張守嶺 鄭亮 陸峰

Loeffler心內(nèi)膜炎男性較多見，其特征是心肌中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和脫顆粒，導(dǎo)致炎癥、組織損傷、血栓形成，最終心肌纖維化發(fā)展為限制性心肌病，出現(xiàn)一側(cè)或兩側(cè)心室順應(yīng)性急劇下降的急性舒張功能障礙[1-3]。臨床癥狀表現(xiàn)無特異性，大多表現(xiàn)為呼吸急促、肺水腫等心衰癥狀[4]，或胸痛等急性冠脈綜合征癥狀[1]。由于此病臨床極為少見，且發(fā)病初期無明顯特征性臨床癥狀，經(jīng)常出現(xiàn)不能及時(shí)診治的情況。本文報(bào)道我院收治的1例Loeffler心內(nèi)膜炎病案，希望能為臨床診治帶來幫助。

1 病例資料

病人，男，69歲，2020-07-04因“咳嗽咯痰反復(fù)發(fā)作1年，加重伴胸悶憋喘2個(gè)月”入院。病人入院前1年反復(fù)咳嗽、咯痰，入院2個(gè)月前偶感風(fēng)寒后出現(xiàn)胸悶、憋喘，就診于社區(qū)醫(yī)院，具體不詳，效果不佳，之后癥狀反復(fù)發(fā)作。2020-06-25病人左側(cè)腰部帶狀皰疹發(fā)作，就診于社區(qū)醫(yī)院，給予“更昔洛韋、甲鈷胺、維生素B1”等藥物后，出現(xiàn)胸悶、憋喘、頭暈等癥狀，且隨后發(fā)生暈厥，予肌注“異丙嗪”后癥狀緩解。2020-06-26 19時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱(38.1 ℃)，且憋喘、咳嗽、咳痰加重，實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)WBC升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多，胸部CT提示雙肺炎性改變、胸腔及心包積液等，治療后未見好轉(zhuǎn)，故于我院肺病科就診，收入院診療。入院見：咳嗽，咯白黏痰，胸悶、憋喘，緩行5 m即覺癥狀明顯加重，難以平臥，乏力。病人否認(rèn)既往心、腦、肺等相關(guān)病史。入院查體：體溫：36.6 ℃，脈搏：110 次/min，呼吸：20 次/min，血壓：108/70 mmHg，SpO2：93%(吸氧 2.5 L/min)。頸靜脈充盈，左側(cè)肋間可查及帶狀分布皮損，大部分已結(jié)痂。雙下肺呼吸音低，余呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。心律齊整，三尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音3/6級，雙下肢中度可凹性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：WBC及降鈣素原(PCT)未見升高；hs-CRP：44.06 mg/L(↑)；血沉：11 mm/h(↑)；嗜酸性粒細(xì)胞絕對值：3.09×109/L(↑)，嗜酸性粒細(xì)胞百分比：38.5%(↑)；Hb：109 g/L(↓)；血漿D-二聚體：1.45μg/mL(↑)；氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)：2750.7 pg/mL(↑)；肌鈣蛋白I及肌酸激酶同工酶(CK-MB)陰性；肝腎功能無明顯異常，痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌群。經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲：LVEF為70%，三尖瓣中-重度反流，重度肺動(dòng)脈高壓(估測收縮壓為102 mmHg)，主動(dòng)脈瓣及二尖瓣輕度反流，少量心包積液，左室舒張功能減弱。胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺纖維灶，右肺中下葉炎癥，雙側(cè)胸腔積液并臨近肺組織膨脹不全，心包少量積液。治療上予甲潑尼龍琥珀酸鈉1 mg/(kg·d)靜脈輸注，迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量；低分子肝素預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生；頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、三聯(lián)霧化(乙酰半胱氨酸+吸入性糖皮質(zhì)激素+短效β2-受體激動(dòng)劑)改善病人肺部癥狀。對病人行胸腔閉式引流，引流液檢查結(jié)果呈陰性。2020-07-05病人胸悶、憋喘癥狀明顯加重，出現(xiàn)陣發(fā)性心前區(qū)胸痛，心電圖示：Ⅱ、Ⅲ、V3～V6顯著ST段壓低；多處肢體導(dǎo)聯(lián)T波低平，V3、V4 T波倒置。實(shí)驗(yàn)室檢查：NT-proBNP：11947.0 pg/mL(↑)；超敏肌鈣蛋白T(Hs-cTnT)：134.9 pg/mL(↑)。肺病科考慮病人出現(xiàn)急性非ST段抬高型心肌梗死合并急性心力衰竭(心衰)，遂轉(zhuǎn)入心內(nèi)科。轉(zhuǎn)入心內(nèi)科后，在肺病科用藥基礎(chǔ)上，同時(shí)予雙重抗血小板、降脂、硝酸酯、β受體阻滯劑等冠心病二級預(yù)防，予質(zhì)子泵抑制劑(PPI)保護(hù)胃黏膜、伊伐布雷定控制心室率、利尿劑降低心臟負(fù)荷，采用左西孟旦增強(qiáng)心肌收縮力、改善冠脈血流，其后采用重組人腦利鈉肽擴(kuò)血管、降低心臟前后負(fù)荷，改善心衰癥狀。因病人存在嗜酸性粒細(xì)胞增多的情況，考慮病人可能為Loeffler心內(nèi)膜炎，而目前是否存在急性冠脈綜合征存疑。在繼續(xù)明確診斷時(shí)，病人拒絕行冠狀動(dòng)脈造影及心肌活檢等檢查，故病人憋喘、胸痛癥狀明顯改善后，給予口服潑尼松、抗凝及抗心衰、冠心病二級預(yù)防等藥物治療后，病人出院治療。

