劉 麗綜述， 王麗華審校

腦小血管疾病(cerebral small-vessel disease,CSVD)是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，包括腦微出血(cerebral microbleed,CMBS)、腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)改變(white matter hyperintensity,WMH)等微血管病變[1]。腦微出血(CMBS)是在核磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)的T2序列中表現(xiàn)為小的、橢圓形或圓形、邊界清晰的直徑2～10 mm低信號(hào)病灶的含鐵血黃素的小集合，對(duì)磁敏感加權(quán)成像更敏感。CMBS的存在與缺血性和出血性卒中、認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[2]。盡管CMBS具有臨床意義，但其形成機(jī)制仍然是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。發(fā)生在不同腦區(qū)的CMBS有不同的表現(xiàn)。然而，深部或幕下(DI)和嚴(yán)格的腦區(qū)葉CMBS分別與高血壓和載脂蛋白E4基因型相關(guān)[3]。動(dòng)脈粥樣硬化是一種全身性、慢性疾病，通常涉及多個(gè)血管區(qū)域，包括頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、顱內(nèi)和其他外周動(dòng)脈[4]。

1 CMBS的流行病學(xué)

腦微出血(CMBS)可以出現(xiàn)在腦梗死及腦出血等疾病的情況下，也可以出現(xiàn)在健康人身上[5]。CMBS的患病率差異很大(健康人群為3%～27%，血管疾病或風(fēng)險(xiǎn)患者為6%～80%，認(rèn)知障礙患者為16%～45%)。CMBS與年齡、阿爾茨海默病，特別是腦血管疾病(出血性或缺血性)有關(guān)。CMBS增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在有多個(gè)小葉CMBS(可能是腦淀粉樣血管疾病)的患者中，因此抗凝治療在這些患者中可能是禁忌的[6]。

2 CMBS的病理生理機(jī)制

CMBS病理上包括鐵陽(yáng)性嗜鐵粒細(xì)胞、紅細(xì)胞和血管病變，對(duì)應(yīng)于血管周圍含鐵血黃素沉積，表明先前由于易出血的微血管病變導(dǎo)致的血液外滲，以及隨后從紅細(xì)胞釋放的血紅蛋白的分解。CMBS的位置反映了潛在的發(fā)病機(jī)制：腦淀粉樣血管病和動(dòng)脈硬化性或脂性玻璃體增多癥(動(dòng)脈硬化/脂性透明質(zhì)增癥)，腦淀粉樣血管病。嚴(yán)格意義上的腦區(qū)葉部CMBS與腦淀粉樣血管病有關(guān)，其特征是小血管壁中淀粉樣蛋白(β-淀粉樣蛋白，Aβ)積聚，主要累及軟腦膜和皮質(zhì)血管，是淺層微出血和腦葉出血的原因。而深部或幕下CMBS與高血壓微血管病變有關(guān)。鹿特丹掃描研究表明，嚴(yán)格的腦區(qū)葉CMBS的存在與apoE e4攜帶者狀態(tài)有關(guān)，這被認(rèn)為是通過增加β-淀粉樣蛋白的血管沉積而導(dǎo)致CMBS的發(fā)展。深部或幕下CMBS的存在與高血壓的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[7]。

3 CMBS的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

3.1 CMBS與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation，AF)已被證明與嚴(yán)重和致命的卒中有關(guān)。在AF患者中，已證明使用維生素K拮抗劑，如華法林或直接口服抗凝劑進(jìn)行抗凝治療，不僅可以降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)，而且如果發(fā)生卒中，還可以降低卒中的嚴(yán)重程度[8]。然而，接受抗凝治療的患者有發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因?yàn)殚L(zhǎng)期口服抗凝是AF患者預(yù)防缺血性卒中的主要治療方法，腦微出血(CMBS)作為腦出血的危險(xiǎn)因素越來越受到人們的關(guān)注[10]。CMBS在梯度回波T2加權(quán)或磁化率加權(quán)磁共振成像(MRI)上表現(xiàn)為小的低信號(hào)區(qū)域。對(duì)前瞻性缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作隊(duì)列研究的薈萃分析表明，CMBS與未來缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加兩倍，未來腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加8倍相關(guān)[11]。盡管CMBS是服用抗凝劑患者腦出血的重要危險(xiǎn)提示，但有關(guān)卒中和房顫患者CMBS相關(guān)因素的信息有限。在急性缺血性卒中患者中，有房顫的患者CMBS的發(fā)生率顯著高于無房顫的患者。

