楊明 吳河水

胰體尾癌占胰腺癌病人的20%～30%，相較胰頭癌而言，胰體尾癌發(fā)病更隱匿且早期診斷困難。聯(lián)合脾臟的胰體尾切除術(shù)(distal pancreatosplenectomy， DPS)一直是胰體尾癌的標(biāo)準(zhǔn)治療術(shù)式。然而DPS術(shù)R1切除率高達(dá)76%，術(shù)后病人5年生存率僅為10%，不少病人術(shù)后很快便出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移[1]。Strasberg等[2]首先報(bào)道了根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)(radical antegrade modular pancreatosplenectomy，RAMPS)，即采用模塊化切除的理念，強(qiáng)調(diào)順行性的手術(shù)方式以及標(biāo)準(zhǔn)的淋巴結(jié)清掃范圍。相較DPS而言，RAMPS清掃淋巴結(jié)更徹底、R0切除率更高，1年總體生存率更高[3]。隨著技術(shù)進(jìn)步，這一術(shù)式發(fā)展到了腹腔鏡下也能安全實(shí)施，且已被廣泛應(yīng)用[4-5]。近年來(lái)，隨著胰腺癌治療理念的轉(zhuǎn)變，新輔助治療逐漸受到關(guān)注，特別是在提高手術(shù)切除率、改善預(yù)后方面得到廣泛認(rèn)可[6]。對(duì)于分期較晚的胰體尾癌病人，RAMPS聯(lián)合術(shù)前新輔助治療成為目前最有效的治療策略，而腹腔鏡RAMPS術(shù)(Laparoscopic radical antegrade modular pancreatosplenectomy，L-RAMPS)能進(jìn)一步減少手術(shù)創(chuàng)傷，使病人獲得最大收益。

一、胰體尾癌新輔助治療的適用范圍

新輔助治療有助于提高交界可切除胰腺癌病人的R0切除率，改善病人預(yù)后。最新指南建議，對(duì)所有體能狀態(tài)良好的交界可切除胰腺癌病人行新輔助治療[6]。對(duì)于可切除胰腺癌病人是否應(yīng)行新輔助治療仍存在較大爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)外指南多提倡針對(duì)病理診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌病人開(kāi)展新輔助治療。高危因素包括CA19-9顯著增高(>1 000 U/L)、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。但目前針對(duì)可切除胰腺癌的上述高危因素，尚缺乏一致的量化標(biāo)準(zhǔn)。

新輔助治療的時(shí)間尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，一般推薦2～4個(gè)周期后進(jìn)行評(píng)估。新輔助治療效果評(píng)估的主要方式為影像學(xué)檢查，同時(shí)應(yīng)結(jié)合PET-CT、腫瘤標(biāo)記物及病人全身情況等進(jìn)行MDT討論。對(duì)新輔助治療后病情無(wú)進(jìn)展者，即便影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤降期，只要CA199明顯下降或疼痛明顯緩解或消失者也推薦手術(shù)探查，探查方式首選腹腔鏡探查，在排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后行腹腔鏡下或開(kāi)腹根治性切除。

二、L-RAMPS手術(shù)步驟及入路

傳統(tǒng)L-RAMPS入路的手術(shù)步驟如下：于胰腺上緣解剖肝動(dòng)脈，清掃8組淋巴結(jié)，并于深面顯露門(mén)靜脈；沿肝動(dòng)脈向左解剖顯露胃左動(dòng)脈、脾動(dòng)脈。于胰頸下緣解剖腸系膜上靜脈，并于其左側(cè)解剖顯露腸系膜上動(dòng)脈(superior mesenteric artery，SMA)，循SMA向上解剖至胰頸后方。于腸系膜上靜脈前方，采用直線切割閉合器或超聲刀離斷胰頸。于根部離斷結(jié)扎切斷脾動(dòng)靜脈。清掃SMA前方及其左側(cè)方淋巴脂肪組織，直至根部；向上暴露腹腔干，清掃腹腔干周圍淋巴結(jié)及脾動(dòng)脈根部淋巴結(jié)(第9、11組)；顯露腹主動(dòng)脈前方及左側(cè)緣，順勢(shì)清掃左側(cè)腹腔神經(jīng)節(jié)(叢)。于SMA左下方定位左腎靜脈，同時(shí)注意顯露保護(hù)左腎動(dòng)脈，沿左腎靜脈表面向左推進(jìn)，完整切除包含胰腺體尾部、脾臟及左側(cè)腎前筋膜在內(nèi)的整塊組織。此外，根據(jù)是否切除左側(cè)腎上腺，行前RAMPS(保留左側(cè)腎上腺)或后RAMPS(切除左側(cè)腎上腺)，后RAMPS多適于腫瘤較大、突破胰腺包膜的病人。

