唐錫軍

永?？h人民醫(yī)院 廣西 桂林 541800

骨質疏松癥（OP）是一種比較常見的全身性骨病，典型特征為骨組織微結構遭受破壞、全身骨量減少、骨脆性增加等，此病易誘發(fā)骨折。據(jù)相關調查得知[1]，在我國年齡超過50歲的人群當中，有19.2%患有OP，其中，男、女性患病率分別為6.0%、32.1%。從中可知，OP已經成為繼糖尿病、高血壓后，對中老年人群健康造成嚴重威脅的第3大健康問題?，F(xiàn)階段，臨床在治療OP上，常用藥物主要可分為2大類，其一為促進骨形成劑，比如羅莫珠單抗、特立帕肽，其二是抑制骨吸收劑，如狄諾塞麥、雌激素及雙膦酸鹽類藥物等[2]。本文結合當前實況，就此病藥物治療情況探討如下。

1．抑制骨吸收劑

1.1 雌激素

針對絕經后骨質疏松癥而言，其乃是一種由絕經M雌激素不足所造成的一種遠期嚴重后果。有研究[3]指出，婦女的骨皮質開始丟失的年齡段為35～40歲，絕經后5～8年間，是骨質丟失的加速器，其骨質丟失率通常會達到2～8%，而之所以會出現(xiàn)此種情況，主要原因在于雌激素缺乏。在此時期給予雌激素治療，效果理想，據(jù)相關研究[4]得知，其能夠推遲骨質缺失的發(fā)生，通?？蛇_9年。需要指出的是，雌激素能夠對骨吸收進行有效抑制，對絕經后骨質丟失進行有效預防，但已經丟失的骨質卻難以恢復，因此，在婦女絕經后，應盡早開始治療，持續(xù)給藥5～10年，這樣才能使雌激素對骨礦具有長期性的維持作用[5]。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，選用激素補充療法，并且時間在5～10年間，能大幅降低骨質疏松性骨折的發(fā)生，降幅可達20～60%，并且還能夠降低90%的椎骨畸形的發(fā)生率。所以，國際上多將雌激素補充療法當作對絕經后骨質疏松進行預防的首選方法。

1.2 RANKL單克隆抗體

核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）實為一種跨膜蛋白，多表達于成骨細胞，其受體核因子-κB受體活化因子（RANK）對破骨細胞以及其前提細胞膜存在高表達。當RANK結合RANKL后，會將TRAF6激活，從而將下游NF-kB激活，疏通MAPK信號通路，加速破骨細胞成熟，促進骨吸收的增強[7]。

狄諾塞麥是一種較新型的RANKL單克隆抗體類藥物，有研究[8]發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥除了能夠使去卵巢（OVX）食蟹猴股骨頸骨密度的增加之外，還能夠使骨小梁體積、骨皮質厚度增加，另外，經力學測試得知，在椎體強度上，較對照組，增幅達57%。有學者[9]經研究發(fā)現(xiàn)，狄諾塞麥組新發(fā)椎體骨折的相對風險可降低67%，全髖降低40%，非椎體降20%，而全髖BMD增加6.0%，腰椎增加9.2%。伴隨狄諾塞麥在臨床中的不斷應用，非椎體、新發(fā)椎體骨折的年均發(fā)生率始終處于較低水平，此外，BMD處于緩慢增長狀態(tài)，沒有出現(xiàn)平臺期。有研究[10]將狄諾塞麥與雙膦酸鹽作對比，發(fā)現(xiàn)狄諾塞麥能夠更好的對骨吸收進行抑制，促進全部骨骼部位BMD的增加。有報道[11]指出，狄諾塞麥除了能使骨折風險大幅下降之外，還能夠降低跌倒風險，有利于骨質疏松癥患者肌肉質量的提高及功能的恢復。需要指出的是，雖然狄諾塞麥在具體作用上，存在一定的可逆性，停藥之后，骨量會快速的消失，但通過對雙膦酸鹽類藥物進行序貫使用，能夠對現(xiàn)有治療效果進行維持，外加其在降低骨折發(fā)生風險上的益處，因而有著良好的應用前景。