3.2 CMBS與慢性腎病 慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)被認(rèn)為是一個(gè)迅速增加的全球健康負(fù)擔(dān)，越來越多的證據(jù)表明，它增加了腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度[12]。一項(xiàng)對(duì)33項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，CKD患者未來卒中的風(fēng)險(xiǎn)比沒有CKD的患者高43%。最近的研究還表明，CKD與包括CMBS在內(nèi)的腦部小血管疾病有關(guān)。在各個(gè)年齡段，CKD患者的CMBS患病率均高于非CKD患者。CKD和CMBS之間聯(lián)系的一個(gè)可能的機(jī)制可能與腎臟和大腦在解剖和功能上的相似之處有關(guān)；例如，腎血管床和腦血管床都容易受到高血壓等動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的影響。然而，研究表明，CKD與CMBS的存在獨(dú)立于高血壓相關(guān)。因此，研究發(fā)現(xiàn)可能提示CKD導(dǎo)致腦血管損傷和內(nèi)皮功能障礙的其他機(jī)制，包括慢性炎癥、氧化應(yīng)激和不對(duì)稱二甲基精氨酸、血栓形成因子和尿毒癥毒素水平升高[13]。當(dāng)按CMBS位置分層時(shí)，CKD被證明與急性腔隙性腦梗死[14]和高血壓腦出血患者幕下深部或幕下CMBS有關(guān)[15]。CKD與腦葉和深部或幕下區(qū)域CMBS的存在有關(guān)。因此，在缺血性卒中和房顫患者中，CKD可能與彌漫性而不是局灶性腦小血管損傷相關(guān)。人們還發(fā)現(xiàn)，在所有年齡段中，CKD患者的多發(fā)性CMBS比無CKD的患者更常見。此外，隨著CKD分期的增加，多發(fā)性CMBS的患病率呈上升趨勢(shì)，中、重度CKD與多發(fā)性CMBS的存在獨(dú)立相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明腎功能障礙和CMBS之間存在線性聯(lián)系。重要的是，混合性或多發(fā)性CMBS的存在比特定區(qū)域或單個(gè)病變中CMBS的存在具有更大的臨床影響?；旌喜课荒X出血/微量出血顯示出比嚴(yán)格的深部微出血更高的腦出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。并且混合性腦出血與較高的肌酐水平相關(guān)，這反映了腎功能障礙。

3.3 CMBS與腦白質(zhì)疏松 腦白質(zhì)疏松(WMH)，也稱為白質(zhì)高信號(hào)，與大腦小血管疾病密切相關(guān)，后者增加了卒中、認(rèn)知功能減退、癡呆和梗死進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[17]腦微出血(CMBS)是在梯度回波(GRE)T2磁共振(MRI)序列上表現(xiàn)為低信號(hào)的小點(diǎn)狀病變，而腦白質(zhì)疏松(WMH)是指腦室周圍白質(zhì)在液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列上出現(xiàn)斑片狀高信號(hào)區(qū)。WMH與任何部位的微出血有關(guān)，但在腦區(qū)葉CMBS中更常見。Saba等人之前發(fā)表的論文[18]顯示一般人群中CMBS的程度與WMH的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在Yang[19]等人的另一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)任何位置的CMBS的嚴(yán)重程度和數(shù)量與WMH的嚴(yán)重程度相關(guān)。在這兩項(xiàng)研究中，通過定量的方法來檢驗(yàn)CMBs和WMH體積之間存在顯著相關(guān)性，得出不同血管區(qū)間無差異[20]。

