張守嶺 鄭亮 陸峰
Loeffler心內(nèi)膜炎男性較多見,其特征是心肌中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和脫顆粒,導(dǎo)致炎癥、組織損傷、血栓形成,最終心肌纖維化發(fā)展為限制性心肌病,出現(xiàn)一側(cè)或兩側(cè)心室順應(yīng)性急劇下降的急性舒張功能障礙[1-3]。臨床癥狀表現(xiàn)無特異性,大多表現(xiàn)為呼吸急促、肺水腫等心衰癥狀[4],或胸痛等急性冠脈綜合征癥狀[1]。由于此病臨床極為少見,且發(fā)病初期無明顯特征性臨床癥狀,經(jīng)常出現(xiàn)不能及時診治的情況。本文報道我院收治的1例Loeffler心內(nèi)膜炎病案,希望能為臨床診治帶來幫助。
病人,男,69歲,2020-07-04因“咳嗽咯痰反復(fù)發(fā)作1年,加重伴胸悶憋喘2個月”入院。病人入院前1年反復(fù)咳嗽、咯痰,入院2個月前偶感風(fēng)寒后出現(xiàn)胸悶、憋喘,就診于社區(qū)醫(yī)院,具體不詳,效果不佳,之后癥狀反復(fù)發(fā)作。2020-06-25病人左側(cè)腰部帶狀皰疹發(fā)作,就診于社區(qū)醫(yī)院,給予“更昔洛韋、甲鈷胺、維生素B1”等藥物后,出現(xiàn)胸悶、憋喘、頭暈等癥狀,且隨后發(fā)生暈厥,予肌注“異丙嗪”后癥狀緩解。2020-06-26 19時出現(xiàn)發(fā)熱(38.1 ℃),且憋喘、咳嗽、咳痰加重,實驗室檢查血常規(guī)WBC升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多,胸部CT提示雙肺炎性改變、胸腔及心包積液等,治療后未見好轉(zhuǎn),故于我院肺病科就診,收入院診療。入院見:咳嗽,咯白黏痰,胸悶、憋喘,緩行5 m即覺癥狀明顯加重,難以平臥,乏力。病人否認(rèn)既往心、腦、肺等相關(guān)病史。入院查體:體溫:36.6 ℃,脈搏:110 次/min,呼吸:20 次/min,血壓:108/70 mmHg,SpO2:93%(吸氧 2.5 L/min)。頸靜脈充盈,左側(cè)肋間可查及帶狀分布皮損,大部分已結(jié)痂。雙下肺呼吸音低,余呼吸音粗,可聞及散在濕啰音。心律齊整,三尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音3/6級,雙下肢中度可凹性水腫。實驗室檢查:WBC及降鈣素原(PCT)未見升高;hs-CRP:44.06 mg/L(↑);血沉:11 mm/h(↑);嗜酸性粒細(xì)胞絕對值:3.09×109/L(↑),嗜酸性粒細(xì)胞百分比:38.5%(↑);Hb:109 g/L(↓);血漿D-二聚體:1.45μg/mL(↑);氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP):2750.7 pg/mL(↑);肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶(CK-MB)陰性;肝腎功能無明顯異常,痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌群。經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲:LVEF為70%,三尖瓣中-重度反流,重度肺動脈高壓(估測收縮壓為102 mmHg),主動脈瓣及二尖瓣輕度反流,少量心包積液,左室舒張功能減弱。胸部CT:慢性支氣管炎、肺氣腫,雙肺纖維灶,右肺中下葉炎癥,雙側(cè)胸腔積液并臨近肺組織膨脹不全,心包少量積液。治療上予甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/(kg·d)靜脈輸注,迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量;低分子肝素預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生;頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、三聯(lián)霧化(乙酰半胱氨酸+吸入性糖皮質(zhì)激素+短效β2-受體激動劑)改善病人肺部癥狀。