張文瑜（天津市靜海區(qū)醫(yī)院,天津 301600）

2015年，全球約有4000萬(wàn)人罹患心力衰竭。而在65歲以上的人中，心力衰竭的發(fā)生率為6%-10%，而75歲以上的人，患病率超過(guò)10%。在美國(guó)，2020年約有580萬(wàn)人受到患有心力衰竭的影響，每年新發(fā)病例高達(dá)55萬(wàn)。急性心力衰竭（Acute heart failure，AHF）是心力衰竭的主要類(lèi)型，也是臨床常見(jiàn)及多發(fā)的心臟泵血功能障礙性疾病，疾病特點(diǎn)為患者大多存在不同程度的心臟基礎(chǔ)疾病，在某些誘因下心功能快速降低，同時(shí)伴有血流動(dòng)力學(xué)紊亂并伴有嚴(yán)重的射血分?jǐn)?shù)減低，AHF死亡率高，患者在接受有效的正規(guī)治療后，其兩年內(nèi)病死率依然高達(dá)30%左右。AHF患者確診后，大多需要長(zhǎng)期應(yīng)用抗心力衰竭或正向肌力藥物以維持正常的心輸出功能，用以保證機(jī)體正常的血液供應(yīng)[1]。左西孟旦（INN）是一種鈣增敏劑，它增加了心臟對(duì)鈣的敏感性從而發(fā)揮正性肌力作用。

1 急性心力衰竭概述

急性心力衰竭是一組急性臨床綜合征，患者將因各種致病因素導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)心臟功能異常，心肌迅速表現(xiàn)為舒張功能或收縮功能障礙，從而由于減少心輸出量，引發(fā)組織灌注不足、急性淤血等情況，具有發(fā)病急、病情變化快、病死率及復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)[2]。研究顯示[3]，急性心臟排血或充盈受阻、急性心肌嚴(yán)重受損、急性心肌梗死（廣泛性）、高血壓危象等情況均可引發(fā)急性心力衰竭，其發(fā)生誘因包括情緒激動(dòng)、心臟負(fù)荷加重（妊娠、分娩等）、體力透支、心律失常、感染、內(nèi)環(huán)境紊亂（電解質(zhì)、水、酸堿度等）、藥物作用（如抗心律失常藥物使用不當(dāng)?shù)龋┑?。Killip分級(jí)可準(zhǔn)確反映急性心力衰竭患者實(shí)際病情[4]，是指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理對(duì)癥治療的主要依據(jù)：①I(mǎi)級(jí)：無(wú)心力衰竭、心功能失代償?shù)认嚓P(guān)表現(xiàn)；②II級(jí)：確診為心力衰竭，診斷依據(jù)由世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）提供；③III級(jí)：肺部出現(xiàn)濕啰音、明顯肺水腫等嚴(yán)重心力衰竭表現(xiàn)；④IV級(jí)：患者表現(xiàn)為心源性休克。

研究表明[5]，急性心力衰竭患者可有或沒(méi)有心臟疾病史，臨床癥狀包括急性左右心功能不全、舒張或收縮性心功能不全、前后負(fù)荷失穩(wěn)、心律失常等，若病情較重甚至引發(fā)心源性休克、暈厥等嚴(yán)重后果。近年來(lái)，由于多種因素（生活節(jié)奏加快、周?chē)h(huán)境惡化、飲食結(jié)構(gòu)改變、工作壓力增加、人口老齡化進(jìn)程加速等）共同作用，急性心力衰竭發(fā)生率呈顯著上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅民眾的生活質(zhì)量及生命安全，已引起相關(guān)臨床醫(yī)務(wù)人員注意。

2 左西孟旦治療急性心力衰竭分子機(jī)理

2.1 增加心臟對(duì)鈣的敏感性提高心輸出量 左西孟旦可對(duì)內(nèi)臟動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、體動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、體靜脈、門(mén)靜脈、大隱靜脈等血管具有顯著的擴(kuò)張作用，目前已用于臨床治療急性心力衰竭疾病。研究表明[6-7]，左西孟旦給藥后通過(guò)對(duì)肌動(dòng)蛋白進(jìn)行作用從而使其調(diào)節(jié)能力得到改善，心肌纖維對(duì)鈣離子（Ca2+）敏感性隨之增加，開(kāi)放細(xì)胞膜上的ATP敏感鉀（K）通道、血管中Ca2+活化通道、電壓依賴(lài)性鉀離子（K+）通道，在擴(kuò)張血管、冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)上同時(shí)可增加心肌收縮效果，心臟負(fù)荷狀態(tài)得到有效改善，達(dá)到治療急性心力衰竭的用藥目的。研究表明[8-10]，左西孟旦進(jìn)入人體后可獨(dú)立于α腎上腺素能刺激實(shí)現(xiàn)正性肌力作用，因此急性心力衰竭患者可同時(shí)接受左西孟旦、α受體阻滯劑治療，有利于達(dá)到更為迅速的疾病控制效果，保障患者療效及生命安全。此外，左西孟旦給藥后Ca2+與肌鈣蛋白C相互作用的親和力并未受到影響，在增加心肌收縮力的同時(shí)并不影響其耗氧量。