3.4 CMBS與血脂水平 總膽固醇(total cholesterol，TC)和總甘油三酯(Total triglyceride，TG)是細(xì)胞膜的基本結(jié)構(gòu)元素。當(dāng)脂質(zhì)水平降低時(shí)，紅細(xì)胞膜通透性增加，使血液滲到血管外，導(dǎo)致微出血?？偰懝檀?TC)與任何腦區(qū)CMBS患病率呈顯著負(fù)相關(guān)，而總甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)與深部CMBS患病率呈顯著負(fù)相關(guān)。調(diào)整混雜因素后，低密度脂蛋白(LDL)與CMBS發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。一般認(rèn)為，腦區(qū)葉部CMBS與皮質(zhì)血管中淀粉樣蛋白沉積有關(guān)，而深部CMBS與動(dòng)脈硬化有關(guān)。因此，當(dāng)血漿高密度脂蛋白水平(HDL)降低時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)受到氧化應(yīng)激和炎癥的損害，這就是促進(jìn)動(dòng)脈硬化，導(dǎo)致深層CMBS。同時(shí)，淀粉樣蛋白合成的減少抑制了大葉CMBS的形成[21]。低水平的總膽固醇(TC)或甘油三酯(TG)被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致平滑肌退化和內(nèi)皮細(xì)胞的虛弱，還能降低血小板黏附和聚集能力，抑制組織因子的表達(dá)，導(dǎo)致凝血能力降低。從而更容易導(dǎo)致動(dòng)脈脆性和微動(dòng)脈瘤，進(jìn)而容易滲漏和破裂，導(dǎo)致微出血[22]。此外，總膽固醇(TC)作為細(xì)胞膜的主要成分，可以保持細(xì)胞膜的穩(wěn)定，上述病理生理過程破壞了動(dòng)脈壁的完整性，導(dǎo)致小動(dòng)脈周圍的血液滲漏，并被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，形成含鐵血黃素沉淀物。血清甘油三酯(TG)水平降低可能反映營(yíng)養(yǎng)不良，缺乏脂溶性維生素，從而影響凝血因子的合成。有研究發(fā)現(xiàn)，血清甘油三酯水平(TG)與維生素K依賴的凝血因子7和9呈正相關(guān)，提示低血清甘油三酯(TG)水平可能具有一定的抗凝作用，所以導(dǎo)致微出血。

高密度脂蛋白膽固醇水平(HDL)升高對(duì)腦血管有“雙重和相反的影響”，這可能是由于高密度脂蛋白(HDL)具有抗氧化、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮和促進(jìn)淀粉樣蛋白合成的雙重作用。膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)膽固醇酯從HDL-C轉(zhuǎn)移到富含甘油三酯的脂蛋白。這種轉(zhuǎn)移刺激膽固醇從外周細(xì)胞反向轉(zhuǎn)移到肝臟排泄。繼發(fā)于遺傳或環(huán)境變異(如飲酒)的膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的缺陷或功能障礙[23]可能導(dǎo)致膽固醇反向轉(zhuǎn)運(yùn)減少；這一過程反映為高密度脂蛋白膽固醇(HDL)水平的增加，并導(dǎo)致高密度脂蛋白膽固醇的抗動(dòng)脈粥樣硬化特性的喪失，這是由于其膽固醇含量和顆粒大小增加所致。此外，高密度脂蛋白膽固醇還參與血腦屏障膽固醇逆向運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)和腦內(nèi)淀粉樣蛋白的處理。Fagan等人發(fā)現(xiàn)，血漿HDL-C和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的HDL-C水平呈正相關(guān)；外周HDL-C水平的升高可能反映出腦部微血管內(nèi)皮下空間HDL-C水平的升高[24]。因此，腦微血管內(nèi)皮下空間的HDL-C代謝和活動(dòng)的變化可能有助于淀粉樣蛋白的血管沉積。