對病人行胸腔閉式引流,引流液檢查結(jié)果呈陰性。2020-07-05病人胸悶、憋喘癥狀明顯加重,出現(xiàn)陣發(fā)性心前區(qū)胸痛,心電圖示:Ⅱ、Ⅲ、V3~V6顯著ST段壓低;多處肢體導(dǎo)聯(lián)T波低平,V3、V4 T波倒置。實驗室檢查:NT-proBNP:11947.0 pg/mL(↑);超敏肌鈣蛋白T(Hs-cTnT):134.9 pg/mL(↑)。肺病科考慮病人出現(xiàn)急性非ST段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭(心衰),遂轉(zhuǎn)入心內(nèi)科。轉(zhuǎn)入心內(nèi)科后,在肺病科用藥基礎(chǔ)上,同時予雙重抗血小板、降脂、硝酸酯、β受體阻滯劑等冠心病二級預(yù)防,予質(zhì)子泵抑制劑(PPI)保護胃黏膜、伊伐布雷定控制心室率、利尿劑降低心臟負(fù)荷,采用左西孟旦增強心肌收縮力、改善冠脈血流,其后采用重組人腦利鈉肽擴血管、降低心臟前后負(fù)荷,改善心衰癥狀。因病人存在嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況,考慮病人可能為Loeffler心內(nèi)膜炎,而目前是否存在急性冠脈綜合征存疑。在繼續(xù)明確診斷時,病人拒絕行冠狀動脈造影及心肌活檢等檢查,故病人憋喘、胸痛癥狀明顯改善后,給予口服潑尼松、抗凝及抗心衰、冠心病二級預(yù)防等藥物治療后,病人出院治療。
2020-08-24病人因“陣發(fā)性胸悶憋喘3月余,加重伴雙小腿皮膚潰爛15 d”再次入住我院心內(nèi)科。病人此次入院胸悶、憋喘較前加重,雙小腿皮膚潰爛,雙下肢輕度可凹性水腫,乏力,無明顯心前區(qū)疼痛,偶咳嗽、咯白黏痰。實驗室檢查:NT-proBNP:7870.0 pg/mL(↑);CK-MB(質(zhì)量法):3.38 ng/mL(↑);hs-cTnT:259.8 pg/mL(↑);血漿D-二聚體:2.87μg/mL(↑);嗜酸性粒細(xì)胞絕對值:2.93×109/L(↑);嗜酸性粒細(xì)胞百分比:44.5%(↑);異常WBC形態(tài)檢查提示嗜酸性粒細(xì)胞比例增多;Hb:109 g/L;血鉀:2.93 mmol/L(↓);血鈉:133 mmol/L(↓);血常規(guī)及PCT、hs-CRP正常;血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌群;肝腎功能無明顯異常。心電圖:V5 ST段輕微壓低,冠狀動脈CT造影示陰性。經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲:心內(nèi)膜回聲增強,呈不同程度增厚(約6~12 mm)、以心尖部為主(見圖1),左室心尖部室壁運動減低;雙房、右室明顯擴大,升主動脈及肺動脈增寬,主動脈瓣輕中度反流,二尖瓣中重度反流(見圖2),三尖瓣重度反流(見圖2),重度肺動脈高壓(估測收縮壓為111 mmHg),左室限制性舒張功能減弱;Loffler心內(nèi)膜炎?雙下肢動靜脈彩超:雙小腿肌間靜脈血栓形成、微通。
圖1 心臟超聲示以心尖部為主的心內(nèi)膜不均勻增厚
圖2 心臟超聲示二尖瓣、三尖瓣反流信號
血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎常見致病菌,又因嗜酸性粒細(xì)胞增多,以及在心臟超聲提示下,診斷為Loffler心內(nèi)膜炎。而病人在口服潑尼松后未出現(xiàn)好轉(zhuǎn),考慮病人對皮質(zhì)類固醇藥物無反應(yīng)或反應(yīng)差。若不及時干預(yù),病人10年內(nèi)生存率將直線下降[1],故積極查明嗜酸性粒細(xì)胞增多的病因及程度,以便對癥治療使其計數(shù)恢復(fù)正常。
