翟延評(píng),潘嘉宇,王志敏,何耀軍,張春云,廖琴,魏佳鑫,曾振宏（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第五醫(yī)院廣東高校生物靶向診治與康復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東 廣州 510700）

膿毒癥屬于重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者常見的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，和機(jī)體免疫功能失調(diào)相關(guān)，會(huì)對(duì)全身系統(tǒng)或器官造成不同程度的損害和功能障礙[1]。心力衰竭（HF）是常見的膿毒癥并發(fā)癥之一，也是膿毒癥致死的關(guān)鍵原因。該病發(fā)病急，發(fā)展迅速，臨床治療難度大[2]。新活素（凍干重組人腦利鈉肽）近些年被廣泛運(yùn)用在臨床治療心力衰竭中，能顯著增強(qiáng)血管通透性，改善心腎功能，傳統(tǒng)的利尿強(qiáng)心治療對(duì)于膿毒癥合并心力衰竭的患者效果微小，因此需繼續(xù)尋求新的治療方法。連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）是血液透析治療的一種方法，和傳統(tǒng)透析相比，其在清除血液溶質(zhì)、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)勢(shì)顯著，是治療膿毒癥和器官衰竭的有效方法[3]。為探究膿毒癥合并心力衰竭的有效治療方法，本研究選取我院治療的52例ICU膿毒癥合并心力衰竭患者，實(shí)施CRRT聯(lián)合新活素治療，觀察其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2018成人膿毒癥管理指南更新解讀》《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；②紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)，心功能II級(jí)以上者；③年齡≥18歲；④簽署病情知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往伴有心、腎、肝功能障礙者；②預(yù)期生存周期＜7周者；③對(duì)治療藥物過敏者，或者對(duì)治療方法耐受較差者；④自身免疫性疾病和惡性腫瘤者；⑤中途退出研究，失訪者。

1.2 一般資料 選擇我院收治的52例ICU膿毒癥合并心力衰竭患者（2018年10月-2021年12月）作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，均26例。對(duì)照組，男13例，女13例，患者年齡25-70歲，平均（47.50±22.50）歲；膿毒癥病因：重癥胰腺炎7例，肺部感染13例，化膿性膽管炎4例，其他2例。實(shí)驗(yàn)組男女分別為14例，12例，患者年齡26-72歲，平均（49.00±23.00）歲；膿毒癥病因：重癥胰腺炎8例，肺部感染12例，化膿性膽管炎4例，其他2例。兩組資料有可比性（P＞0.05）。研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法 對(duì)照組：進(jìn)行常規(guī)治療：監(jiān)測(cè)血糖、血壓、心率等基本生命體征；根據(jù)患者具體病情給予液體復(fù)蘇、抗生素或機(jī)械通氣等抗膿毒癥治療；給予常規(guī)利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管等抗心力衰竭藥物治療；新活素注射劑（規(guī)格：0.5mg/瓶）首次負(fù)荷劑量為1.5μg/kg，之后連續(xù)滴注1d（0.0075μg/kg/min），用藥1周，觀察患者病情變化；給藥期間，根據(jù)病情發(fā)展，調(diào)整用藥。

實(shí)驗(yàn)組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，經(jīng)股靜脈或頸內(nèi)靜脈建立血管通路；采用法國(guó)GAMBRO公司血液透析機(jī)進(jìn)行CRRT治療，濾器型號(hào)（PRISMAFLEX ST100 SET），模式CVVH，血流量150-200ml/min，置換液流量40ml/（kg·h），超濾量根據(jù)患者身體狀況調(diào)整；治療時(shí)間24h/次，3次/周，療程1周。根據(jù)患者凝血功能狀況選擇肝索抗凝或無肝素抗凝，并根據(jù)活化凝血時(shí)間調(diào)整藥劑用量。

1.4 觀察指標(biāo) ①心功能指標(biāo)：測(cè)定治療前、治療7d后左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、二尖瓣舒張?jiān)缙诔溆逅俣菶峰和舒張晚期充盈峰速度A峰比值（E/A）、B型尿鈉肽（BNP）、氨基末端B型尿鈉肽前體（NT-proBNP）。②血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心輸出量（CO）。③炎性因子：治療前后，取5ml清晨空腹靜脈血，離心處理后取上清液，測(cè)定降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）。④測(cè)定患者治療前及治療7d后的全血高切黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞比容差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)以SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以（±s）描述，比較經(jīng)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）描述，比較經(jīng)χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo) 治療后，兩組LVEF、E/A高于治療前；實(shí)驗(yàn)組BNP、NT-proBNP低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組心功能指標(biāo)比較(±s)