2.2 左西孟旦抗炎、抗氧化、抗心肌細(xì)胞凋亡發(fā)揮正向肌力作用既往相關(guān)研究證實(shí)，炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子、C反應(yīng)蛋白、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及心肌細(xì)胞凋亡均在急性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵作用[11]。上述細(xì)胞因子在患者血清或心肌細(xì)胞中的水平增加，明顯降低心肌細(xì)胞的收縮力，干擾心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感性，從而降低心輸出量。左西孟旦可通過(guò)降低血清N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、脂質(zhì)過(guò)氧化物丙二醛（MDA）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平從而達(dá)到抗炎、抗氧化及抗心肌細(xì)胞凋亡的目的[12-14]。

2.3 肌鈣蛋白對(duì)Ca2+敏感性增加增強(qiáng)心肌收縮力 左西孟旦給藥后心肌收縮力隨之增加，其特點(diǎn)為當(dāng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子于收縮期內(nèi)濃度上升時(shí)左西孟旦將結(jié)合肌鈣蛋白，而處于舒張期鈣離子濃度下降時(shí)左西孟旦則與肌鈣蛋白解析分離，從而達(dá)到選擇性收縮期鈣離子的增敏效果。上述結(jié)果提示使用左西孟旦并不會(huì)因細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷而引起心律失常，此外，細(xì)胞內(nèi)部鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能也無(wú)需增加，心肌耗氧量并未明顯改變（增加）[15]。

2.4 開(kāi)放ATP敏感鉀（K）通道 ATP敏感鉀（K）通道位于血管平滑肌細(xì)胞膜、線(xiàn)粒體膜上，將其開(kāi)放后可獲得顯著的血管擴(kuò)張效果[16]。左西孟旦通過(guò)增加血管平滑肌中對(duì)三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀通道，使平滑肌松弛而發(fā)揮血管舒張作用降低后負(fù)荷，從而改善心功能[17-18]。

3 左西孟旦治療急性心力衰竭

目前左西孟旦對(duì)急性心力衰竭的治療效果已獲得大多數(shù)醫(yī)療專(zhuān)家學(xué)者認(rèn)可并廣泛應(yīng)用于臨床疾病治療過(guò)程中。歐洲急性心力衰竭指南（2005）建議，使用左西孟旦治療的最佳適應(yīng)證為收縮功能不全所致心力衰竭（應(yīng)排除存在嚴(yán)重低血壓的癥狀性低心排血量）、失代償?shù)牡团叛啃孕牧λソ遊19]。

多項(xiàng)研究證明[20-21]，左西孟旦給藥后對(duì)急性心力衰竭的治療效果優(yōu)于多巴酚丁胺。有研究顯示，將嚴(yán)重低心排血量心力衰竭患者分為兩組，并于24h內(nèi)分別注入多巴酚丁胺、左西孟旦，其中左西孟旦組給藥后患者血流動(dòng)力學(xué)得到改善，心輸出量增強(qiáng)且心衰癥狀均好轉(zhuǎn)或消失，顯著降低心肌缺血、心律失常等異常情況發(fā)生率，3個(gè)月后死亡率僅為26%，而多巴酚丁胺組3個(gè)月后死亡率則高達(dá)38%（P＜0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。

不同劑量左西孟旦應(yīng)用于急性心力衰竭治療效果仍較為明顯[22-23]。Altenberger[24]等人選取504名急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者作為研究對(duì)象，將其分為五組后其中四組分別給予不同劑量左西孟旦，另設(shè)一組做對(duì)照研究。結(jié)果顯示，經(jīng)左西孟旦治療的患者14d病死率僅為11.7%，而使用空白對(duì)照劑治療的對(duì)照組患者14d病死率則高達(dá)19.6%，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比P=0.031（差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），提示左西孟旦可顯著降低急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者病死率。此外，對(duì)四組急性心肌梗死后肺水腫（急性）患者給予不同劑量左西孟旦使用情況分析可知，高速率組可顯著增加低血壓、局部缺血發(fā)生率，而其他三組患者對(duì)藥物耐受性均較優(yōu)，因此提示臨床醫(yī)生應(yīng)準(zhǔn)確掌握左西孟旦治療急性心力衰竭應(yīng)用方法，接診后根據(jù)患者實(shí)際情況合理選擇給藥劑量，從而使藥物擁有理想的有效性及安全性[25-26]。

4 展望

左西孟旦給藥后在獲得顯著強(qiáng)心功效的同時(shí)并不存在傳統(tǒng)正性肌力藥物所具有的缺陷（如不良反應(yīng)較高等），在治療急性心力衰竭過(guò)程中具有重要的臨床意義。提示臨床醫(yī)生接診急性心力衰竭患者后應(yīng)根據(jù)其實(shí)際情況盡早加用左西孟旦，盡早使患者的循環(huán)穩(wěn)定，改善預(yù)后。