焦 誠,崔興堯，劉 偉

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的不斷進步，乳腺癌的診療在不斷發(fā)展中，步入了精準醫(yī)療時代，并逐漸形成了以生物學特性為指導的多學科綜合治療模式。其中，新輔助化療因其可以有效降低腫瘤分期并提高保乳率。前哨淋巴結(jié)活檢目前已成為臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者腋窩手術(shù)的標準術(shù)式[1]。接受新輔助化療的患者行前哨淋巴結(jié)活檢是目前乳腺癌的研究熱點[2]。本文回顧性分析近年來關(guān)于乳腺癌新輔助化療后行前哨淋巴結(jié)活檢的相關(guān)研究，探討新輔助化療后應用前哨淋巴結(jié)活檢的研究進展。

1 新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的可行性

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[3]認為新輔助化療的作用包括將不可手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌；將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩的乳腺癌；獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導后續(xù)治療。新輔助化療目前已經(jīng)成為局部晚期乳腺癌患者的標準治療而被廣泛應用[4-5]。

多項臨床試驗驗證了前哨淋巴結(jié)活檢的重要作用[6-7]，使用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃可以使患者免除術(shù)后上肢水腫、感覺異常等手術(shù)并發(fā)癥，且不對患者的預后產(chǎn)生影響。前哨淋巴結(jié)活檢適用于腋窩淋巴結(jié)臨床陰性的患者。對于接受新輔助化療的患者，根據(jù)其腋窩淋巴結(jié)情況不同，采取前哨淋巴結(jié)活檢的可行性亦不相同。對于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，在接受新輔助化療后采用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃的可行性，已經(jīng)得到了包括Sentina和ACOSOG1071研究在內(nèi)的多項臨床研究的證實[8-11]，并進入St.Gallen專家共識成為推薦治療方案[12]。TADROS等[13]的研究結(jié)果顯示，在入組的527例接受新輔助化療的腋窩淋巴結(jié)臨床陰性的早期乳腺癌患者中，新輔助化療后達到完全緩解的T1N0M0、T2N0M0的HER-2陽性或三陰性患者幾乎無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VAN等[14]的研究結(jié)果顯示，新輔助化療后乳腺MRI檢查有放射完全反應(rCR)的HER-2陽性或三陰性患者腋窩淋巴結(jié)陽性率<3%。對于這部分患者，不僅使用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)活檢是可行的，并且可以進一步考慮免除腋窩手術(shù)。

在新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陽性的患者中，20%～60%的患者可通過新輔助化療使腋窩淋巴結(jié)降級[15-16]。OGAWA等[17]研究結(jié)果顯示,在ycN0患者中使用前哨淋巴結(jié)活檢并不影響患者總體生存。SANCHES等[18]研究結(jié)果顯示,在cN1/2-ycN0患者中，行前哨淋巴結(jié)活檢與腋窩淋巴結(jié)清掃后3年總生存率無明顯差異。KAHLER-RIBERO-FONTANA等[19]研究顯示，在cN1/2-ycN0患者中行前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃后5年及10年總生存率無明顯差異。但以上研究入組病例有限，且多為單中心研究，在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中使用前哨淋巴結(jié)活檢尚缺乏多中心大樣本臨床研究結(jié)果支持，安全性與可行性尚存在爭議。

2 前哨淋巴結(jié)活檢在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰患者中的應用

前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率是反映前哨淋巴結(jié)活檢開展情況的重要指標[20]。過高的假陰性率會導致存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者未行腋窩淋巴結(jié)清掃，使已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腋窩淋巴結(jié)被遺漏，進而增加了腫瘤腋窩復發(fā)的風險，也影響對腫瘤分期的判斷。國內(nèi)外的指南均認為，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率應<10%[1,3]，在滿足此要求的前提下，假陰性事件不影響患者術(shù)后的腫瘤復發(fā)和生存情況[21]。

一項回顧性分析顯示，超過1/4的患者新輔助化療后取得的前哨淋巴結(jié)與新輔助化療前使用PET-CT顯示的腋窩陽性淋巴結(jié)存在差異[22]。對于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)臨床陽性、治療后轉(zhuǎn)陰的患者，在接受新輔助化療后被殺滅的腫瘤細胞、脫落的大塊病理組織以及誘導的炎癥反應均可以引起腋窩淋巴管的纖維化，改變可能的淋巴引流路徑，影響前哨淋巴結(jié)的檢出，存在增加假陰性事件的可能。

