(shù)后較術(shù)前雄激素水平明顯下降的現(xiàn)象提出了SST可能是因人體內(nèi)激素水平的變化，由已存在的卵巢纖維瘤進(jìn)展而來的猜想。然而在已報(bào)道的病例中只有少許病例出現(xiàn)體內(nèi)激素水平改變，這個(gè)猜想并不能很好詮釋人體內(nèi)激素水平的改變與SST發(fā)病之間的關(guān)系。

1.3 卵泡周圍間質(zhì)細(xì)胞來源 Khan等[8]認(rèn)為SST是由肌動蛋白陽性的肌特異性細(xì)胞群，即卵泡周圍間質(zhì)細(xì)胞發(fā)展而來。早先Kawauchi等[9]在電鏡下發(fā)現(xiàn)SST中的腫瘤細(xì)胞顯示出與卵泡膜瘤、纖維瘤都非常相似的超微結(jié)構(gòu)特征，提示來源于卵巢間質(zhì)。α-平滑肌肌動蛋白和結(jié)蛋白在同一腫瘤細(xì)胞中同時(shí)表達(dá)證實(shí)了SST中平滑肌細(xì)胞的存在，提示SST的起源是卵泡周圍間質(zhì)細(xì)胞。而Tiltman等[10]認(rèn)為SST和卵泡膜細(xì)胞瘤擁有肌動蛋白、波形蛋白等共同特征，在某種程度上有重疊，因此這個(gè)假說有待進(jìn)一步的驗(yàn)證。

1.4 轉(zhuǎn)變期腫瘤 目前一種比較被接受的假說是由Roth等[11]提出的SST是一種處于轉(zhuǎn)變期的腫瘤。在既往病例中發(fā)現(xiàn)一些SST起源于卵泡膜細(xì)胞瘤，而在某些情況下會向間質(zhì)瘤、卵巢黏液瘤轉(zhuǎn)變，或者達(dá)到了黃素化細(xì)胞不再可識別的終末期，稱之為終末期SST。另外一些研究發(fā)現(xiàn)有些卵巢間質(zhì)瘤會出現(xiàn)自發(fā)性腫瘤退行性改變，包括纖維化、玻璃化和鈣化。盡管這一過程的機(jī)制尚不清楚，但腫瘤細(xì)胞中的12號染色體三體、16號染色體單體和其他染色體異?？赡茉谶@個(gè)過程中起作用[9]。有熒光原位雜交分析顯示，13%～21%的SST細(xì)胞具有12號染色體三體，但12號染色體三體的存在在許多良性、低惡性潛能和惡性的卵巢腫瘤中被描述為一種非隨機(jī)的染色體異常，包括卵巢間質(zhì)瘤、纖維瘤和卵巢癌，因此12號染色體三體與SST的關(guān)系尚不明確。退行性改變是一個(gè)動態(tài)的過程，發(fā)生的程度不同，涉及特定腫瘤內(nèi)的不同成分，會有不同表現(xiàn)。所以，這種假說也能解釋SST的宏觀和組織學(xué)外觀變化。

1.5 FHL2-GLI2融合基因驅(qū)動 Kim等[12]利用全外顯子組、靶向捕獲和RNA測序的方法，在65%的SST中發(fā)現(xiàn)了重復(fù)的FHL2-GLI2融合基因，在另外15%的SST中發(fā)現(xiàn)了其他GLI2重排，在其他類型的性索間質(zhì)瘤或常見癌癥類型中均未檢測到這些重排。FHL2-GLI2融合導(dǎo)致SST中Sonic Hedgehog（SHH）途徑的轉(zhuǎn)錄激活。FHL2-GLI2融合基因的體外表達(dá)可獲得SST表型，加強(qiáng)細(xì)胞的增殖、遷移和集落形成能力，并激活SHH轉(zhuǎn)錄通路。靶向抑制SHH通路可逆轉(zhuǎn)這些致癌特性，表明其在SST發(fā)病機(jī)制中的作用。他們認(rèn)為FHL2-GLI2融合可能是SST的腫瘤發(fā)生驅(qū)動因素，表明了在卵巢腫瘤中基因型-表型的相關(guān)性。這一假說不僅提供了新的研究方向，同時(shí)也可以用于輔助標(biāo)志物和新的治療方式的研究，以減輕這些罕見腫瘤帶來的診治挑戰(zhàn)。