2020-08-24病人因“陣發(fā)性胸悶憋喘3月余，加重伴雙小腿皮膚潰爛15 d”再次入住我院心內(nèi)科。病人此次入院胸悶、憋喘較前加重，雙小腿皮膚潰爛，雙下肢輕度可凹性水腫，乏力，無明顯心前區(qū)疼痛，偶咳嗽、咯白黏痰。實(shí)驗(yàn)室檢查：NT-proBNP：7870.0 pg/mL(↑)；CK-MB(質(zhì)量法)：3.38 ng/mL(↑)；hs-cTnT：259.8 pg/mL(↑)；血漿D-二聚體：2.87μg/mL(↑)；嗜酸性粒細(xì)胞絕對值：2.93×109/L(↑)；嗜酸性粒細(xì)胞百分比：44.5%(↑)；異常WBC形態(tài)檢查提示嗜酸性粒細(xì)胞比例增多；Hb：109 g/L；血鉀：2.93 mmol/L(↓);血鈉：133 mmol/L(↓)；血常規(guī)及PCT、hs-CRP正常；血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)致病菌群；肝腎功能無明顯異常。心電圖：V5 ST段輕微壓低，冠狀動(dòng)脈CT造影示陰性。經(jīng)胸心臟彩色多普勒超聲：心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，呈不同程度增厚(約6～12 mm)、以心尖部為主(見圖1)，左室心尖部室壁運(yùn)動(dòng)減低；雙房、右室明顯擴(kuò)大，升主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈增寬，主動(dòng)脈瓣輕中度反流，二尖瓣中重度反流(見圖2)，三尖瓣重度反流(見圖2)，重度肺動(dòng)脈高壓(估測收縮壓為111 mmHg)，左室限制性舒張功能減弱；Loffler心內(nèi)膜炎？雙下肢動(dòng)靜脈彩超：雙小腿肌間靜脈血栓形成、微通。

圖1 心臟超聲示以心尖部為主的心內(nèi)膜不均勻增厚

圖2 心臟超聲示二尖瓣、三尖瓣反流信號

血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎常見致病菌，又因嗜酸性粒細(xì)胞增多，以及在心臟超聲提示下，診斷為Loffler心內(nèi)膜炎。而病人在口服潑尼松后未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，考慮病人對皮質(zhì)類固醇藥物無反應(yīng)或反應(yīng)差。若不及時(shí)干預(yù)，病人10年內(nèi)生存率將直線下降[1]，故積極查明嗜酸性粒細(xì)胞增多的病因及程度，以便對癥治療使其計(jì)數(shù)恢復(fù)正常。