1.3 抗雌激素劑

也就是雌激素受體拮抗劑，實為一類具有抗雌激素作用（選擇性）、芳環(huán)結構且在機體中能夠與雌激素受體相結合的化合物。此類藥能夠對骨吸收進行抑制，促進尿鈣的降低，改善體內鈣平衡，并且還能將雌激素對血脂、骨骼的有益作用保留下來，另外，其對乳腺組織、子宮內膜等沒有明顯影響，實為一類應用前景廣泛的藥物。

此類藥主要有雷洛昔芬、艾多昔芬、屈落昔芬、米普昔芬等。針對雷洛昔芬而言，其在乳腺組織、子宮中，能夠對子宮內膜增生、乳腺上皮增生進行有效抑制，并且不會使子宮癌、乳腺癌發(fā)生風險增加。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬在骨脂代謝中，處于一種興奮狀態(tài)，當將其與鈣制劑合用時，可以對鈣丟失進行預防，維持骨密度，并且還能降低血脂水平。但伴隨研究時間的延長以及規(guī)模的擴大，臨床發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬在防治骨質疏松上，有著并不理想的效果。左美洛昔芬、艾多昔芬能夠對子宮內膜基底細胞層進行刺激，使其不斷增殖，因而最后停止了用于治療骨質疏松的研究。

2．促骨形成劑

2.1 甲狀旁腺素相關肽（PTHrP）

PTHrP實為一種多肽類物質，當其將PTHR1激活后，能夠間充質干細胞加速分化為成骨細胞，不斷成熟，且對成骨細胞凋亡進行不斷抑制，最終會增加骨細胞數(shù)量，增強功能。

阿巴洛帕肽便是一種較新型的PTHrP類似物，其在整個OVX大鼠模型當中，可以促進大鼠骨小梁、骨膜表面骨的形成，但不會使破骨細胞或者侵蝕表面增加；另外，PTHrP會升高骨形成標志物水平，但對骨吸收指標、血鈣水平不造成影響。有研究[13]指出，皮下注射Abaloparatide，待24周后，股骨頸、髖部、腰椎的BMD會有大幅增加，且80 μg組增幅均較特立帕肽（市場劑量）大。有報道[14]指出，Abaloparatide可以使新發(fā)椎體骨折發(fā)生風險降低85%，而非椎體骨折發(fā)生風險可降低42%，且不會使腰椎、股骨頸、全髖BMD大幅增加。

2.2 骨硬化蛋白單克隆抗體

骨硬化蛋白實為一種含有胱氨酸結構且由骨細胞所分泌的糖蛋白，其能夠對Wnt與受體LRP5/6之間的彼此作用進行抑制，達到磷酸化、降解關鍵調控因子β-catenin的目的，最終可實現(xiàn)對骨細胞的分化進行抑制的效果。

羅莫珠單抗乃是一種人源化IgG2單克隆抗體（骨硬化蛋白），有報道[15]強調，羅莫珠單抗能夠實現(xiàn)OVX食蟹猴多部位（股骨、腰椎等）BMD的劑量依賴性增加，并且還能夠使骨皮質、骨小梁的骨量、體積的增加。有學者[16]指出，較之單純給予阿侖膦酸鈉，Romosozumab組在全部時間點、全部測量部位的BMD相比基線值，都有明顯提高。另外，在對男性骨質疏松癥進行治療的Ⅲ期臨床試驗當中也證實，Romosozumab組全髖、腰椎BMD相比基線值，所存在的變化較安慰劑組大。Romosozumab多數(shù)不良反應較對照組，基本平衡，但其在心血管風險上卻比較明顯，因此，此藥可能會使心肌梗死、心血管死亡風險增加，未來仍需深究。

3．小結

綜上，骨質疏松癥的發(fā)生與進展，實為多種因素共同作用的結果，伴隨臨床對此病研究的持續(xù)深入，許多作用靶點以及信號通路被發(fā)現(xiàn)，這為骨質疏松癥防治提供了支撐。需要指出的是，在對骨質疏松癥進行治療時，除了需要對骨吸收進行抑制之外，還需對骨形成進行刺激，以此實現(xiàn)骨量的增加。當前，臨床仍缺乏治療此病的確切方法。對新藥進行研究、開發(fā)是主要方向，對當前治療此病的藥物進行安全、有效應用，是需要深究的重要課題。