胰體尾癌易侵犯腹腔干及SMA，腫瘤侵犯腹腔干的病例，尚可能通過(guò)施行改良Appleby手術(shù)根治切除；若腫瘤侵犯SMA，則為不可切除，術(shù)前應(yīng)通過(guò)CT下腹腔動(dòng)脈造影(CTA)進(jìn)行評(píng)估，避免無(wú)謂的探查。傳統(tǒng)的RAMPS中，SMA前方及左側(cè)的分離于胰腺切斷后進(jìn)行，對(duì)靠近胰腺頸部的腫瘤，存在因腫瘤侵犯SMA導(dǎo)致無(wú)法切除或R2切除的可能性，由此引發(fā)動(dòng)脈優(yōu)先入路RAMPS的嘗試。Kawabata等[7]首先報(bào)道了結(jié)腸上動(dòng)脈入路RAMPS：在十二指腸空腸曲外側(cè)切斷Treitz韌帶，顯露主動(dòng)脈、下腔靜脈及左腎靜脈表面，隨后打開(kāi)胃結(jié)腸韌帶，將橫結(jié)腸向尾側(cè)牽引，拉緊橫結(jié)腸系膜，顯露結(jié)腸中動(dòng)脈并沿其找到SMA。沿結(jié)腸中動(dòng)脈根部至SMA起始部分離胰腺與SMA前方之間的間隙，在保證腫瘤可自SMA完整分離后，才切斷胰腺。Kawabata等共對(duì)33例腫瘤侵犯SMA或肝動(dòng)脈的病例施行上述手術(shù)，獲取淋巴結(jié)26枚(9～80枚)，91%的病人存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，R0切除率為77%，后切緣陰性率為82%，并發(fā)癥發(fā)生率為36%，無(wú)30天內(nèi)死亡病例。Kawabata等[7]指出，動(dòng)脈入路RAMPS適用于腫瘤靠近SMA或腹腔干的胰體癌病人，特別是當(dāng)腫瘤與SMA或腹腔干間已無(wú)清晰的脂肪結(jié)構(gòu)時(shí)。

三、L-RAMPS 中淋巴結(jié)及神經(jīng)纖維組織的廓清方法與范圍

對(duì)于胰體尾癌病人實(shí)施L-RAMPS時(shí)，建議離斷胰頸后，清掃“海德堡血管三角”，即SMA、肝動(dòng)脈及門(mén)靜脈/SMV構(gòu)成的三角區(qū)域，其間包括淋巴結(jié)締組織及SMA右側(cè)神經(jīng)節(jié)等[8]。清掃“海德堡血管三角”的目的在于獲得根治性切除提高R0切除率，此外還可規(guī)避動(dòng)脈切除重建的風(fēng)險(xiǎn)。清掃時(shí)緊貼門(mén)靜脈左側(cè)，沿SMA走行向上清掃至其根部，完成SMA周圍、腹腔干周圍及胃左動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)清掃。同時(shí)沿肝動(dòng)脈解剖，裸化肝動(dòng)脈，清掃肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，由肝總動(dòng)脈后方完整切除LN8。對(duì)于是否需行LN16清掃，長(zhǎng)期以來(lái)一直存有爭(zhēng)議[9]。盡管腹腔鏡下可做到LN16清掃，但LN16轉(zhuǎn)移的病人預(yù)后明顯較未轉(zhuǎn)移的病人差。因此，部分學(xué)者視LN16為第三站淋巴結(jié)，LN16轉(zhuǎn)移也通常被視為有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，活檢陽(yáng)性的病人建議采用綜合治療手段。日本癌研究會(huì)有明病院認(rèn)為，LN16b1的轉(zhuǎn)移率通常高于LN16a2，RAMPS術(shù)中需先行LN16b1活檢，如為陽(yáng)性，則分析病人的全身情況，如病人一般情況較差，則終止手術(shù)；否則，則擴(kuò)大進(jìn)行LN16a2活檢，如仍為陽(yáng)性，則終止手術(shù)，如為陰性，再行LN16b1及LN16a2清掃后繼續(xù)手術(shù)治療[10]。

