許靜涌 楊尹默

手術后胰瘺(postoperative pancreatic fistula，POPF)是胰十二指腸切除、胰體尾切除、部分胰腺切除等術后發(fā)生的胰管與外界的異常交通。根據(jù)中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組中國胰腺數(shù)據(jù)中心(China Pancreas Data Center,CPDC)2022年發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，我國胰腺癌術后A級胰瘺即生化漏的發(fā)生率為58.0%，臨床相關胰瘺中B級胰瘺為25.5%，C級胰瘺為2.5%，是胰腺術后發(fā)生率最高的并發(fā)癥[1]，也是引發(fā)術后出血、感染等局部及全身并發(fā)癥、導致不良結局的主要原因。

一、術后胰瘺的診斷與分級

術后胰瘺的診斷一直沿用國際胰腺外科研究小組(international study group of pancreatic surgery，ISGPS)發(fā)布的定義標準。2005年ISGPS推出第一版定義與分級方法，旨在統(tǒng)一認識，能夠在同一標準之下進行學術交流[2]。歷經(jīng)11年的臨床驗證，該標準獲得廣泛認可與應用，但也顯現(xiàn)出一些不足及缺陷，主要是在對A級及C級胰瘺的定義方面不夠確切，臨床相關性不強，使不同機構、不同學者在應用過程中對A級及C級胰瘺的歸類存在模糊及灰色地帶，易致混淆。因此，ISGPS于2016年對2005年版的標準進行了更新與修訂[3]，診斷方面仍沿用術后第3天引流液淀粉酶高于正常血淀粉酶上限3倍的標準。在分級方面，新標準更加注重將胰瘺導致的臨床結局及所需要的干預方式作為判斷依據(jù)。將既往單純引流液淀粉酶升高而未導致臨床癥狀及醫(yī)療行為改變的A級胰瘺定義為生化漏(bioleakage)，即其只有檢驗學意義，而無臨床意義，不再納入胰瘺的統(tǒng)計范疇之內(nèi)。新標準對C級胰瘺的定義更加明確，即因胰瘺導致的器官功能不全、再次手術或病人死亡。B級胰瘺涵蓋的范疇較為寬泛，包括需要保留引流管超過3周、合并感染但無器官功能不全、胰瘺所致并發(fā)癥需要經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等措施干預等?；谝券浰屡R床結局的差異，是否需要對B級胰瘺進一步細化分層，仍存在爭議。我們團隊基于兩個中心的回顧性研究，將B級胰瘺是否需要進行有創(chuàng)性干預分為B1級和B2級胰瘺，結果顯示(B1級胰瘺病人無需經(jīng)皮穿刺引流、內(nèi)鏡、介入等有創(chuàng)性干預，該級病人的圍手術期其他并發(fā)癥發(fā)生率、術后住院時間和住院費用等均與生化漏病人相當)而B2級胰瘺即需要有創(chuàng)干預者的相關預后指標與前者存在顯著性差異，提示將B級胰瘺進一步分層具有合理性[4]。也有學者建議，將無需有創(chuàng)性干預的B級胰瘺即我們分類的B1級胰瘺，進一步分層為單純帶管超過3周組和內(nèi)科干預組，也得出相似結論[5]。

需要特別強調(diào)，胰瘺的診斷有賴于術后對腹腔引流的淀粉酶檢測，建立通暢的引流非常必要。臨床實踐中有拔除引流管后發(fā)生腹腔積液及感染等胰瘺相關并發(fā)癥的情況，也有引流液淀粉酶雖然不高，但合并有胰瘺相關臨床表現(xiàn)或引流區(qū)域以外的液體積聚，經(jīng)穿刺引流液淀粉酶測定而診斷為胰瘺，上述臨床現(xiàn)象均提示引流不暢，臨床實踐中應以臨床表現(xiàn)結合檢驗、影像等綜合評價，不可機械僵化執(zhí)行胰瘺的診斷標準；其次，胰瘺處于動態(tài)變化之中，可以由生化漏演變?yōu)锽級甚至C級胰瘺，應隨時調(diào)整診治策略；再次，應以發(fā)展的視角評價胰瘺的定義標準，引流液淀粉酶檢測大于血清值3倍及其分級，均為人為定義，臨床意義即對診療措施的指導性及病人轉歸的預見性是其合理性與可行性的基礎，應密切結合臨床不斷修訂,使之趨于完善合理。

