楊曉雨， 王 瑤， 蘇 宸綜述， 趙仁亮審校

腦小血管病(cerebral small vessel diseases，CSVD)是指各種病因影響腦內(nèi)小動脈及其遠(yuǎn)端分支、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]。其主要影像學(xué)特征包括近期皮質(zhì)下小梗死(recent small subcortical infarct，RSSI)、推測為血管源性的腔隙、推測為血管源性的腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity，WMH)、血管周圍間隙(perivascular space，PVS)、腦微出血(cerebral microbleed，CMB)和腦萎縮[2]。CSVD的重要的危險因素包括高血壓、年齡、吸煙、糖尿病以及高脂血癥等[1]。眾所周知，腦卒中具有高復(fù)發(fā)率的特點，復(fù)發(fā)性卒中占所有卒中的20%。與首次卒中相比，復(fù)發(fā)性卒中更容易導(dǎo)致功能殘疾和死亡。抗血栓治療可預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)[3]，但是最新的中國腦小血管病診治專家共識認(rèn)為抗血小板藥物在重度WMH和大量CMB患者中應(yīng)慎用[1]。因此探討復(fù)發(fā)性缺血性卒中和CSVD之間的相關(guān)性不僅有助于深入理解卒中復(fù)發(fā)機制，而且對指導(dǎo)制定卒中二級預(yù)防策略，尤其在抗血栓治療時平衡風(fēng)險與獲益具有重要臨床意義。本文就腦小血管病及其總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中相關(guān)性予以綜述。

1 CSVD單一影像學(xué)表現(xiàn)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中

1.1 WMH與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的相關(guān)性 白質(zhì)病變是人類衰老過程中普遍存在的影像學(xué)特征，也被認(rèn)為是起源于血管的腦白質(zhì)高信號(WMH)[2]。正常人群WMH患病率為39%～90%，在缺血性卒中患者中則更常見。目前應(yīng)用Fazekas量表評估WMH嚴(yán)重程度，F(xiàn)azekas量表將白質(zhì)分為腦室旁 WMH(PWMH)和深部WMH(DWMH)。研究表明，WMH與認(rèn)知障礙、癡呆等精神障礙、功能障礙以及卒中復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)[4]。近期Park等[5]回顧性研究了缺血性卒中患者WMH與復(fù)發(fā)血管事件的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)重度WMH(Fazekas≥3分)顯著增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。這一結(jié)論在Ryu等[6]進(jìn)行的一項回顧性研究中得到證實，該研究發(fā)現(xiàn)在缺血性卒中患者中，雖然WMH與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)性弱于未來再發(fā)出血性卒中風(fēng)險，但是復(fù)發(fā)缺血性卒中的絕對發(fā)生率較高。Park等[7]發(fā)現(xiàn)合并既往腦出血史的非心源性缺血性卒中患者復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險隨著WMH嚴(yán)重程度的增加而增加；在重度WMH中，合并既往腦出血病史可增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。不同部位的WMH與復(fù)發(fā)缺血性卒中的相關(guān)性可能不同，Liu等[8]在WMH對急性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后的影響研究中發(fā)現(xiàn)：PWMH患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高于DWMH，提出PWMH是急性缺血性卒中患者卒中復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素。綜上所述，WMH與復(fù)發(fā)性缺血性卒中存在相關(guān)性，WMH程度越高，復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險似乎越大[5～7]。

1.2 微出血與復(fù)發(fā)卒中的相關(guān)性 微出血是腦小血管病變主要MRI標(biāo)記物之一。中國腦小血管病專家共識認(rèn)為，CMB所導(dǎo)致的臨床癥狀與其數(shù)量、位置密切相關(guān)[1]。薈萃分析表明，CMB數(shù)量越多，復(fù)發(fā)缺血性卒中和再發(fā)出血性卒中的風(fēng)險越大，無論CMB數(shù)量多少，復(fù)發(fā)缺血性卒中的絕對發(fā)生率超過再發(fā)出血性卒中[9]。Thijs等[10]研究顯示單純腦葉CMB或混合型CMB(腦葉合并深部)顯著增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，可作為卒中復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，而深部CMB與復(fù)發(fā)性缺血性卒中之間缺乏這種相關(guān)性。新近Shoamanesh等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在不明原因型卒中患者中，單純的腦葉CMB復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險最大。Imaizumi等[12]研究表明，在腔梗患者中，混合型CMB患者的卒中復(fù)發(fā)率高于單純深部CMB患者，而單純腦葉CMB與卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性較弱；在大動脈硬化型腦梗死患者中，混合型CMB的卒中復(fù)發(fā)率低于腦葉CMB，提示不同部位的CMB對不同TOAST分型卒中復(fù)發(fā)的影響可能不同。Wilson等[13]更深入的研究證實CMB與復(fù)發(fā)缺血性卒中存在相關(guān)性，而且無論CMB負(fù)荷大小和分布(即混合、深度或腦葉)狀況，也無論接受的抗血栓治療(口服抗凝劑或抗血小板治療)情況，復(fù)發(fā)缺血性卒中的絕對風(fēng)險始終顯著高于未來出血性卒中風(fēng)險。因此，對伴CMB的缺血性卒中患者來說，合理的選擇抗血栓治療顯得尤其重要。綜上所述，CMB與復(fù)發(fā)缺血性卒中存在一定相關(guān)性，且CMB的部位與TOAST亞型相關(guān)。

