秦明慧，錢海兵

急性心肌梗死是一種發(fā)病率高、死亡率高的疾病，在心血管疾病中較常見，多數(shù)是由于冠狀動(dòng)脈損傷導(dǎo)致血小板聚集，從而引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化[1]。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊因某些因素破裂，易阻塞管腔導(dǎo)致心肌供血不足，此時(shí)若側(cè)支循環(huán)尚未建立，可能導(dǎo)致心肌供血進(jìn)一步減少甚至中斷[2]。病人發(fā)病特點(diǎn)為心前區(qū)持久的劇烈疼痛，伴有心悸、心慌、面色蒼白等癥狀，病情急且發(fā)展迅速，若不及時(shí)處理可危及生命。近年來，隨著人們的生活方式和飲食習(xí)慣的改善，近年來急性心肌梗死發(fā)病率增加，且呈年輕化趨勢[3]。隨著中醫(yī)的發(fā)展，傳統(tǒng)的中醫(yī)療法用于臨床，通過不斷的實(shí)踐與總結(jié)，大量研究證明傳統(tǒng)中醫(yī)療法治療心肌梗死具有良好的療效。目前，較常用的中醫(yī)方法主要包括中藥復(fù)方治療、中成藥治療、單味中藥提取物治療等?，F(xiàn)基于相關(guān)文獻(xiàn)，綜述中藥防治急性心肌梗死的研究進(jìn)展，以期為急性心肌梗死的深入研究提供新思路。

1 急性心肌梗死的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制

中醫(yī)學(xué)并無急性心肌梗死這一病名，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所用病名。根據(jù)該病典型癥狀，中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛” “厥心痛”等范疇。《金匱要略》中有胸痹心痛的記載，認(rèn)為根本病機(jī)是“陽微陰弦”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胸痹的發(fā)病機(jī)制主要分為兩種：一是正虛，如正氣不足、氣血虛弱，其中以心腎兩臟氣虛為主；二是邪實(shí)，如氣滯血瘀、痰濁寒凝阻滯等，其中血瘀尤為明顯，基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。近代醫(yī)家對急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制有不同見解。國醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為心氣不足是胸痹發(fā)生的起始因素，心氣不足推動(dòng)無力，導(dǎo)致瘀血、痰濕等病理產(chǎn)物形成，進(jìn)一步閉阻心脈[4]。郭文勤教授認(rèn)為年老體衰、心腎陽微，脾胃運(yùn)化失常，導(dǎo)致濕聚成痰，痰瘀交阻心脈而發(fā)為真心痛[5]。田颯等[6]認(rèn)為真心痛的病因是由于外邪侵襲心脈，導(dǎo)致血液運(yùn)行不暢，不通則痛，心失所養(yǎng)，進(jìn)而導(dǎo)致真心痛發(fā)生。李金華[7]認(rèn)為真心痛是由于年老體弱，陽氣不足，加之外邪侵襲，導(dǎo)致寒凝經(jīng)脈，內(nèi)生痰濁，從而致使心脈受阻，進(jìn)而發(fā)為真心痛。吳以嶺研究團(tuán)隊(duì)[8]提出絡(luò)脈閉阻學(xué)說，認(rèn)為胸痹發(fā)病機(jī)制為絡(luò)氣虛滯，心絡(luò)瘀阻，病位在于心之脈絡(luò)。