仔細(xì)詢問病人,否認(rèn)家族遺傳史,否認(rèn)既往過敏史,且血清嗜堿性粒細(xì)胞及IgE陰性;近期無旅游史;否認(rèn)疾病家族史;真菌D-葡聚糖檢測及曲霉菌試驗陰性,巨細(xì)胞病毒(CMV)-IgG及EB病毒抗體檢測均為陰性;感染系列、真菌涂片、血培養(yǎng)等檢查未見明顯異常。在排除掉遺傳性及繼發(fā)性相關(guān)可能后,行骨髓活檢分析,診斷示:骨髓增生活躍(G/E=6.91),粒系增生大致正常,以中、晚幼及以下階段細(xì)胞為主,嗜酸性粒細(xì)胞比值明顯增高(占32%)且形態(tài)異常(大小不均,胞漿內(nèi)空泡),紅系及單核系大致正常。血液腫瘤免疫分型示T大顆粒淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增多。T細(xì)胞受體(TCR)基因重排檢測示TCRG、TCRD基因克隆性重排。骨髓異常增生綜合征(MDS)克隆性分析20種基因突變檢測示樣本DNMT3A基因上檢測到一個缺失突變:c.699dclC(p.Glu235fs)(突變頻率為22.12%)。熒光原位雜交(FISH)檢測示CHIC2基因缺失陽性,導(dǎo)致FIP1L1/PDGFRA融合。
確診病人應(yīng)為原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilia,HEN)所致Loeffler心內(nèi)膜炎。最后明確診斷:(1)嗜酸性粒細(xì)胞增多性心內(nèi)膜炎;(2)原發(fā)性HEN,伴FIP1L1/PDGFRA融合、DNMT3A基因缺失突變、TCR基因重排陽性、T大顆粒淋巴細(xì)胞增多;(3)慢性心力衰竭急性失代償(NYHA分級 Ⅳ級);(4)下肢深靜脈血栓形成;(5)社區(qū)獲得性肺炎;(6)雙下肢潰瘍;(7)肺氣腫。在繼續(xù)抗心衰、冠心病二級預(yù)防、曲美他嗪改善心肌代謝、抗生素消炎抗感染等治療基礎(chǔ)上,據(jù)指南[1,5]給予醋酸潑尼松片聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d。出院時病人再次復(fù)查血常規(guī):嗜酸性粒細(xì)胞絕對值為0.04×109/L,嗜酸性粒細(xì)胞百分比為0.5%。已恢復(fù)至正常范圍。后期進行2個月的隨訪,病人嗜酸性粒細(xì)胞均為陰性,且憋喘、胸痛癥狀基本消失。經(jīng)胸心臟超聲顯示,心內(nèi)膜的肥厚基本消失,且心肌運動協(xié)調(diào),各瓣膜反流均有明顯改善。
2.1 Loeffler心內(nèi)膜炎 Loeffler心內(nèi)膜炎為HEN所致心臟器官受損,病理生理學(xué)機制尚不明確,可能與嗜酸性粒細(xì)胞增多后對心肌細(xì)胞廣泛浸潤和(或)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積有關(guān)[5]??煞譃榧毙匝仔詨乃榔?、血栓形成期、纖維化期3期[1]。臨床表現(xiàn)多為乏力、胸悶、憋喘等進行性心衰表現(xiàn),也可出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物升高且胸痛的急性冠脈綜合征表現(xiàn)[1],極易被誤診為心肌梗死、感染性心內(nèi)膜炎、急性心衰等其他急性心臟病。
實驗室檢查以嗜酸性粒細(xì)胞增多>1.5×109/L為主,伴NT-proBNP、hs-cTnT等水平的升高;心電圖多為ST-T改變;心臟超聲多為限制性心肌病改變,心內(nèi)膜及其下心肌增厚,心室腔縮小,舒張期功能受限,伴或不伴心室血栓形成,瓣膜(以二尖瓣為主)及冠狀動脈受累;病理活檢:在纖維組織增厚及炎癥相關(guān)的區(qū)域內(nèi),以嗜酸性粒細(xì)胞增多為主[6-7]。
目前皮質(zhì)類固醇藥物仍是治療Loeffler心內(nèi)膜炎使用最廣泛并且最有效的一線藥物,大多數(shù)病人在單藥治療1個月后即可部分甚至完全緩解[1]。故尚未明確病因時,首選的一線治療方案為:皮質(zhì)類固醇藥物及抗凝藥物聯(lián)合治療,以迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量并預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生,同時改善嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟器官功能受損,其后再明確病因并予對癥藥物,尤其是在病人服用皮質(zhì)類固醇藥物效果不佳時,明確病因的意義就更不容置疑。