組別 n LVEF（%） E/A BNP（ng/L） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實(shí)驗(yàn)組 26 38.96±2.20 1016.63±95.75對(duì)照組 26 38.16±2.32 41.02±2.14 1.13±0.32 1.23±0.25 470.50±31.34 306.54±19.64 3865.56±105.74 1165.50±91.75 t - 1.001 0.421 0.398 0.343 0.590 5.935 1.973 5.380 P - 0.321 0.675 0.692 0.733 0.557 0.000 0.060 0.000 41.25±1.89 1.10±0.19 1.25±0.23 473.56±29.69 335.17±21.66 3872.45±98.64

2.2 血流動(dòng)力學(xué) 治療后，兩組HR低于治療前，MAP高于治療前，實(shí)驗(yàn)組CO高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±s)

組別 n HR（次/min） MAP（mmHg） CO（L/min）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實(shí)驗(yàn)組 26123.40±11.6083.75±4.2556.30±7.9064.68±5.393.16±0.245.25±0.17對(duì)照組 26121.87±10.2084.10±5.3555.98±7.9865.96±5.463.23±0.454.62±0.27 t - 0.199 1.327 0.056 1.145 0.892 15.179 P - 0.843 0.191 0.955 0.257 0.376 0.000

2.3 炎性因子 治療7d后，兩組PCT、IL-6、CRP水平均顯著低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組炎性因子比較(±s)

表3 兩組炎性因子比較(±s)

組別 n PCT（μg/L） IL-6（ng/L） CRP（mg/L）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實(shí)驗(yàn)組 264.40±1.623.36±1.2351.67±5.6435.35±4.31113.45±7.3778.26±5.63對(duì)照組 264.30±1.463.97±0.6752.10±6.0542.65±4.64112.25±8.0184.30±6.35 t - 0.139 2.390 1.158 3.932 0.562 2.985 P - 0.889 0.020 0.252 0.000 0.576 0.004

2.4 血液流變學(xué) 治療后，實(shí)驗(yàn)組全血高切黏度、紅細(xì)胞比容低于對(duì)照組，兩組血漿黏度低于治療前（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血液流變學(xué)比較(±s)

表4 兩組血液流變學(xué)比較(±s)

組別 n 全血高切黏度（mPa·s） 血漿黏度（mPa·s） 紅細(xì)胞比容（%）治療前 治療7d后 治療前 治療7d后 治療前 治療7d后實(shí)驗(yàn)組 267.23±2.65 5.18±0.36 2.37±0.67 1.38±0.4653.67±4.9741.20±3.28對(duì)照組 266.98±3.16 5.67±0.98 2.29±0.73 1.53±0.4052.65±5.2747.65±3.38 t - 0.185 2.571 0.373 1.235 0.246 4.517 P - 0.853 0.013 0.710 0.222 0.806 0.000

3 討論

膿毒癥是急性心力衰竭的重要誘因之一，尤其是對(duì)老年多合并癥患者。膿毒癥會(huì)引發(fā)代謝紊亂、組織缺血缺氧造成多器官衰竭。心肌受累表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡，自主神經(jīng)功能紊亂等，從而誘發(fā)心肌抑制、壞死，心功能下降。膿毒癥治療的核心是避免液體復(fù)蘇時(shí)加重心臟負(fù)荷，誘發(fā)心力衰竭[6]。心力衰竭造成循環(huán)崩潰進(jìn)一步加重全身組織缺氧缺血，影響預(yù)后，治療心力衰竭是膿毒癥治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。CRRT是臨床血液透析的綜合治療方法，利用機(jī)器半透膜排出代謝廢物、水分，將置換液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充回患者體內(nèi)，維持機(jī)體電解平衡，在多器官衰竭治療中發(fā)揮重要作用[7]。