四、胰腺癌經(jīng)新輔助化療后組織學(xué)的影響

新輔助治療后胰腺組織學(xué)的主要變化包括腫瘤細(xì)胞變性壞死、炎癥反應(yīng)及纖維化[11]。炎癥反應(yīng)主要發(fā)生于腫瘤周圍，以淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主；瘤體內(nèi)可見(jiàn)殘留腫瘤細(xì)胞與黏蛋白、泡沫巨噬細(xì)胞及異物巨細(xì)胞混雜，壞死處可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；非瘤胰腺常無(wú)明顯炎癥反應(yīng)，或僅表現(xiàn)出輕度炎癥反應(yīng)。瘤體纖維化程度是病理學(xué)評(píng)價(jià)胰腺癌新輔助治療效果的重要標(biāo)準(zhǔn)，纖維化的基質(zhì)可將腫瘤分離成孤立的瘤島甚至單個(gè)腫瘤細(xì)胞。非瘤胰腺內(nèi)腺泡萎縮纖維化，其內(nèi)可見(jiàn)胰島殘留、神經(jīng)瘤樣增生、導(dǎo)管鱗狀上皮化、肌肉血管內(nèi)膜增生。

形態(tài)學(xué)上新輔助治療導(dǎo)致胰腺和腫瘤周圍出現(xiàn)水腫及粘連，組織變脆,觸之易出血。血管周圍纖維化可導(dǎo)致影像學(xué)表現(xiàn)與血管侵犯的實(shí)際情況不一致，術(shù)中可以銳性分離。總體來(lái)說(shuō)，新輔助治療后切除難度有所增加，聯(lián)合靜脈切除、重建的比例相對(duì)較高[12]。

近年來(lái)，化療對(duì)胰腺癌病人機(jī)體組成的影響受到重視。肌肉減少癥或少肌性肥胖與腫瘤進(jìn)展、術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后不佳密切相關(guān)。Sandini等[13]通過(guò)CT圖像評(píng)估193例臨界可切除胰腺癌與局部進(jìn)展期胰腺癌病人新輔助治療前后平均6個(gè)月的脂肪與肌肉的變化，發(fā)現(xiàn)新輔助治療后病人脂肪組織顯著減少，但肌肉組織輕度增加，這種改變?cè)谑中g(shù)轉(zhuǎn)化的病人中更加顯著。化療帶來(lái)的毒副反應(yīng)可能損害病人健康，降低病人生活質(zhì)量和對(duì)手術(shù)的耐受能力。有研究者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌，甚至轉(zhuǎn)移性胰腺癌，短期化療可改善整體健康狀態(tài)，特別是減輕疼痛、改善睡眠、增進(jìn)食欲及減少體重減輕等。在臨床工作中亦發(fā)現(xiàn)，新輔助治療有效的病人，隨著癥狀緩解或消失，飲食和睡眠狀態(tài)的改善，病人體重體力狀態(tài)可以穩(wěn)定甚至得到增強(qiáng)。

針對(duì)上述特征性改變，為了減少手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，通常要求化療結(jié)束至手術(shù)間隔4～6周，以緩解化療引起的組織水腫，并加強(qiáng)術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。術(shù)前充分評(píng)估血管侵犯，術(shù)中個(gè)體化選擇手術(shù)入路。一般優(yōu)先選擇動(dòng)脈入路，先行控制主要受累動(dòng)脈的近心段，離斷胰頭區(qū)的分支動(dòng)脈，這既符合腫瘤學(xué)原則，又可減少術(shù)中出血。如果門(mén)靜脈及腸系膜上靜脈與病灶粘連緊密，可采用鈍性和銳性相結(jié)合的方法進(jìn)行分離。要求術(shù)者及助手具有良好的腔鏡基礎(chǔ)及默契配合，以便腔鏡下對(duì)靜脈出血點(diǎn)進(jìn)行順利修補(bǔ)。對(duì)于靜脈侵犯的病例，要進(jìn)行腹腔鏡下的血管切除及重建。由于腹腔鏡的放大視野及操作的穩(wěn)定性，血管的縫合重建是安全可行的，甚至比開(kāi)放手術(shù)更具優(yōu)勢(shì)。胰腺頸體部腫瘤如果與腹腔干及SMA關(guān)系密切，但可能僅累及動(dòng)脈外彈力層以外豐富的神經(jīng)纖維結(jié)締組織，這是動(dòng)脈鞘剝離及動(dòng)脈周圍神經(jīng)叢清掃的解剖學(xué)與腫瘤學(xué)基礎(chǔ)。腔鏡下，沿動(dòng)脈進(jìn)行動(dòng)脈鞘剝離，連同動(dòng)脈周圍的神經(jīng)淋巴結(jié)締組織一并切除，清掃深度達(dá)動(dòng)脈外彈力層，以提高R0切除率。我們的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈鞘剝離及神經(jīng)纖維組織的廓清并不會(huì)增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于侵犯腹腔干的病人，也可采用聯(lián)合腹腔干切除(改良APPLEBY術(shù))的RAMPS術(shù)，以達(dá)到提高R0切除的目的[14]。