二、術后胰瘺的危險因素

術后胰瘺的診斷具有后置性，即在發(fā)生后乃至治療后才能診斷并分級。因此，明確胰瘺的危險因素、建立預測模型或評分系統(tǒng)有助于預防與早期診斷。近年來國內(nèi)外均有胰瘺相關預測模型的研究報告，為目前熱點課題。綜合而言，胰瘺的危險因素可歸納為3大類：(1)病人相關因素：包括性別、年齡、術前營養(yǎng)狀態(tài)、體質量指數(shù)、合并癥(如高血壓、糖尿病等)、ASA評分、術前貧血、梗阻性黃疸以及術前某些血清學指標如白蛋白、C反應蛋白等；(2)胰腺相關因素：包括原發(fā)疾病的病理類型、胰腺質地、胰管直徑等；(3)手術相關因素：包括術者經(jīng)驗及技術、吻合方式、縫線選擇、術中出血、術中輸液、術后引流液淀粉酶含量等?；谏鲜鑫ｋU因素建立的各種預測模型多是源于單中心的回顧性分析，在納入樣本量、病人、胰腺消化道重建、數(shù)據(jù)質量、統(tǒng)計方法等多方面均存在偏倚等混雜因素的影響，權重各異，導致上述各種預測模型的影響力及臨床指導性有限。

在前述諸多胰瘺預測模型中，胰瘺評分(pancreatic fistula score，PFS)在國內(nèi)外獲得較為廣泛的認可與應用，包含病理類型、胰腺質地、胰管直徑及術中出血等4個危險因素[6]。2017年荷蘭胰腺癌小組對其進行改良，提出了替代性的PFS評分系統(tǒng)(alternative PFS，a-PFS)，納入了胰腺質地、胰管直徑和體質量指數(shù)(BMI)3個危險因素，并在歐洲進行了多中心驗證[7]。2021年，ISGPS提出了基于胰腺質地和胰管直徑兩個指標的胰瘺預測系統(tǒng)，共分為4級，A級：胰腺質硬且主胰管直徑>3 mm；B級：胰腺質硬且主胰管直徑≤3 mm；C級：胰腺質軟且主胰管直徑>3 mm；D級：胰腺質軟且主胰管直徑≤3 mm。ISGPS通過文獻回顧及Meta分析，驗證了該分級與術后胰瘺的相關性，其中胰腺質地較主胰管直徑與胰瘺更具相關性[8]。

值得注意的是，在多個評分系統(tǒng)中均涉及胰腺質地，多以術者術中主觀判斷作為定義標準，包括“質軟(soft)”、“質脆(brittle)”、“易碎(friable)”等主觀性描述，目前尚缺乏公認的客觀評價方法和指標。我們團隊應用胰腺實質動脈期與延遲期CT值比例代替a-PFS中的胰腺質地，以提高對胰腺質地描述的客觀性，通過回顧性研究中驗證了其良好的預測效果[9]。此外，MRI、超聲彈性成像等影像技術在評價胰腺質地方面的應用也有報道。

三、手術后胰瘺的預防

上述預測模型及評分系統(tǒng)均由易于量化的病人及其胰腺相關因素組成，屬于客觀指標，易于比較。除病人因素及吻合方式之外，難以量化的術者技術性因素實際上對胰瘺有著更具決定性的影響值得高度重視，如縫合的質量、針距與打結的張力、縫線的選擇等。