2 急性心肌梗死的中醫(yī)治療

2.1 中藥復(fù)方治療急性心肌梗死 急性心肌梗死后血管內(nèi)皮受損，細(xì)胞因子釋放，出現(xiàn)微循環(huán)障礙。鄭麗莉[9]研究表明，芎歸六君子湯可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮活性物質(zhì)釋放，減少血管痙攣和血栓過多，防止血栓形成并改善微血管穩(wěn)定性，對急性心肌梗死具有積極的治療作用。心肌受損機(jī)體產(chǎn)生過多的氧自由基，導(dǎo)致乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)含量增加，從而消耗超氧化物歧化酶(SOD)[10]。SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)通過清除超氧陰離子，保護(hù)機(jī)體免受氧自由基的侵犯[11]。譚琦等[12]研究表明，加味丹參飲可增加SOD和GSH-Px活性，減少脂質(zhì)過氧化作用，改善心肌細(xì)胞損傷，通過抑制Notch心肌細(xì)胞信號通路相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)，改善大鼠氧化應(yīng)激，發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。血漿丙二醛(MDA)水平可反映心肌膜受損情況，心肌受損時(shí)CK和LDH進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致MDA含量增多[13]。曾振興等[14]研究顯示，四君子湯預(yù)處理可減少心肌梗死過程中心肌酶泄漏，并降低血漿MDA水平，防止缺血性心肌損害。一定水平的一氧化氮(NO)表達(dá)可抑制心肌細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)可產(chǎn)生高水平NO進(jìn)而促進(jìn)心肌凋亡，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)可產(chǎn)生基礎(chǔ)水平NO抑制心肌凋亡[15]。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)可一定程度反映凋亡信號傳導(dǎo)路徑的激活程度[16]。錢海兵等[17]研究顯示，預(yù)處理過的四君子湯可增加心肌梗死過程中心肌組織NO和eNOS表達(dá)，并防止大量iNOS過表達(dá)，從而降低Caspase-3含量，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。TLR4與心血管炎癥反應(yīng)密切，可活化核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)，促使腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等釋放，引起炎癥反應(yīng)[18]。李鑫輝等[19]研究顯示，丹參通絡(luò)解毒湯可抑制下游TNF-α、IL-6、可溶性細(xì)胞間黏附分子1(sICAM-1)及MCP-1表達(dá)和釋放，減輕心肌梗死后炎癥反應(yīng)，與調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)，對急性心肌梗死大鼠具有保護(hù)作用。NF-κB可調(diào)節(jié)IL-6、白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素-2受體(IL-2R)、TNF-α、MCP-1等表達(dá)。急性心肌梗死后被激活的TLR通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴性通路進(jìn)行信號傳導(dǎo)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和釋放[20]。卜雕雕等[21]研究顯示，復(fù)方龍脈寧可降低血清IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1和NO水平，增加抑制性卡巴蛋白(IκBα)水平。心臟組織IκB激酶β(IKKβ)、TLR4、MyD88、NF-κB p65蛋白水平降低，表明該方對急性心肌梗死具有良好的療效。心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)具有心肌特異性，主要存在于心肌細(xì)胞中，心肌受損時(shí)H-FABP水平迅速升高[22]。柴胡疏肝散可有效降低H-FABP水平及副作用發(fā)生率，改善病人心臟功能，減輕炎癥反應(yīng)，可有效治療急性心肌梗死，尤以氣滯心胸型為甚[23]。

2.2 中成藥治療急性心肌梗死 B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)比值與細(xì)胞凋亡有關(guān)，前者可抑制細(xì)胞凋亡，后者可促進(jìn)細(xì)胞凋亡[24]，死亡受體(Fas)和死亡受體配體(Fas-L)可激活Caspses-8、Caspase-3信號通路，引起細(xì)胞凋亡[25]。p53表達(dá)升高可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[26]。復(fù)方丹參滴丸可降低Fas、Fas-L和p53水平，升高Bcl-2/Bax比值，促進(jìn)動(dòng)脈功能改善并提高心肌細(xì)胞功能，增加血流量，心肌耗氧量減少，緩解局部缺血，減少心室重構(gòu)，對抑制急性心肌梗死細(xì)胞凋亡具有重要的意義[27]。絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)參與細(xì)胞分化、增殖和凋亡，其在體內(nèi)存在3種信號途徑，即應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、p38、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)與細(xì)胞凋亡有關(guān)。有研究顯示，心痛泰顆粒可下調(diào)p38和p-JNK蛋白表達(dá)，上調(diào)p-ERK蛋白表達(dá)，對心肌梗死大鼠缺血心肌具有保護(hù)作用[28]。同型半胱氨酸(Hcy)為蛋氨酸代謝物，Hcy水平升高可促進(jìn)氧自由基生成，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，斑塊形成[29]。超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)炎癥初期增多，可作用于內(nèi)皮細(xì)胞，反映炎癥程度，評估斑塊形成[30]。采用丹參注射液聯(lián)合蛭蛇通絡(luò)膠囊治療急性心肌梗死，結(jié)果顯示hs-CRP和Hcy水平下降，丹參注射液中的有效成分丹參酮和蛭蛇通絡(luò)膠囊均可改善血管內(nèi)皮功能，抑制血栓形成，減輕心肌損傷，從而發(fā)揮良好的療效[31]。白細(xì)胞介素1β(IL-1β)可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，加重病情[32]。TNF-α是炎癥反應(yīng)中的關(guān)鍵，是重要的炎癥介質(zhì)[33]。韓玉澤等[34]研究顯示，活血通脈顆?？山档虸L-1、IL-1β和腫瘤壞死因子1(TNF-1)含量，通過抑制炎癥小體 NLRP3/ASC/Caspase-1通路，預(yù)防并減輕心肌炎癥反應(yīng)，保護(hù)急性心肌梗死小鼠心肌組織。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是檢測心肌損傷的標(biāo)志物，靈敏度高，具有特異性，心肌損傷時(shí)血漿cTnI水平升高[35]。有研究表明，大劑量紅景天注射液可降低急性心肌梗死大鼠cTnI水平，并降低血漿心肌酶CK和LDH活性，明顯降低血漿心肌肌鈣蛋白，減輕心肌梗死面積[36]。