五、胰腺癌新輔助治療對(duì)L-RAMPS術(shù)后并發(fā)癥的影響

關(guān)于新輔助治療對(duì)胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥影響的研究日益增多，但研究的結(jié)果并不一致。其中關(guān)于新輔助治療對(duì)RAMPS術(shù)后并發(fā)癥影響的研究尚無(wú)單獨(dú)報(bào)道。相較胰頭部手術(shù)，胰體尾術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率就不高，且危害性也低。但就新輔助對(duì)胰腺癌整體手術(shù)并發(fā)癥的研究來(lái)看，L-RAMPS聯(lián)合術(shù)前的新輔助治療安全可靠。Verma等[15]系統(tǒng)總結(jié)了30項(xiàng)胰腺癌新輔助治療的Ⅱ期前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，相比于手術(shù)優(yōu)先病人，無(wú)論是新輔助化療還是新輔助放化療,對(duì)于可切除與可能切除病人，術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥發(fā)生率及病死率相似。需要說(shuō)明的是，這些臨床試驗(yàn)通常樣本量較小，部分為單臂試驗(yàn)，對(duì)其結(jié)果解讀需謹(jǐn)慎。Czosnyka等[16]回顧性分析了ACS-NSQIP數(shù)據(jù)庫(kù)2014～2015年934例新輔助治療病人圍手術(shù)期結(jié)局。與同期手術(shù)優(yōu)先病人比較，整體并發(fā)癥發(fā)生率(52.5%和49.2%)與術(shù)后30天病死率(1.2%和1.9%)相似，但新輔助治療病人術(shù)后胰瘺發(fā)生率(10.2%和13.2%)較低，術(shù)中和術(shù)后輸血率(27.4%和20.3%)較高。但需要注意的是，現(xiàn)有研究多數(shù)存在一定的局限性，如研究人群并非均為臨界可切除或局部進(jìn)展期胰腺癌病人。

回顧分析本中心近2年來(lái)接受新輔助治療后行L-RAMPS的21例病人的病例資料，其中2例病人聯(lián)合了腹腔干切除。結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間為180～210分鐘，術(shù)中出血80～350 ml，術(shù)后住院時(shí)間6～11天。術(shù)后5例病人發(fā)生B級(jí)胰瘺，均經(jīng)保守治療后痊愈。聯(lián)合了腹腔干切除的病人，術(shù)中離斷腹腔干前，判斷肝動(dòng)脈血供良好，術(shù)后均未發(fā)生明顯肝功能損傷。平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量為9～22枚。僅1例為R1切除，其余均獲得R0切除。經(jīng)3～23個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)3例出現(xiàn)肝臟或腹腔轉(zhuǎn)移，其余病人均無(wú)瘤生存。因此，我們認(rèn)為胰體尾癌病人接受新輔助治療后，行L-RAMPS是安全有效的。

由于現(xiàn)有研究多為回顧性分析，存在一定偏倚。因此,未來(lái)需要更多前瞻性、大樣本、符合臨床實(shí)際情況的研究結(jié)果來(lái)系統(tǒng)性闡明新輔助治療聯(lián)合L-RAMPS術(shù)后并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

與傳統(tǒng)的胰體尾切除相比，RAMPS從外科角度上對(duì)改善胰體尾癌的療效提供更加根治性的手術(shù)方式。新輔助治療的引入，是現(xiàn)代胰腺癌的綜合治療體系進(jìn)步的重要體現(xiàn)，尤其是新輔助治療有效的病人，改善了總體生存率。目前研究結(jié)果顯示，新輔助治療后行L-RAMPS安全可行，對(duì)于提高胰體尾癌的R0切除率，改善遠(yuǎn)期療效具有積極意義。