1.3 擴大的血管周圍間隙與復(fù)發(fā)性缺血性卒中 血管周圍間隙擴大是腦小血管病的一種MR影像表現(xiàn)，多分布于基底神經(jīng)節(jié)(BG)和半卵圓中心(CS)。EPVS在缺血性卒中患者中普遍存在，尤其是CS-EPVS。迄今研究表明EPVS與卒中后功能殘疾、認(rèn)知減退、卒中復(fù)發(fā)有關(guān)。Yang等[14]研究發(fā)現(xiàn)BG-PVS嚴(yán)重程度越大，缺血性卒中的預(yù)后越差，提示BG-PVS是卒中后不良結(jié)局、卒中進(jìn)展的危險因素。Lau等[15]進(jìn)行了兩項前瞻性研究以探討B(tài)G-PVS、CS-PVS二者的臨床和影像學(xué)相關(guān)性、種族差異以及對卒中和死亡的預(yù)后影響，根據(jù)PVS數(shù)目將PVS分為3組：<11組、11～20組和>20組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)BG-PVS大于20時，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險比<11BG-PVSs增加1.8倍，提出BG-PVS與復(fù)發(fā)缺血性卒中存在相關(guān)性。雖然BG-PVS與CS-PVS危險因素相似，但是CS-PVS與復(fù)發(fā)性缺血性卒中無顯著相關(guān)性。近期國內(nèi)一項回顧性研究也得出相同的結(jié)論即BG-PVS與復(fù)發(fā)性缺血性卒中存在相關(guān)性，提出中-重度BG-PVS是復(fù)發(fā)缺血性卒中的獨立危險因素[16]?？傊煌恢玫腅PVS與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的關(guān)系不同，BG-PVS與卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，可作為卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因素之一。

1.4 腔隙、腔隙性梗死與復(fù)發(fā)性缺血性卒中 腔隙一般是皮質(zhì)下梗死的壞死組織被清除后殘留于腦組織內(nèi)的小腔洞，部分表現(xiàn)為與既往相對應(yīng)的卒中癥狀[1]。早在2003年，Arauz等[17]探索了單一腔隙和多發(fā)腔隙與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)單一腔隙和多發(fā)腔隙患者卒中復(fù)發(fā)率不同，提出多發(fā)腔隙可能是卒中高復(fù)發(fā)率的預(yù)測指標(biāo)。2009年Mok等[18]對納入的中國腔隙性梗死患者進(jìn)行了長達(dá)5 y的隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無癥狀腔隙可增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，提出無癥狀腔隙可預(yù)測卒中復(fù)發(fā)。新近Nam等[19]在異常神經(jīng)影像學(xué)與卒中長期復(fù)發(fā)風(fēng)險的臨床相關(guān)性研究中也證實了腔隙在預(yù)測卒中長期復(fù)發(fā)方面具有重要意義。

腔隙性梗死最常見的部位是殼核和蒼白球，其次是腦橋、丘腦、尾狀核、內(nèi)囊和放射冠。關(guān)于腔隙性梗死與復(fù)發(fā)缺血性卒中是否存在相關(guān)性的研究較多。Yamamoto等[20]在晨峰和夜間血壓強烈預(yù)測卒中后認(rèn)知障礙研究中提出多發(fā)腔隙性梗死與卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性強于單一腔隙性梗死。Imaizumi等[12]研究表明既往無癥狀腔隙性梗死病史顯著增加腔?；颊咦渲袕?fù)發(fā)風(fēng)險。最新Kwan等[21]研究提示腔梗后的認(rèn)知障礙和卒中復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，這可能是因為腔梗后以記憶為主的認(rèn)知障礙患者由于記憶問題，對腦卒中預(yù)防藥物的依從性較低，導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加，也可能與患者本身微小血管病進(jìn)展有關(guān)[21]。綜上所述，腔隙、腔隙性梗死與復(fù)發(fā)缺血性卒中存在相關(guān)性。