一項meta分析納入了23項臨床研究中的1521例新輔助化療后行前哨淋巴結(jié)活檢以及腋窩淋巴結(jié)清掃的患者，前哨淋巴結(jié)活檢評估腋窩狀態(tài)的準確率為89%，假陰性率為13%[23]。有研究結(jié)果顯示，在接受新輔助化療腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為8.4%[24]，但這可能與該研究入組病例數(shù)較少有關(guān)。

盡管相關(guān)臨床試驗在前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率方面尚未提供決定性的證據(jù)和支持，但是相關(guān)臨床試驗的結(jié)果確實已經(jīng)改變了臨床決策。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫納入統(tǒng)計的新輔助化療腋窩淋巴結(jié)陽性轉(zhuǎn)陰的患者中，腋窩淋巴結(jié)清掃比例下降[25]。

3 降低新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率的措施

較高的假陰性率使在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中免除腋窩淋巴結(jié)清掃存在風險，成為阻礙在此類患者中使用前哨淋巴結(jié)活檢的主要因素。降低前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率，成為目前主要的研究方向。

大量的研究表明，前哨淋巴結(jié)的檢出數(shù)與前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率密切相關(guān)，隨著檢出數(shù)目的增加，假陰性率逐漸降低。BONNEAU[26]認為，結(jié)合患者術(shù)后生存及復發(fā)情況，前哨淋巴結(jié)活檢的適宜取材數(shù)目應≥3枚。一項2018年進行的納入13個獨立研究以及1291例患者的meta分析顯示，前哨淋巴結(jié)活檢的準確率為90%，假陰性率為14%[27]。在亞組分析中，切除1個淋巴結(jié)假陰性率為20%，切除2個淋巴結(jié)假陰性率為12%，切除3個或3個以上淋巴結(jié)假陰性率為4%。一項2019年的回顧性分析認為，≥3枚的前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)可以確保假陰性率滿足要求[28]。由于前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)在同等技術(shù)水平情況下，僅與患者腋窩淋巴管結(jié)構(gòu)相關(guān)，因此對于行前哨淋巴結(jié)活檢的患者，其前哨淋巴結(jié)的檢出數(shù)無法人為干預，但是否可以通過限定前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)選擇免除腋窩淋巴結(jié)清掃的適宜患者，仍需進一步的研究。

在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中，進一步篩選適宜人群也可能降低假陰性率。GANEA 2研究共納入了957例患者，在經(jīng)新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中，假陰性率為11.9%，而進一步選擇其中無淋巴管侵犯和剩余的乳腺腫瘤直徑<5 mm的患者，假陰性率可進一步降低至3.7%[10]。2018年的一項納入了98例新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰患者的研究顯示，前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率為12%，而其中新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)分期為cN1的患者前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率僅為4.2%。WU等[29]的研究結(jié)果顯示，為了使前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率滿足指南要求，新輔助化療后行前哨淋巴結(jié)活檢的適應人群應僅限于從cN0降至ycN0或從cN1降至ycN0的患者。也有研究結(jié)果顯示，由于新輔助化療對于不同分子病理分型的乳腺癌療效不同，不同分型的乳腺癌在新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢結(jié)果也會產(chǎn)生差異[30-31]，這可能有助于進一步挑選免除腋窩淋巴結(jié)清掃的適宜人群。

部分學者也在探討通過改進術(shù)前影像學評估技術(shù)降低新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率的可能。在術(shù)前評估中，超聲被認為是有效而精確的評估方式[16]。一項ACOSOG1071的后續(xù)研究納入了611例接受新輔助化療患者，采集患者新輔助化療后的超聲圖像信息以及術(shù)后病理情況并分析，證明短軸直徑較長、長軸直徑較長、皮質(zhì)增厚、脂肪門等因素可能和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)有關(guān)[32]。IWAMOTO等[33]的研究結(jié)果顯示，使用Z1071研究的數(shù)據(jù)，進一步將前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)前的超聲按照淋巴結(jié)門及淋巴結(jié)皮質(zhì)的影像學表現(xiàn)分為六種不同的淋巴結(jié)表型，不同超聲表型的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)有顯著差異。多項研究結(jié)果顯示，術(shù)前MRI影像學表現(xiàn)可能影響術(shù)前對腋窩淋巴結(jié)的臨床評估，進而影響前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率[34-35]。