4 CMBS影像學(xué)分析

CMBS是指在MRI的T2加權(quán)和磁敏感加權(quán)成像序列上可見的低信號(hào)病灶。CMBS的檢測(cè)受MRI參數(shù)的影響很大，特別是場(chǎng)強(qiáng)、用于增強(qiáng)T2對(duì)比度的后處理方法和三維序列。腦MRI從圖像采集到圖像分析，CMBS是小的(直徑2～10 mm)圓形或卵圓形低信號(hào)病灶，伴有斑塊，MRI序列上對(duì)敏感性敏感的可見度增強(qiáng)[25]。輻射回波T2加權(quán)成像、SWI成像和相關(guān)技術(shù)傳統(tǒng)的T2加權(quán)對(duì)比度可以通過使用梯度回波(GRE)脈沖序列來產(chǎn)生，其中回波時(shí)間確定對(duì)比度的量。通常情況下，1.5T回波時(shí)間為20～60 ms，3.0T回波時(shí)間為15～40 ms，在T2加權(quán)成像中，回波時(shí)間以15～40 ms為宜。

在傳統(tǒng)的T2加權(quán)脈沖序列中，CMBS在幅度圖像上顯示為信號(hào)丟失的小區(qū)域。信號(hào)損失是由體素內(nèi)去相引起的，這是由于主磁場(chǎng)，依次由高濃度鐵引起。包括二維和三維采集、回波時(shí)間、體素大小和顯著的場(chǎng)強(qiáng)在內(nèi)的多個(gè)脈沖序列參數(shù)影響圖像對(duì)比度，從而影響T2加權(quán)圖像上CMBS的[26]檢測(cè)率。磁化率效應(yīng)和信噪比隨著磁場(chǎng)強(qiáng)度的增加而增加(例如，3T或7T與1.5T相比)。通過獲取三維序列來提高空間分辨率可以提高CMB的檢測(cè)。磁敏感加權(quán)成像(SWI)是從梯度回波脈沖序列中衍生出來的，并通過附加的后處理步驟來提高對(duì)比度分辨率。它通常以三維方式采集以提高空間分辨率，并在所有3個(gè)平面上進(jìn)行流動(dòng)補(bǔ)償以減少偽影。與T2加權(quán)梯度回波相比，SWI對(duì)CMBS具有更高的靈敏度和可靠性，但需要更長(zhǎng)的采集時(shí)間[27]。使用并行成像技術(shù)快速采集SWI結(jié)果可能會(huì)提高檢測(cè)效果。超高場(chǎng)7T磁共振是一種很有前途的研究CMBS的技術(shù)。7T MRI可檢出比3T或1.5T更多的CMBS，尤其是更小的CMBS[28]。更能排除鈣化或鐵沉積、海綿狀血管瘤、小血管瘤空影等其他原因。

5 小 結(jié)

綜上所述，隨著人口老齡化的加重，CMBS的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且隨著磁共振MRI和SWI技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)有越來越多的CMBS被發(fā)現(xiàn),CMBS的發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能與心房顫動(dòng)、慢性腎病、白質(zhì)高信號(hào)、血脂水平等因素有關(guān)。基于CMBS導(dǎo)致的認(rèn)知障礙、癡呆、腔隙性腦梗死和腦出血風(fēng)險(xiǎn)的增加以及對(duì)腦血管病治療及預(yù)后的影響，我們有必要進(jìn)一步明確其危險(xiǎn)因素,揭示導(dǎo)致CMBS的潛在機(jī)制,提高對(duì)CMBS發(fā)生的預(yù)測(cè),以期預(yù)防CMBS的發(fā)生和發(fā)展,建立CMBS防治的新策略。