近年來，作為一種新藥，新活素被廣泛應(yīng)用于臨床上HF的治療中，且經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，其效果良好且安全性高。其中的主要成分為人腦利鈉肽，彌補(bǔ)了缺少內(nèi)源性腦利鈉肽不足的缺點(diǎn)，也能擴(kuò)張動(dòng)脈、靜脈，使得全身動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、右房壓快速下降，進(jìn)一步使得心臟負(fù)荷下降，改善心臟、心肌功能；人腦利鈉肽是交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的天然拮抗劑，能夠減少神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的興奮性，從而減少其過度激活和分泌，重塑心肌細(xì)胞，增加腎小球過濾率、維持人體內(nèi)水鈉等內(nèi)環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，提高心輸出量，且不給心肌耗氧帶來負(fù)擔(dān)。這一機(jī)制為新活素改善心臟、腎臟功能提供足夠的理論根據(jù)。CRRT治療HF，透析出體內(nèi)多余水分，也能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，抑制RAAS系統(tǒng)激活，減少神經(jīng)內(nèi)分泌激素的過度分泌，減輕心臟負(fù)荷，使得心肌收縮力恢復(fù)正常，減輕和抑制體內(nèi)炎性反應(yīng)，顯著改善患者心功能；代替腎臟功能，排出多余水、代謝產(chǎn)物，減輕腎間質(zhì)水腫，增加血流量，改善心功能；促進(jìn)血管外肺水向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，減輕肺間質(zhì)水腫、肺泡滲出，提高血氧飽和度；糾正電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，平衡內(nèi)環(huán)境；治療中也需要輸入一定量的液體進(jìn)入體內(nèi)，以此保證能量供應(yīng)，維持患者的基本生命體征，促進(jìn)病情恢復(fù)?；谝陨蟽?yōu)勢(shì)，CRRT在ICU中治療膿毒血癥合并心力衰竭已得到廣泛開展并取得豐富經(jīng)驗(yàn)。心臟射血維持機(jī)體正常的血液循環(huán)實(shí)現(xiàn)氧輸送，滿足組織的氧消耗，維持機(jī)體正常的物質(zhì)和能量代謝。HF時(shí)心輸出量下降，心肌組織缺氧缺血的狀態(tài)下，血液循環(huán)和物質(zhì)交換系統(tǒng)受阻、細(xì)胞無氧代謝增加、乳酸等產(chǎn)物累積，造成患者酸中毒、離子紊亂，加重對(duì)心肌收縮的抑制及血管張力，造成心功能繼續(xù)惡化，甚至心跳驟停，嚴(yán)重威脅患者生命健康安全。IL-6是一種炎癥因子，來源于活化的T細(xì)胞，在機(jī)體促炎、抗炎中發(fā)揮重要作用。心衰患者體內(nèi)IL-6水平表達(dá)異常。CRP在白細(xì)胞介素、內(nèi)毒素刺激下釋放，是介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要遞質(zhì)。PCT在體內(nèi)含量穩(wěn)定，外界病毒侵入時(shí)，其含量升高[8]。本研究結(jié)果中，治療7d后實(shí)驗(yàn)組PCT、IL-6、CRP濃度更低。表明CRRT+新活素治療，能有效控制膿毒癥并發(fā)心力衰竭患者的炎癥反應(yīng)。原因在于CRRT的強(qiáng)對(duì)流功能，可特異性清除血液中的PCT、IL-6炎性介質(zhì)，改善患者炎癥水平，阻斷器官衰竭的進(jìn)展。本研究結(jié)果中，實(shí)驗(yàn)組BNP、NT-proBNP水平顯著低于對(duì)照組。表明CRRT能減少左心室收縮做功，降低心臟負(fù)荷。BNP存在左心室心肌細(xì)胞中，分泌水平和左心室功能障礙程度呈正相關(guān)。BNP的生理作用主要有：提高腎小球過濾率，產(chǎn)生利尿效應(yīng)；維持體內(nèi)水、電解質(zhì)酸堿平衡；擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低體內(nèi)循環(huán)、肺循環(huán)血阻力，提高心搏出量；抑制RAAS系統(tǒng)、降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子活性；改善心肌活性，避免重構(gòu)心肌細(xì)胞。心功能不完善時(shí)，收縮力降低、心室腔增大，心室壁張力也隨之提高，心室肌細(xì)胞受到牽拉作用，BNP分泌增加，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境。研究表明，血漿BNP水平與LVEDP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)。BNP水平越高，反映HF越嚴(yán)重，與NYHA分級(jí)也顯著相關(guān)。當(dāng)前，BNP被用于診斷心功能不全，對(duì)于評(píng)價(jià)病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。NT-proBNP是隨BNP裂解生成的心臟神經(jīng)激素，和BNP相比較，穩(wěn)定性好，半衰期長(zhǎng)，血清水平和心肌損傷程度息息相關(guān)，還依賴于機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[9]。CRRT治療能維持機(jī)體循環(huán)，抑制炎癥反應(yīng)，因此能有效降低血清BNP、NT-proBNP水平。膿毒癥并發(fā)心力衰竭患者由于心肌收縮功能障礙，造成CO迅速減少，引發(fā)多器官灌注不足，繼發(fā)肺組織等功能障礙。機(jī)體血液循環(huán)受阻，血量減少，增加心臟攝血負(fù)擔(dān)，形成惡性循環(huán)。CRRT能清除心臟負(fù)荷溶質(zhì)，改善心功能，也可以迅速脫水，促進(jìn)血流動(dòng)力穩(wěn)定，改善肺部水腫，因此能改善患者CO指數(shù)。本研究發(fā)現(xiàn)，給予實(shí)驗(yàn)組CRRT+新活素治療后，其血流動(dòng)力指標(biāo)CO高于對(duì)照組[10]。本研究所選樣本數(shù)量較少，后續(xù)需要不斷分析具體影響膿毒血癥合并心力衰竭的因素，并且需要擴(kuò)大樣本數(shù)量，以獲得更加可靠的研究結(jié)果。

綜上所述，CRRT+新活素治療膿毒血癥合并心力衰竭患者可有效降低患者的血液炎性因子水平，改善心功能及血流動(dòng)力，值得臨床推廣。