1.術前準備：針對前述胰瘺危險因素，進行針對性處理，力爭在短期內(nèi)改善，如術前梗阻性黃疸和低血白蛋白水平等。梗阻性黃疸與術后胰瘺的相關性并不明確，術前是否減黃仍存爭議[10-11]。血白蛋白水平體現(xiàn)術前營養(yǎng)狀態(tài)及機體炎性反應，營養(yǎng)不良是術后胰瘺等并發(fā)癥的獨立危險因素。我們團隊兩家中心的數(shù)據(jù)顯示，對于具有高營養(yǎng)風險的病人(營養(yǎng)風險篩查NRS2002評分≥5分)，術前給予營養(yǎng)支持可減少術后胰瘺的發(fā)生[12]。因此，對于擬行胰十二指腸切除的病人，術前應常規(guī)進行營養(yǎng)篩查及評定，并根據(jù)結果給予相應的營養(yǎng)干預，干預時間至少為術前的7～10天[13]。

2.胰腸吻合方式與技術：荷蘭胰腺癌小組建立的胰腺吻合網(wǎng)站(http://pancreatic-anastomosis.com)收集了來自全球各大中心的68種吻合方式，分成胰腺空腸的對端吻合、端側吻合和胰胃吻合三大類。其中胰腸吻合仍是主流，包括套入式吻合和胰管-黏膜吻合，其他改良方法多以此兩種術式為基礎[14]。胰管-黏膜吻合以其安全性、可重復性、易于質控等優(yōu)勢，目前應用呈顯著增多態(tài)勢[15]。近年來，腹腔鏡胰十二指腸切除術發(fā)展迅速，在胰腸吻合方式方面化繁為簡，在理念與技術層面多有創(chuàng)新與突破，我國學者貢獻卓著，提出了多種利于在腔鏡下完成的胰腸吻合方式，對開放手術胰腸吻合同樣產(chǎn)生了深遠影響，如“陳氏”吻合、洪氏一針法、“301”吻合等，從技術層面使胰腸吻合得以簡化，也顯著降低了嚴重胰瘺的發(fā)生率。

作為術者，應熟練掌握2～3種不同的吻合方式，以便應對不同的臨床情況，降低選擇不當所致的胰瘺風險。此外，應特別注重吻合質量對術后胰瘺的決定性影響，所謂內(nèi)容決定形式，吻合方式屬于形式范疇，而吻合質量屬于內(nèi)容范疇，應特別注重對操作細節(jié)的把控，如對組織質量的感受、針距大小、進針深淺、打結方向、牽拉力度等。

3.縫線選擇：任何吻合都有從機械連接到生物愈合的過程，而保證吻合口初期機械連接的主要因素是縫線的選擇?？p線是維持胰腺與消化道機械連接的重要工具，應在愈合早期保持足夠的抗張強度，在愈合遠期有良好的組織相容性。胰腸吻合口比鄰膽腸吻合口，胰液與膽汁及其混合物為堿性環(huán)境，應選擇耐堿性的縫線用于胰腸吻合，以降低縫線抗張強度的衰減。對于胰管-黏膜吻合，提倡以5-0單股可吸收線如PDSⅡ或PDSⅡ-plus完成內(nèi)層縫合，視胰管直徑選擇間斷或連續(xù)縫合；對于外層，縫線張力要足以保證胰腺斷面與空腸漿肌層的充分貼合，同時盡可能減少縫合及打結過程中對胰腺組織的損傷切割，可以應用4-0的Prolene線連續(xù)縫合[16]。綜上，熟練的縫合技術，合理的縫線選擇，是降低胰瘺發(fā)生的關鍵因素，做到“以工運器，以器補工”。