2 SST的臨床表現(xiàn)

SST缺乏特異性臨床表現(xiàn)，過往認(rèn)為腫瘤細(xì)胞是沒有內(nèi)分泌功能的[13]。但已有研究報(bào)道部分SST可分泌雌、雄激素，導(dǎo)致患者體內(nèi)性激素水平紊亂而引起月經(jīng)異常、不孕、不規(guī)則陰道出血、男性化等癥狀[14-15]，幼兒可伴性早熟，還可表現(xiàn)為腹痛、胸腹水，或?yàn)轶w檢、術(shù)中探查偶然發(fā)現(xiàn)，多為單側(cè)，少數(shù)可見雙側(cè)[16]。

3 SST的診斷

3.1 病史及臨床表現(xiàn) 月經(jīng)不規(guī)則、腹部或盆腔腫塊為大多數(shù)患者首診表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)不孕及Meigs綜合征等，少數(shù)可伴有下腹部疼痛、男性化特征。

3.2 影像學(xué)檢查

3.2.1 超聲檢查 可見腫瘤包膜完整，呈圓形或橢圓形，邊界清楚，切面表現(xiàn)為實(shí)性或囊實(shí)性，實(shí)性部分血流信號豐富，且邊緣較中間明顯，可伴有不同程度的盆腹腔積液[17]。

3.2.2 CT和MRI檢查 平掃見單側(cè)，圓形、橢圓形或不規(guī)則分葉狀，包膜完整，邊界多清晰，可伴有不同程度的腹腔積液。囊實(shí)性腫塊中央可見“星芒狀”囊性變區(qū)域，動脈期病灶周邊顯著強(qiáng)化，并持續(xù)向心性漸進(jìn)，靜脈期強(qiáng)化仍明顯，呈“快進(jìn)慢出”的表現(xiàn)。MRI平掃T1WI上表現(xiàn)為低或等信號，信號較均勻，T2WI信號不均勻，實(shí)質(zhì)呈中等至高等信號，可見典型的“湖島征”[18]。

3.2.3 PET-CT檢查 近年來發(fā)現(xiàn)，PET-CT顯示腫瘤實(shí)質(zhì)部分?jǐn)z取高水平的氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG），在增強(qiáng)掃描和彌散加權(quán)MRI上，腫瘤的一個(gè)實(shí)體成分也分別表現(xiàn)為強(qiáng)強(qiáng)化和高信號。FDG-PET越來越多地應(yīng)用于臨床實(shí)踐，特別是在其他診斷方法不能排除卵巢惡性腫瘤可能性的情況下。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)DG-PET對檢測卵巢惡性腫瘤具有很高的靈敏度，而在卵巢良性腫瘤中僅有少數(shù)PET-CT假陽性的報(bào)道。SST的形態(tài)、MRI信號強(qiáng)度和PET攝取FDG的多樣性可能受細(xì)胞區(qū)域有發(fā)生膠原硬化傾向的影響。Matsutani等[19]推測細(xì)胞區(qū)域結(jié)構(gòu)的不均勻以及細(xì)胞區(qū)域、纖維組織和水腫組織的隨機(jī)排列可能是導(dǎo)致SST的形態(tài)學(xué)、MRI信號強(qiáng)度和PET攝取FDG的高度多樣性的原因。然而，由于描述SST在彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI） 和 PET-CT 上的影像特征的報(bào)道還不多，關(guān)于SST在 T2WI、DWI和FDG-PET上的影像表現(xiàn)與病理檢查之間的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。