仔細(xì)詢問病人，否認(rèn)家族遺傳史，否認(rèn)既往過敏史，且血清嗜堿性粒細(xì)胞及IgE陰性；近期無旅游史；否認(rèn)疾病家族史；真菌D-葡聚糖檢測及曲霉菌試驗(yàn)陰性，巨細(xì)胞病毒(CMV)-IgG及EB病毒抗體檢測均為陰性；感染系列、真菌涂片、血培養(yǎng)等檢查未見明顯異常。在排除掉遺傳性及繼發(fā)性相關(guān)可能后，行骨髓活檢分析，診斷示：骨髓增生活躍(G/E=6.91)，粒系增生大致正常，以中、晚幼及以下階段細(xì)胞為主，嗜酸性粒細(xì)胞比值明顯增高(占32%)且形態(tài)異常(大小不均，胞漿內(nèi)空泡)，紅系及單核系大致正常。血液腫瘤免疫分型示T大顆粒淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比例明顯增多。T細(xì)胞受體(TCR)基因重排檢測示TCRG、TCRD基因克隆性重排。骨髓異常增生綜合征(MDS)克隆性分析20種基因突變檢測示樣本DNMT3A基因上檢測到一個(gè)缺失突變：c.699dclC(p.Glu235fs)(突變頻率為22.12%)。熒光原位雜交(FISH)檢測示CHIC2基因缺失陽性，導(dǎo)致FIP1L1/PDGFRA融合。

確診病人應(yīng)為原發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(hypereosinophilia,HEN)所致Loeffler心內(nèi)膜炎。最后明確診斷：(1)嗜酸性粒細(xì)胞增多性心內(nèi)膜炎；(2)原發(fā)性HEN，伴FIP1L1/PDGFRA融合、DNMT3A基因缺失突變、TCR基因重排陽性、T大顆粒淋巴細(xì)胞增多；(3)慢性心力衰竭急性失代償(NYHA分級 Ⅳ級)；(4)下肢深靜脈血栓形成；(5)社區(qū)獲得性肺炎；(6)雙下肢潰瘍；(7)肺氣腫。在繼續(xù)抗心衰、冠心病二級預(yù)防、曲美他嗪改善心肌代謝、抗生素消炎抗感染等治療基礎(chǔ)上，據(jù)指南[1,5]給予醋酸潑尼松片聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d。出院時(shí)病人再次復(fù)查血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞絕對值為0.04×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞百分比為0.5%。已恢復(fù)至正常范圍。后期進(jìn)行2個(gè)月的隨訪，病人嗜酸性粒細(xì)胞均為陰性，且憋喘、胸痛癥狀基本消失。經(jīng)胸心臟超聲顯示，心內(nèi)膜的肥厚基本消失，且心肌運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，各瓣膜反流均有明顯改善。

2 討論

2.1 Loeffler心內(nèi)膜炎 Loeffler心內(nèi)膜炎為HEN所致心臟器官受損，病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確，可能與嗜酸性粒細(xì)胞增多后對心肌細(xì)胞廣泛浸潤和(或)嗜酸性粒細(xì)胞顆粒蛋白廣泛沉積有關(guān)[5]?？煞譃榧毙匝仔詨乃榔?、血栓形成期、纖維化期3期[1]。臨床表現(xiàn)多為乏力、胸悶、憋喘等進(jìn)行性心衰表現(xiàn)，也可出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物升高且胸痛的急性冠脈綜合征表現(xiàn)[1]，極易被誤診為心肌梗死、感染性心內(nèi)膜炎、急性心衰等其他急性心臟病。

實(shí)驗(yàn)室檢查以嗜酸性粒細(xì)胞增多>1.5×109/L為主，伴NT-proBNP、hs-cTnT等水平的升高；心電圖多為ST-T改變；心臟超聲多為限制性心肌病改變，心內(nèi)膜及其下心肌增厚，心室腔縮小，舒張期功能受限，伴或不伴心室血栓形成，瓣膜(以二尖瓣為主)及冠狀動(dòng)脈受累；病理活檢：在纖維組織增厚及炎癥相關(guān)的區(qū)域內(nèi)，以嗜酸性粒細(xì)胞增多為主[6-7]。