2 CSVD總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中

CSVD單一的MRI特征更有可能同時存在，而不是單獨存在，比如WMH、腔隙常合并有EPVS等[22]。因此，僅通過單一MRI診斷CSVD，其特異性較低，多個MRI則能極大地提高診斷特異性。Staals等[23]提出了全面評價CSVD影像學(xué)總負(fù)擔(dān)的評分表，是目前常用的CSVD評分表之一。CSVD評分越高，CSVD的嚴(yán)重程度越大。CSVD總體負(fù)擔(dān)在預(yù)測腦血管病患者功能結(jié)局方面可能優(yōu)于單個MRI特征。目前關(guān)于CSVD總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的相關(guān)性研究較多。 Nam等[24]在腦小血管病與大動脈粥樣硬化型缺血性卒中患者卒中復(fù)發(fā)的回顧性研究中表明：無論卒中的復(fù)發(fā)機制如何，CSVD與大動脈粥樣硬化型患者卒中復(fù)發(fā)存在劑量-反應(yīng)性關(guān)系即隨著CSVD成分(WMH、CMB、腔隙)越多，其CSVD的負(fù)擔(dān)越大，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高[24]，但是該研究未系統(tǒng)評估CSVD影像學(xué)表現(xiàn)。Lau等[25]進(jìn)行了兩項大型前瞻性研究，一項研究主要針對白種人TIA/缺血性卒中患者；另一項主要針對中國缺血性卒中患者，通過Staals評分[23]來評估CSVD總體負(fù)擔(dān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)總CSVD評分與復(fù)發(fā)性缺血性卒中存在相關(guān)性，即CSVD總體負(fù)擔(dān)越高，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險越大，提出CSVD總體負(fù)擔(dān)可預(yù)測TIA/缺血性卒中后卒中復(fù)發(fā)。盡管有些研究認(rèn)為CSVD總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中無關(guān)，但是這些研究存在選擇偏倚及樣本量較少等局限性，且無法排除其他潛在混雜因素(比如頸內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄)的影響，因此這些結(jié)果的準(zhǔn)確性尚待證實[26～28]。綜上表明，CSVD總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的發(fā)生與預(yù)后存在相關(guān)性。

3 CSVD與復(fù)發(fā)缺血性卒中的相關(guān)機制

CSVD與復(fù)發(fā)性缺血性卒中存在相同的危險因素：高血壓、糖尿病等。Ikeme等[29]研究表明重度WMH的腦血管病患者通過強化降壓可顯著降低卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，提示與單純WMH相比，合并有高血壓的WMH患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高。Yu等[30]研究顯示在腔隙性梗死合并2型糖尿病患者中，WMH可增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。CSVD總負(fù)擔(dān)表明小血管損傷的慢性累積，會引起大腦神經(jīng)儲備能力下降，CSVD可能是腦組織對缺血和其他損傷敏感性增加的標(biāo)志。關(guān)于CSVD如何影響卒中復(fù)發(fā)尚不明確，可能的機制有以下幾點：首先，研究顯示W(wǎng)MH中白質(zhì)血流量及血管儲備減少，以及靜脈血管網(wǎng)血液循環(huán)長期受阻，血管周圍組織活動和反應(yīng)性逐漸下降，腦微循環(huán)自我調(diào)節(jié)功能障礙，小血管脆性增加，以致周圍腦組織進(jìn)一步水腫和梗死，這可能增加卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險[5,8]。其次，除潛在的嚴(yán)重微小血管病變以外，CSVD患者年齡普遍較大，并且存在多個血管危險因素，從而增加血管事件發(fā)生的整體風(fēng)險[11]。再次，卒中后缺血核心區(qū)周圍的CSVD可能會降低血運重建的效果，進(jìn)而影響缺血后的恢復(fù)，并對功能預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響[31]。最后，有研究提出CSVD可能是顱內(nèi)動脈粥樣硬化的結(jié)果，而顱內(nèi)動脈粥樣硬化是眾所周知的卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[24]。綜上表明，CSVD與復(fù)發(fā)缺血性卒中存在一定相關(guān)性。

4 結(jié)論與展望

CSVD單一影像學(xué)表現(xiàn)及總體負(fù)擔(dān)與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)，探討CSVD與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的相關(guān)性對了解卒中復(fù)發(fā)的機制及指導(dǎo)制定卒中二級預(yù)防策略具有重要意義。但是CSVD是否可以作為復(fù)發(fā)性缺血性卒中的獨立預(yù)測因素尚未闡明，CSVD是否可預(yù)測不同TOAST類型缺血性卒中的復(fù)發(fā)尚不明確，有待更多的研究來探討。