3.3 病理檢查

3.3.1 巨檢 肉眼見為圓形或橢圓形的實(shí)性或囊實(shí)性腫物、質(zhì)韌，切面呈黃色或灰白色，囊壁粗糙，可見大量肌性纖維組織，囊內(nèi)為淡黃色透明液體[20]。

3.3.2 鏡檢 鏡下表現(xiàn)：（1）膠原纖維或水腫區(qū)形成的透明帶分隔腫瘤細(xì)胞形成假小葉結(jié)構(gòu)為最典型特征。（2）腫瘤細(xì)胞形態(tài)各異，主要由產(chǎn)生膠原的橢圓形細(xì)胞和圓形上皮樣細(xì)胞組成，胞核圓形或卵圓形，無核深染，富含細(xì)胞質(zhì)，部分細(xì)胞核位于細(xì)胞一側(cè)，內(nèi)含脂質(zhì)，類似印戒細(xì)胞，具有重要診斷價(jià)值。（3）間質(zhì)可見豐富的薄壁血管和血管外皮細(xì)胞瘤樣（鹿角狀）血管。在術(shù)中快速冷凍病理學(xué)檢查診斷SST之前，顯微鏡下的3種表現(xiàn)必須同時(shí)出現(xiàn)[21]。

3.3.3 免疫組化 研究顯示SST患者免疫組化染色波形蛋白（Vimentin）、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、轉(zhuǎn)錄因子增強(qiáng)子 3（transcription factor enhancer 3，TFE3）、α 抑制素（alpha inhibin，α-inhibin）、視網(wǎng)膜鈣（結(jié)合）蛋白（Calretinin）等陽性，過碘酸希夫（periodic acid-Schiff，PAS）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細(xì)胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）陰性具有一定的診斷價(jià)值[2]。

免疫組化染色證實(shí)SST中血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的免疫組化均陽性，且3種標(biāo)記染色廣泛、均勻，而在正常卵巢組織中，VEGF、bFGF和HGF僅在血管周圍呈強(qiáng)陽性表達(dá)，在間質(zhì)中呈弱陽性表達(dá)。血管滲透因子（vascular permeability factor，VPF）/VEGF 在黃素化細(xì)胞及在毛細(xì)血管和中型血管中的Fms樣酪氨酸激酶1受體有表達(dá)。RT-PCR也顯示VPF/VEGF mRNA在SST中有表達(dá)。因此，SST的特征性血管形成和水腫被認(rèn)為與VPF/VEGF的表達(dá)有關(guān)。Hirakawa等[22]提出VEGF、bFGF和HGF的聯(lián)合表達(dá)模式有可能作為SST的標(biāo)志物。Park等[23]也認(rèn)為SST特征性血管的形成可能與VPF/VEGF有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，siRNA介導(dǎo)的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞敲除后TFE3基因，VEGF的表達(dá)減少，這表明TFE3參與了VEGF的表達(dá)。通過刺激VEGF的表達(dá)，TFE3可能與SST特征性的血管增生有關(guān)。雖然在SST中缺乏TFE3融合，但也存在TFE3核免疫標(biāo)記，可能具有一定的診斷價(jià)值。關(guān)于TFE3在婦科腫瘤中表達(dá)的研究不多，因此，TFE3在婦科腫瘤診斷中的作用還有待確定[24]。

3.4 其他實(shí)驗(yàn)室檢查 CA125升高的水平與腹水量呈正相關(guān)，與腫瘤的大小無關(guān)，免疫組化研究顯示CA125陽性的部位不在腫瘤而在腹膜和大網(wǎng)膜表面，由此推測是間皮細(xì)胞表達(dá)CA125而非腫瘤本身[25-26]。CA19-9和甲胎蛋白升高均為個(gè)案報(bào)道，由于卵巢上皮源性惡性腫瘤患者血清CA125、CA19-9水平也可顯著升高,因此SST目前還沒有特異性血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物診斷指標(biāo)。