2.3 單味中藥治療急性心肌梗死 IL-6參與應(yīng)激反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，導(dǎo)致心功能障礙。白細(xì)胞介素10(IL-10)通過抑制TNF-α、IL-1、IL-6、白細(xì)胞介素8(IL-8)，減輕炎癥反應(yīng)[37-38]。有研究顯示，山茱萸可抑制IL-6表達(dá)，促進(jìn)IL-10表達(dá)；山茱萸多糖對IL-10的促進(jìn)作用顯著，說明通過調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子兩者之間的平衡，改善心功能，從而達(dá)到改善心功能的目的[39]。血栓素A2(TXA2)引起血管強(qiáng)烈收縮，促進(jìn)血栓形成，前列環(huán)素(PGI2)可抑制血栓形成。血栓素B2(TXB2)和6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)是其代謝產(chǎn)物且性質(zhì)較穩(wěn)定，若兩者關(guān)系失衡導(dǎo)致冠心病發(fā)生[40]。瓜蔞皮可能增加6-keto-PGF1α降解生成，抑制TXB2產(chǎn)生，降低血栓形成，增加穩(wěn)定的血液供應(yīng)并減少由心肌梗死引起的心肌損害[41]。

2.4 中藥提取物治療急性心肌梗死 心肌受損時(shí)，LDH及肌酸激酶同工酶(CK-MB)含量增高。徐玉平等[42]研究顯示，益母草堿可降低受損心肌LDH、CK-MB和MDA水平，增強(qiáng)SOD活性，預(yù)防心肌缺血，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路參與心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是其下游分子。孫達(dá)等[43]研究顯示，川芎嗪可激活PI3K-Akt通路，同時(shí)增強(qiáng)HIF-1α表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能。心肌缺血缺氧時(shí)，血液CK、LDH、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)含量增高，繼而加重心肌損傷。MDA可間接反映自由基攻擊嚴(yán)重程度；SOD可反映機(jī)體清除氧自由基的能力；GSH-Px可反映機(jī)體的抗氧化能力。梁啟明等[44]研究顯示，刺五加葉皂苷B可降低血清CK、LDH、AST活性及MDA水平，提高SOD、GSH-Px活性，其作用機(jī)制可能是通過抑制脂質(zhì)過氧化，提高抗氧化酶的活力及減輕自由基對心肌的損傷。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平升高可側(cè)面反映心肌受損情況。葒草苷可降低大鼠血清LDH、ALT、AST、SOD及GSH-Px活性。NO及環(huán)磷鳥嘌呤核苷(cGMP)水平與心血管疾病關(guān)系密切。推測葒草苷通過NO-cGMP信號途徑減少因血液不足引起的心肌損傷[45]。王冰瑤等[46]研究顯示，丹參素可增加SOD、過氧化氫酶(CAT)等多種酶活性，增加Bcl-2和核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)蛋白表達(dá)水平，并通過PI3K/Akt、ERK1/2和Nrf2等途徑增強(qiáng)抗氧化作用，并通過調(diào)節(jié)Bax、Bcl-2和Caspase-3增強(qiáng)抗凋亡作用，減小經(jīng)手術(shù)誘導(dǎo)的心肌梗死面積，從而對心肌梗死發(fā)揮保護(hù)作用。楚溪等[47]研究顯示，藏紅花醛可降低MDA水平，升高SOD活性，抑制氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。NF-κB通路顯著激活，產(chǎn)生大量凋亡細(xì)胞。TNF-α、IL-1β或IL-6導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和心肌肥大。劉方圓等[48]研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素可下調(diào)TNF-α、白細(xì)胞介素113(IL-113)和IL-6表達(dá)，抑制NF-κB活性，木犀草素通過上調(diào)Bcl-2/Bax和Bcl-xl/Bax，減少缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Nrf2/人血紅素氧化酶1(HO-1)通路在缺血缺氧環(huán)境的心肌中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[49-50]。