4.胰管內(nèi)支架引流：胰管內(nèi)是否留置支架，內(nèi)引流還是外引流，仍有爭論。在比較支架外引流與胰管內(nèi)不留置支架方面，有多篇隨機對照試驗(RCT)研究顯示無引流組的術后胰瘺發(fā)生率顯著升高，特別是對于胰腺質地軟及胰管不擴張的病人[17-18]。在比較支架管內(nèi)外引流方面，研究結論不盡相同，有研究顯示二組術后胰瘺發(fā)生率無差異[19]，有的傾向于外引流[20]，更多的傾向于內(nèi)引流[21-22]。我們認為，對于胰管細、胰腺軟等胰瘺高危病人，胰管內(nèi)留置支架內(nèi)引流有助于胰腸吻合的操作，避免縫閉胰管；近期可以分流胰液以減少其對胰腸吻合口的刺激消化，遠期尚有助于避免胰腸吻合口狹窄，特別是對基于“瘺管理論”未行確切胰管-黏膜吻合的病人，尤顯必要。對于胰管直徑≥3 mm的病人，胰瘺低危，可不予留置。

5.胰腺斷面處理：近年來圍繞胰腸吻合的技術改良，可以歸納為兩個方面，一是針對主胰管的處理，如胰管-黏膜、“瘺管理論”、支架留置等；二是針對胰腺斷面的處理。胰腺外分泌功能旺盛，斷面內(nèi)含有大量分支胰管及血管的斷端，是潛在胰瘺及出血的因素。傳統(tǒng)套入式吻合的缺陷之一是胰腺斷端裸露于腸腔內(nèi)，出血及胰瘺的風險較大，近年來應用呈顯著減少態(tài)勢。“陳氏吻合”、Blumgart改良等均是側重于對胰腺斷面的處理。對于胰管-黏膜吻合，還應注意保障胰腺斷面與空腸壁的緊密貼合，創(chuàng)造利于愈合的基礎。

對于遠端胰腺手術，如何處理胰腺斷端仍然存在爭論。多項RCT研究及Meta分析比較器械閉合與手工縫合對術后胰瘺的影響，結果并無明顯差異[23-24]。近期一項RCT研究比較器械閉合與超聲刀離斷胰腺，且不進行手工縫合及主胰管處理對胰瘺的影響，兩組術后胰瘺發(fā)生率并無差異，但在入組標準中，作者只納入了術中超聲顯示胰腺厚度≤17 mm的病人[25]。對于胰腺厚度較大的病人，器械離斷易致壓榨損傷，胰瘺的風險較大，應注意閉合器在夾閉胰腺過程中緩慢施壓，施壓閉合時間并無統(tǒng)一規(guī)定，一般應在1分鐘以上，器械閉合后應維持該狀態(tài)2分鐘以上，實際上是提供給胰腺塑形的過程，以減少缺血壞死。擊發(fā)后應維持閉合狀態(tài)1分鐘以上，可減少切緣出血。為方便記憶，我們提出上述“1-2-1”原則[26]。離斷完畢后如胰腺切緣少量滲血，壓迫或電凝后多可止血；出血較多或閉合不滿意時，應附以Prolene線加固縫合。胰腺厚度大或有炎癥質脆時，寧可放棄器械閉合，也不可強行暴力施壓，宜改為電刀或超聲刀離斷后手工縫合。

四、手術后胰瘺的治療

手術后胰瘺的治療原則是基于通暢引流的綜合治療。胰瘺引流不暢而繼發(fā)腹腔或胰周積液是引發(fā)其他并發(fā)癥的病理基礎，與引流管堵塞、移位或位置不當有關。積液多位于胰腸吻合口周圍、兩側膈下，持續(xù)的液體積聚會引發(fā)一系列臨床癥狀，如發(fā)熱、腹痛、胃排空延遲等，如引流不暢可繼發(fā)感染、出血等后續(xù)并發(fā)癥。通暢引流是胰瘺局限及愈合的基礎，如果引流不暢或腹腔形成新的包裹性積液，應及時在超聲或CT引導下穿刺置管引流。在引流通暢的基礎上，合理選擇其他支持治療有利于胰瘺的局限及愈合，包括營養(yǎng)支持、抗生素和生長抑素及其類似物的應用等。

胰腺切除術后胰瘺是術后不良事件的“萬惡之源”，是胰腺外科醫(yī)生不可規(guī)避的風險之一。胰瘺雖不可能完全避免，但通過提高手術操作及圍手術期管理水平，可顯著降低B、C級胰瘺的發(fā)生率。