4 SST的治療

手術(shù)是SST目前唯一的治療方式。根據(jù)卵巢腫瘤的大小決定是行開腹手術(shù)還是腹腔鏡手術(shù)。一般在無法確定腫瘤性質(zhì)時(shí)，為避免術(shù)中腫瘤細(xì)胞在腹腔內(nèi)播散、種植可能，臨床首先考慮選擇開腹手術(shù)并盡量完整切除腫瘤。

手術(shù)方案應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)患者年齡、生育要求及實(shí)際情況決定行腫瘤切除還是附件切除。手術(shù)過程中進(jìn)行快速冷凍組織病理學(xué)檢查以確定手術(shù)范圍。如冷凍病理學(xué)檢查明確診斷者，可行患側(cè)腫瘤切除即可[27]；如術(shù)中冷凍病理學(xué)檢查不能明確診斷者，尤其是有生育要求的年輕患者，為保護(hù)患者生育功能，建議等待術(shù)后常規(guī)組織病理學(xué)檢查明確診斷，如有必要，可考慮行第2次手術(shù)治療，過度的手術(shù)治療可能增加患者身心傷害。當(dāng)SST患者合并輸卵管異位妊娠時(shí)，可在行腹腔鏡患側(cè)輸卵管切除術(shù)的同時(shí)一并切除卵巢腫瘤[28]。

5 SST的預(yù)后及隨訪

SST預(yù)后較好，復(fù)發(fā)率低，未見轉(zhuǎn)移報(bào)道。Goebel等[29]報(bào)道了6例有明顯核分裂象的卵巢SST，其中1例有復(fù)發(fā)，因此建議將核分裂象＞4/10高倍視野的SST命名為核分裂象活躍的卵巢SST，對于核分裂象活躍的SST需警惕復(fù)發(fā)可能。

SST雖為良性病變，但若合并明顯壞死及活躍的核分裂象，則有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，Yesil等[30]也建議SST中出現(xiàn)任何多于傳統(tǒng)意義上偶發(fā)的核分裂象的情況都應(yīng)該進(jìn)行長期隨訪。

6 妊娠合并SST

妊娠期SST因大量的黃素化細(xì)胞和其他變化對診斷造成了一定程度的困難。鏡下可見黃素化細(xì)胞具有豐富的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，數(shù)量多于非妊娠患者，這可能與孕期人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）高水平使黃素化細(xì)胞更加活躍有關(guān)，這些黃素化細(xì)胞不同程度地遮蔽了典型的假小葉形態(tài)，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞巢的形狀不規(guī)則、水腫和黏液樣改變，增加了診斷難度[31]。然而，典型的擴(kuò)張薄壁血管與混合的黃素化和非黃素化細(xì)胞在病灶上仍然很明顯，因此可以進(jìn)行準(zhǔn)確的分類。SST的無濾泡樣結(jié)構(gòu)、局灶性血管外皮細(xì)胞瘤樣血管形成、細(xì)胞病灶“湖島樣”分布可以用來區(qū)分SST和妊娠黃體瘤等其他良性腫瘤[32]。

當(dāng)妊娠合并SST時(shí)，可在中孕期對患者進(jìn)行卵巢腫瘤切除術(shù)，患者仍可繼續(xù)妊娠至分娩。

7 小結(jié)

SST是一種罕見的卵巢良性腫瘤，預(yù)后良好，很少復(fù)發(fā)，一般不轉(zhuǎn)移，術(shù)后常規(guī)病理學(xué)檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)。該病在臨床上缺乏特異性表現(xiàn)，因缺乏準(zhǔn)確的術(shù)前診斷手段在臨床上易出現(xiàn)漏診和誤診。對于SST的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，對機(jī)制的探索多在宏觀表現(xiàn)和鏡下表現(xiàn)，腫瘤基因型-表型相關(guān)性的研究探索是目前研究的熱點(diǎn)，F(xiàn)HL2-GLI2基因融合為發(fā)病機(jī)制的研究提供了新的方向，同時(shí)TFE3、FDG-PET等檢查也對術(shù)前診斷提供了更多的可能。靶向抑制SHH通路可逆轉(zhuǎn)某些致癌特性，或可為SST患者提供了一種可能的治療途徑。