Nrf2/HO-1活性增強(qiáng)，心肌細(xì)胞抗凋亡、抗炎、抗氧化能力相應(yīng)增強(qiáng)。氧化槐定堿作用于急性心肌梗死可激活Nrf2/HO-1通路，減輕心肌細(xì)胞損傷和凋亡，推測激活Nrf2/HO-1通路是氧化槐定堿發(fā)揮心肌保護(hù)作用的分子機(jī)制[51]。HIF-1α是缺氧基因轉(zhuǎn)錄的上游啟動(dòng)子，通過血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的血管生成，兩者均可增強(qiáng)血管新生[52]。胡紅耀等[53]研究顯示，藤黃酸可治療損傷的心肌，可能通過上調(diào)HIF-1α、血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A)及bFGF表達(dá)，誘導(dǎo)新生血管形成，從而起到改善心功能的作用。丹皮酚可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)/TGF-β信號途徑中的轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(Smads)信號通路，降低NF-κB p65和IL-1 mRNA表達(dá)，防止腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活，防止心肌膠原蛋白的合成，并降低原發(fā)性心肌梗死程度，明顯降低心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制甚至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[54]。Akt、c-Jun氨基末端激酶(JNK3)、Caspase-3是細(xì)胞凋亡通路中的關(guān)鍵蛋白，Akt/JNK3/Caspase-3是重要的線粒體凋亡途徑[55]。何忠開等[56]對白藜蘆醇進(jìn)行研究，結(jié)果顯示白藜蘆醇可抑制急性心肌梗死大鼠氧化反應(yīng)。炎癥損傷和細(xì)胞凋亡，并可能在急性心肌梗死大鼠心肌的保護(hù)中發(fā)揮作用，此作用可能是由Akt/JNK3/Caspase-3信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)并抑制心肌細(xì)胞凋亡。有研究表明，模型組NO和eNOS mRNA表達(dá)較假手術(shù)組明顯降低；心肌黃芪總苷組NO和eNOS mRNA表達(dá)與模型組比較呈明顯上升趨勢；表明黃芪甲苷可能通過激活急性心肌梗死大鼠心臟eNOS發(fā)揮保護(hù)作用，從而增強(qiáng)其特性[57]。Caspase-3上調(diào)可顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Bcl-2可抑制細(xì)胞凋亡，抑制Caspase-3誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。曾晨等[58]研究顯示，虎杖苷可顯著上調(diào)心肌細(xì)胞Caspase-3表達(dá)，并下調(diào)Bcl-2表達(dá)，抑制大量氧自由基生成，避免加重心肌損傷。推測虎杖苷的抗氧化和心肌保護(hù)作用部分依賴Nrf2/HO-1信號通路。

3 小 結(jié)

我國中草藥、民族藥資源豐富，臨床基礎(chǔ)較好，且中草藥及民族藥物具有多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。由于中草藥成分復(fù)雜，作用廣泛，已成為治療急性心肌梗死藥物研發(fā)的重點(diǎn)、熱點(diǎn)之一。現(xiàn)代藥理學(xué)是推動(dòng)中藥研究的必要手段，證實(shí)中藥的某些藥理作用可為臨床治療提供藥理學(xué)研究基礎(chǔ)。今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)以中醫(yī)藥基本理論為指導(dǎo)的藥效研究，使中藥在急性心肌梗死的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。