HEN分為遺傳性、繼發(fā)性、原發(fā)性和意義未定四大類,原發(fā)性HEN指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆[3],本例即為原發(fā)性HEN。因在原發(fā)性HEN病人中發(fā)現(xiàn)FIP1L1/PDGFRA融合基因的發(fā)生頻率很高,原發(fā)性HEN已被重新歸為慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病,目前治療原發(fā)性HEN最有效的藥物是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼[8]。且有研究提示,分子靶向藥物治療慢性粒細(xì)胞白血病較造血干細(xì)胞移植,能獲得較高的治療反應(yīng)率和生存率[9]。伊馬替尼高度選擇性地作用于癌基因激酶,可阻斷其ATP結(jié)合位點,抑制其活性與增殖,在發(fā)揮藥效的同時不影響正常細(xì)胞的成長,安全性較高[10]。而伊馬替尼只在涉及PDGFRA或PDGFRB重排的病人中有效[8]。
2.2 病案分析 雖然在沒有明確的器官受累和功能障礙時,迄今尚無何時啟動治療及是否需要治療的共識,但是病人第一次入院已出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多介導(dǎo)的心、肺器官受累及功能障礙,故采取緊急處理,給予靜脈輸注甲潑尼龍1 mg/(kg·d)及低分子肝素抗凝,以迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量并預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生。同時對病人肺部炎性改變及心肌損傷、心衰等進行常規(guī)治療。
病人第二次入院時出現(xiàn)HEN介導(dǎo)的皮膚、心臟、肺器官受累及功能障礙,且出現(xiàn)下肢深靜脈血栓。病人心肌損傷標(biāo)志物明顯升高,但是心電圖無明顯動態(tài)演變,且冠狀動脈CT造影陰性,故考慮非急性冠脈綜合征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及反流束沖擊心肌內(nèi)膜導(dǎo)致。在已經(jīng)排除感染性心內(nèi)膜炎的前提下,雖然心臟超聲未發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)血栓,但是下肢深靜脈血栓的形成、嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多、多處器官的受累以及心內(nèi)膜增厚、二尖瓣反流加重等表現(xiàn),依舊明顯提示病人為Loffler心內(nèi)膜炎。Loffler心內(nèi)膜炎多伴隨心腔血栓,是因為嗜酸性粒細(xì)胞增多具有高凝狀態(tài),可影響凝血系統(tǒng)形成血栓,但是栓塞可發(fā)生于心內(nèi)膜、胸部、雙下肢等任何部位[5-6]。又在排除遺傳性HEN、繼發(fā)性HEN之后,積極行骨髓活檢等檢查明確病人HEN的分類以便對癥治療。最終查明病人為原發(fā)性HEN導(dǎo)致的Loffler心內(nèi)膜炎,故據(jù)指南[5]給予醋酸潑尼松片聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d,病人嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)逐漸恢復(fù)至正常水平。
Loeffler心內(nèi)膜炎的診療主要依靠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療,我們不僅要做到熟知疾病,開闊診療思維,同時還要堅持勸說病人完善必要的檢查,若病人第一次即完善相關(guān)檢查,則可對癥用藥,不會再發(fā)生第二次住院。