目前皮質(zhì)類固醇藥物仍是治療Loeffler心內(nèi)膜炎使用最廣泛并且最有效的一線藥物，大多數(shù)病人在單藥治療1個(gè)月后即可部分甚至完全緩解[1]。故尚未明確病因時(shí)，首選的一線治療方案為：皮質(zhì)類固醇藥物及抗凝藥物聯(lián)合治療，以迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量并預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生，同時(shí)改善嗜酸性粒細(xì)胞介導(dǎo)的心臟器官功能受損，其后再明確病因并予對癥藥物，尤其是在病人服用皮質(zhì)類固醇藥物效果不佳時(shí)，明確病因的意義就更不容置疑。

HEN分為遺傳性、繼發(fā)性、原發(fā)性和意義未定四大類，原發(fā)性HEN指嗜酸性粒細(xì)胞起源于血液腫瘤克隆[3]，本例即為原發(fā)性HEN。因在原發(fā)性HEN病人中發(fā)現(xiàn)FIP1L1/PDGFRA融合基因的發(fā)生頻率很高，原發(fā)性HEN已被重新歸為慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病，目前治療原發(fā)性HEN最有效的藥物是酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼[8]。且有研究提示，分子靶向藥物治療慢性粒細(xì)胞白血病較造血干細(xì)胞移植，能獲得較高的治療反應(yīng)率和生存率[9]。伊馬替尼高度選擇性地作用于癌基因激酶，可阻斷其ATP結(jié)合位點(diǎn)，抑制其活性與增殖，在發(fā)揮藥效的同時(shí)不影響正常細(xì)胞的成長，安全性較高[10]。而伊馬替尼只在涉及PDGFRA或PDGFRB重排的病人中有效[8]。

2.2 病案分析 雖然在沒有明確的器官受累和功能障礙時(shí)，迄今尚無何時(shí)啟動(dòng)治療及是否需要治療的共識，但是病人第一次入院已出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多介導(dǎo)的心、肺器官受累及功能障礙，故采取緊急處理，給予靜脈輸注甲潑尼龍1 mg/(kg·d)及低分子肝素抗凝，以迅速降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量并預(yù)防血栓形成及栓塞事件發(fā)生。同時(shí)對病人肺部炎性改變及心肌損傷、心衰等進(jìn)行常規(guī)治療。

病人第二次入院時(shí)出現(xiàn)HEN介導(dǎo)的皮膚、心臟、肺器官受累及功能障礙，且出現(xiàn)下肢深靜脈血栓。病人心肌損傷標(biāo)志物明顯升高，但是心電圖無明顯動(dòng)態(tài)演變，且冠狀動(dòng)脈CT造影陰性，故考慮非急性冠脈綜合征為嗜酸性粒細(xì)胞浸潤及反流束沖擊心肌內(nèi)膜導(dǎo)致。在已經(jīng)排除感染性心內(nèi)膜炎的前提下，雖然心臟超聲未發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)血栓，但是下肢深靜脈血栓的形成、嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多、多處器官的受累以及心內(nèi)膜增厚、二尖瓣反流加重等表現(xiàn)，依舊明顯提示病人為Loffler心內(nèi)膜炎。Loffler心內(nèi)膜炎多伴隨心腔血栓，是因?yàn)槭人嵝粤＜?xì)胞增多具有高凝狀態(tài)，可影響凝血系統(tǒng)形成血栓，但是栓塞可發(fā)生于心內(nèi)膜、胸部、雙下肢等任何部位[5-6]。又在排除遺傳性HEN、繼發(fā)性HEN之后，積極行骨髓活檢等檢查明確病人HEN的分類以便對癥治療。最終查明病人為原發(fā)性HEN導(dǎo)致的Loffler心內(nèi)膜炎，故據(jù)指南[5]給予醋酸潑尼松片聯(lián)合甲磺酸伊馬替尼膠囊100 mg/d，病人嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸恢復(fù)至正常水平。

Loeffler心內(nèi)膜炎的診療主要依靠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，我們不僅要做到熟知疾病，開闊診療思維，同時(shí)還要堅(jiān)持勸說病人完善必要的檢查，若病人第一次即完善相關(guān)檢查，則可對癥用藥，不會再發(fā)生第二次住院。