部分研究顯示，術(shù)前淋巴結(jié)定位技術(shù)可降低前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率，近年來研究結(jié)果顯示，靶向腋窩清掃技術(shù)和前哨淋巴結(jié)活檢聯(lián)合有助于更加準確的判斷腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)[36-38]。KIM等[39]研究結(jié)果顯示，在新輔助化療前使用超聲定位夾標記陽性淋巴結(jié)，進而在新輔助化療腋窩轉(zhuǎn)陰后前哨淋巴結(jié)活檢操作中指導取材是可行的，相比單純行前哨淋巴結(jié)活檢，標記后取材的腋窩淋巴結(jié)可以更加有效的預測腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。PARK等[40]研究結(jié)果顯示，使用charcoal tattooing技術(shù)在新輔助化療前標記腋窩陽性淋巴結(jié)，并在新輔助化療后將標記的淋巴結(jié)與取材的前哨淋巴結(jié)合并作為判斷腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的標準，獲得了<5%的假陰性率。SISO等[41]研究結(jié)果顯示，在新輔助化療前使用超聲定位夾定位腋窩陽性淋巴結(jié)后行前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率僅為4.1%。BALASUBRAMANIAN等[42]研究結(jié)果顯示，使用金屬絲穿刺定位方法可以降低前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率。此外碳懸液標記、125I標記、皮痕切除腋窩淋巴結(jié)技術(shù)、實時吲哚菁綠熒光成像技術(shù)等手段均被證實可以有效降低前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率[43]。

在前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)中使用雙重顯影的方法可以有效降低假陰性率。JUNG等[44]的研究結(jié)果顯示，使用吲哚菁綠熒光加放射性同位素的雙重顯影方式可以提高新輔助化療后前哨淋巴結(jié)的檢出率，從而降低假陰性率。SUN等[45]研究結(jié)果顯示，雙重顯影方式可以有效降低前哨淋巴結(jié)的假陰性率。BERBEROGLU等[46]的研究結(jié)果顯示，采用γ放射性核素顯影聯(lián)合傳統(tǒng)顯影的方式進行前哨淋巴結(jié)的染色，假陰性率為5.7%。

由于影響新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢假陰性率的因素較多，不少學者也試圖建立預測腋窩非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的模型，以期選擇出適合在前哨淋巴結(jié)活檢后免除腋窩清掃的患者。一項納入120例新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢陽性患者的臨床試驗顯示，將生物學亞型、分級、臨床淋巴結(jié)狀態(tài)、最大前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的體積和陽性前哨淋巴結(jié)數(shù)目納入臨床預測模型可以取得較好的判別力[47]，這可能有助于前哨淋巴結(jié)活檢后腋窩處理的臨床決策。ZHANG等[48]建立了預測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的模型，其中新輔助化療前的淋巴結(jié)狀況、新輔助化療后的腋窩超聲狀態(tài)、前哨淋巴結(jié)數(shù)目和前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目是新輔助化療后乳腺癌非前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立預測因素，該模型在70例測試病例中取得了較好的預測結(jié)果。

4 小結(jié)

對于新輔助化療前腋窩淋巴結(jié)陰性的患者，在接受新輔助化療后采用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃是安全可行的；在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中，使用前哨淋巴結(jié)活檢的安全性尚存在爭議，較高的假陰性率是阻礙使用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩清掃的主要因素。前哨淋巴結(jié)檢出數(shù)≥3枚、改進腋窩狀態(tài)臨床評估技術(shù)、新輔助化療前標記腋窩陽性淋巴結(jié)、前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)中使用雙重顯影技術(shù)等方式均可以提高前哨淋巴結(jié)活檢的準確率，降低其假陰性率。而通過臨床數(shù)據(jù)所建立的新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)預測模型，可能有助于在新輔助化療后腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者中使用前哨淋巴結(jié)活檢代替腋窩淋巴結(jié)清掃的臨床決策。